SEDIAAN LARUTAN

OLEH :
TUTIEK PURWANTI
2012/2013

PUSTAKA :
1. Martin, A.,Swarbrick, J., Cammarata, A., 1983,
Phisical Pharmacy, 3 rd , edition, Lea & Febiger,
Philadelphia.
2. Lieberman, H.A., Rieger, M.M., Banker, G.S., 1989
Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System,
Vol.1, Marcel Dekker Inc., New York.
3. Lieberman, H.A., Rieger, M.M., Banker, G.S., 1996
Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System,
Vol.2, Marcel Dekker Inc., New York.
5.
2000, The
Science
and Practice of
4.Remington,
Aulton, M.E.,
1996,
Pharmaceutics
Pharmacy, 28th edition, Philadelphia.

: The Science
of Dosage Form Design, Churchill Livingstone,
New York.

SEDIAAN CAIR ( LIKUIDA) :

Penggolongan Berdasar Sistem Dispersi
1. Larutan
Sistem 1 fase, dispersi dalam bentuk molekuler
2. Suspensi
Sistem tdd 2 fase yaitu fase padat yang tidak larut
terdispersi dalam fase cair
3. Emulsi
Sistem tdd 2 fase yaitu fase minyak dan fase air
yang tidak saling campur.
Fase terdispers terdispersi dalam bentuk tetesantetesan halus (dropplet) pada fase pendispers

PENGGUNAAN SEDIAAN LARUTAN :

- Oral (Oral Solutions)
- Injeksi, Infus (produk steril)
- Topikal
- Drop
MACAM-MACAM SEDIAAN ORAL SOLUTIONS
1. Syrup
- Convensional syrup
- Dry Syrup
2. Elixir
- Alcoholic elixir
- Non alcoholic elixir

LARUTAN ( F.I. IV) :

Sediaan cair yang mengandung satu atau lebih zat kimia
yang terlarut, terdispersi secara molekuler dalam pelarut
yang sesuai atau campuran pelarut yang saling campur
LARUTAN ORAL/ORAL SOLUTIONS (F.I. IV)
Sediaan cair yang dibuat untuk pemberian oral, mengandung
satu atau lebih zat dengan atau tanpa bahan pengaroma,
pemanis atau pewarna yang larut dalam air atau campuran
pelarut kosolven-air
Larutan oral yang mengandung sakarosa atau gula lain
dengan kadar tinggi dinyatakan sebagai sirop

DROP/GUTTAE (obat tetes) (F.I. III) :

Sediaan cair berupa larutan, emulsi atau suspensi, dimaksudkan untuk obat dalam atau obat luar, digunakan dengan cara meneteskan menggunakan penetes yang menghasilkan tetesan yang setara dengan penetes baku
(menurut F.I.)
Dalam perkembangannya untuk pengaturan dosis digunakan penetes dengan skala tertentu, sesuai dengan pema kaian yang sudah direncanakan

SEDIAAN ELIXIR :
Sediaan berupa larutan mempunyai rasa dan
bau yang sedap, mengandung selain obat juga
bahan tambahan gula dan atau zat pemanis
lainnya,
pewarna,
pewangi dan pengawet,
digunakan sebagai obat dalam
Sebagai pelarut utama digunakan etanol yang
dimaksudkan untuk mempertinggi kelarutan
obat.Dapat juga ditambahkan gliserol, sorbitol
dan propilenglikol. Sebagai pengganti gula
dapat ditambahkan sirop gula
Penggunaan kosolven sebagai pelarut

LARUTAN :
- Merupakan sistem dispersi yang homogen (satu fase)
- Fase terdispersi : solut
- Fase pendispersi : solven
Solut terdispersi dalam bentuk molekul / ion
Ukuran solut harus < 1 m
Unionized merupakan optimal site of absorption
Permasalahan :
- Bahan aktif umumnya berupa asam lemah atau basa
lemah yang kurang/sukar larut dalam air
- Kelarutan bahan aktif
- Stabilitas bahan aktif dalam bentuk terlarutnya

THE REASONS WHY A PHARMACIST MAY COMPOUND AN

ORAL LIQUID DOSAGE FORM :
Many drug products are not commercially available
as oral liquids
Infant, pediatric, geriatric and some psychiatric cannot
swallow solid dosage form
Some products are therapeutically better in liquid form
The bulk of some preparations makes oral liquids more
feasible

Patients on enteral feeding methods riquire a liquid

dosage form
Oral liquid dosage forms are diverse and have varying
dosage strengths
Drugs are often more bioavailable from oral liquids
than from solids

KEUNTUNGAN SEDIAAN LARUTAN :

1. Bahan obat sudah dalam keadaan terlarut,
sehingga bisa langsung diabsorbsi
2. Cara penggunaan lebih mudah (mudah ditelan)
terutama bagi pengguna yang sulit menelan
seperti anak-anak dan lansia
3. Sediaan homogen sehingga keseragaman dosis
terjamin (terutama setelah penyimpanan)
4. Larutan segera terencerkan oleh isi lambung,
sehingga aman untuk obat-obat yang bersifat
mengiritasi lambung
5. Pengaturan dosis lebih mudah

KERUGIAN SEDIAAN LARUTAN :

1. Stabilitas bahan aktif seringkali lebih rendah
dibandingkan dengan bentuk sediaan padat
(adanya air dlm jumlah besar pada sediaan
merupakan media reaksi kimia)
2. Kandungan air yang cukup besar merupakan
media yang baik bagi pertumbuhan mikroba
3. Dalam jumlah besar terjadi kesulitan dalam
pendistribusian dan penyimpanan (kemasan)
4. Ketepatan dosis tergantung pada kemampuan pasien menggunakan penakar

KARAKTERISTIK SEDIAAN LARUTAN :

- Jernih / transparan
- Kadar bahan aktif sesuai dengan ketentuan
(terkait dengan dosis terapi)
- Warna, bau dan rasa yang enak / menarik (akseptabel)
- Mempunyai kekentalan yang cukup
- Didapar pada pH tertentu, terutama untuk bahan obat
yang stabilitasnya / kelarutannya dipengaruhi pH
(rentang pH sempit)
- Bebas dari kontaminasi mikroba
- Mempunyai berat jenis tertentu
(sebagai kontrol kualitas produk)

PEMBAWA SEDIAAN LARUTAN :

1. AQUEOUS SOLUTIONS
Sediaan larutan dengan pembawa air
( Aquadest, Aquadem, Purified water )
2. NON AQUEOUS SOLUTIONS
Sediaan larutan dengan pembawa selain air :
- Alkohol, Gliserol, Propilen glikol
- Minyak-minyak nabati (Ol.Oliv, Ol Sesami dll)
- Parafin cair,Isopropil miristat & Isopropil palmitat
(untuk obat luar)

PURIFIED WATER
Diperoleh dengan cara mengolah air (yang berasal
dari mata air / sumber maupun PDAM) melalui seRangkaian proses yaitu Klorinasi - Penyaringan I
(Carbon Filter I) Sand Filter Penyaringan II (Carbon Filter II)-Filter 5 - Reverse Osmosis Mix Bed
- Dilewatkan conductivity meter menuju tangki penampung (holding tank)
AQUADESTILATA
Adalah air yang diperoleh melalui proses destilasi
(hasil dari proses destilasi air)
AQUADEMINERALISATA
Air yang telah diproses sedemikian rupa sehingga
telah bebas dari mineral
(misal melalui proses resin penukar ion)

FORMULASI SEDIAAN FARMASI :

Sediaan Farmasi harus memenuhi persyaratan
safety, efficacy,dan quality.

Aspek farmasetik yang harus dipenuhi meliputi :

- Stabilitas (Stability)
- Keamanan (Safety)
- Efektivitas (Efectivity)
- Aseptabilitas (Acceptability)

PERMASALAHAN UTAMA DALAM FORMULASI

SEDIAAN LARUTAN ADALAH :
1. KELARUTAN BAHAN AKTIF
Bahan aktif yang biasanya merupakan asam lemah
atau basa lemah bersifat kurang larut dalam air.
Keberadaannya dalam bentuk molekuler dan atau
bentuk terionkan dipengaruhi oleh pH media.
2. STABILITAS BAHAN AKTIF
Media air merupakan sarana yang paling bagus untuk terjadinya berbagai macam reaksi dan juga merupakan sarana pertumbuhan mikroba paling baik

FORMULASI SEDIAAN LARUTAN

Pertimbangan utama bahan aktif bahan obat dibuat
dalam sediaan larutan :
1. Kelarutan Bahan Aktif
dan
2. Stabilitas Bahan Aktif dalam bentuk terlarutnya
BAHAN AKTIF UMUMNYA MERUPAKAN :
-. Asam lemah atau
-. Basa lemah
-. Kelarutannya dipengaruhi oleh pH lingkungan
-. Efektif dalam bentuk molekuler (tak terionkan)

FAKTOR FAKTOR YANG MEMPENGARUHI

STABILITAS SEDIAAN LARUTAN :
1. pH lingkungan
stabilitas bahan aktif
(kelarutan, reaksi hidrolisa/lainnya)
2. Temperatur dan Cahaya
reaksi - reaksi
sehingga mengakibatkan terjadinya perubahan
warna, bau, rasa, kekeruhan, kekentalan dll.
Bila reaksi melibatkan bahan aktif bs berakibat
thd efektivitasnya dan mungkin menjadi toksis
3. Kontaminasi mikroba, karena air merupakan
media pertumbuhan mikroba

STABILITAS
PERUBAHAN FISIKA

PERISTIWA KIMIA

PERUBAHAN BAHAN AKTIF/TAMBAHAN

- EFEKTIVITAS TURUN (stabilitas farmakologi)

- TOKSIK (stabilitas toksikologi)
- ASEPTABILITAS TURUN (terjadi perub.fisis)
PELARUT AIR ------------- - media terjadinya reaksi
- madia pertumbuhan mikroba

KELARUTAN
Secara kuantitatif didefinisikan sebagai konsentrasi
zat terlarut dalam keadaan jenuh pada temperatur
tertentu
Secara kualitatif merupakan interaksi spontan dari
dua atau lebih zat untuk membentuk dispersi molekuler yang homogen
Proses pelarutan melibatkan interaksi dari :
Solut solut
Solven solven
Solut solven

Kelarutan suatu zat, umumnya dinyatakan dalam

1 bagian bobot zat padat larut dalam bagian
volume tertentu pelarut atau
1 bagian volume zat cair larut dalam bagian
volume tertentu pelarut
Secara kuantitatif juga dapat dinyatakan dalam :
* Molalitas
* Molaritas
* Persen (berat / volume) atau (volume / volume)

PROSES PELARUTAN TDD 3 TAHAP :

1. Pelepasan molekul dari kristal solut

rongga

2. Pembentukan celah atau rongga pada solven untuk

menampung molekul solut
3. Penempatan molekul solut ke dalam rongga solven
ENERGI PELARUTAN
Energi yang diperlukan oleh proses, merupakan selisih an
tara jumlah energi tahap 1 & 2 dengan energi yang dilepas
kan pada tahap 3.
Bila nilainya besar berarti zat tersebut semakin sulit larut

FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA

PROSES PELARUTAN :
1. INTERAKSI ANTARA SOLUTSOLVEN , melibatkan :
- Polaritas solven (momen dipolnya), dikenal konsep
like dissolve like
- Kemampuam zat terlarut membentuk ikatan hidrogen (kelarutan zat polar dalam air)
- Gambaran struktur molekul seperti perbandingan
gugus polar terhadap gugus non polar dari molekul,
gambaran struktur dalam ruang
- Dipengaruhi oleh energi bebas atau entalpi hasil 3
proses dalam sistem

2. PENGARUH SUHU
Terkait dengan keterlibatan energi suatu reaksi, yang
dinyatakan sebagai entalpi kelarutan.
- Reaksi endotermik (sistem membutuhkan energi)
- Reaksi eksotermik (sistem menghasilkan energi)
3. PENGARUH pH
Jumlah terion dan tak terion suatu senyawa elektrolit
lemah (asam lemah / basa lemah) dipengaruhi oleh
pH lingkungan
Kelarutan suatu asam lemah / basa lemah sebagai
suatu fungsi pH
Kelarutan total merupakan jumlah bagian terionkan
dan tak terionkan dari suatu senyawa terlarut

Berdasarkan polaritasnya, pelarut digolongkan sbb :

A. PELARUT POLAR
Tingginya harga tetapan dielektrik pelarut polar,
mampu mengatasi gaya tarik menarik antara muatan yang berlawanan pada kristal ( ex. air dapat
melarutkan NaCl )
Pelarut polar dapat memutuskan ikatan kovalen solut elektrolit kuat dengan reaksi asam basa kare na pelarut polar bersifat amfiprotik
Pelarut polar mampu menstabilkan molekul dan ion
melalui gaya interaksi dipole, terutama melalui pem
bentukanikatan hidrogen

B. PELARUT NON POLAR

Tidak mampu mengatasi gaya tarik - menarik antara
ion-ion pada molakul elektrolit kuat dan lemah, karena
konstanta dielektrik pelarut yang rendah
Tidak dapat memutuskan ikatan kovalen dan elektrolit
molekul yang berionisasi lemah, karena pelarut non
polar tergolong pelarut aprotik dan tidak dapat membentuk jembatan hidrogen dengan non elektrolit
Solut ionik dan polar tidak / sukar larut dalam pelarut
non polar
Pelarut non polar dapat melarutkan solut non polar
malalui mekanisme interaksi dipole induksi

C. PELARUT SEMIPOLAR
Dapat menginduksi polaritas molekul pelarut non
polar, sehingga cairan polar dan non polar dapat
bercampur
Dapat bertindak sebagai pelarut perantara yang menyebabkan bercampurnya cairan non polar & polar
Contoh :
Propilen glikol (semi polar) dapat meningkatkan kemampuan air dalam melarutkan peppermint oil dan
benzil benzoat
Ikatan hidrogen term merupakan efek eksoergik yg
menunjukkan kemampuan solut-solven membentuk
ikatan hidrogen. Dalam proses pelarutan ikatan hi
drogen lebih berperan penting daripada polaritas

ASAM LEMAH ATAU BASA LEMAH AKAN BERADA

DALAM KESETIMBANGAN SBB :
DH (PADAT)

DOH (PADAT)

DH (LAR)

D + H+

DOH (LAR)

JUMLAH TOTAL OBAT DALAM LARUTAN MERUPAKAN

JUMLAH BENTUK TERION DAN BENTUK TAK TERION

D+ + OH

PENGARUH pH TERHADAP SEDIAAN

1. DRUG SOLUBILITY
SUATU GARAM YANG DILARUTKAN DALAM AIR
Na A

Na+ + A
H2O

A + H2O

HA + OH

JUMLAH TOTAL ZAT TERLARUT (TERION DAN TAK TERION) :

Cs = [HA] + [A]
= So + [A]

PADA pH RENDAH A AKAN BERUBAH MENJADI HA

2. DRUG STABILITY :
Instability result when the substance desire to
remain unchanged is converted to one or more
other unwanted substances
Reactivity of pharmaceutical system
efect of hidrogen ion concentration of the stability
Ketidakstabilan bahan aktif dalam sediaan larutan (dalam air) umumnya disebabkan karena
proses hidrolisa yang dikatalisis oleh asam /
basa

3. DRUG ACTIVITY
Obat (asam lemah / basa lemah) kelarutan dalam
air (keberadaan dalam bentuk molekul / ion ) di
pengaruhi pH lingkungan
Aktivitas ( dalam bentuk molekul ) dipengaruhi pH
4. DRUG ABSORPTION
Faktor penentu kecepatan absorbsi :
- derajat ionisasi
- kelarutan dalam lemak
* Absorbsi dalam bentuk molekuler dan larut lemak
* pH determines the extent to which the drug be con
verted to ionic or unionic form

Persamaan Henderson-Hasselbalch :
[garam]
pH = pKa + log
[asam]
Kelarutan suatu asam lemah akan meningkat dengan
naiknya pH. Sedangkan kelarutan basa lemah akan turun
dengan naiknya pH.
Suatu zat dilarutkan dalam air ada 2 kemungkinan :
1. Larutan ideal
kelarutan tidak dipengaruhi sifat pelarut, mempunyai
koefisien aktivitas 1
2. Larutan non ideal
kelarutan dipengaruhi sifat pelarut, harga koefisien
aktivitas tergantung suhu larutan, sifat solut / solven

4. STRUKTUR MOLEKUL
- Struktur dalam ruang molekul yang semakin rumit
dan kompleks atau rigid mempersulit proses pelarutan
- Kristal dengan susunan molekul yang tidak simetris lemudah larut daripada yang susunannya simetris
(keteraturan sistem)
- Kecenderungan atom untuk melepas atau menarik elek
tron pada lapisan terluar
5. POLARITAS
- Harga konstante dielektrik suatu zat atau sistem sering
terkait dengan momen dipolnya yang akan menentukan
polaritasnya. Semakin tinggi harga KD maka zat atau
sistem tsb semakin polar
Berlaku prinsip like dissolve like

SECARA UMUM KELARUTAN ZAT DALAM AIR DIPENGARUHI

3 FAKTOR UTAMA :

1. Entropi pencampuran
Berpengaruh pada pencampuran sempurna semua
komponen
2. Perbedaan gaya kohesi (solut/solut dan solven/solven) dengan gaya adesi (solut/solven)
Semakin besar perbedaan gaya kohesi dan adesi,
maka semakin kecil kalarutan zat tersebut dalam air
3. Gaya kohesi pada solut
Berhubungan dengan energi dalam kristal solut. Ter
ukur sbg kelarutan ideal solut, tergantung pada suhu lebur dan sifat termodinamika peleburan solut

Pemakaian :
- Surfaktan
- Kosolven (dalam pelarut campuran)
- Bahan pembentuk kompleks dapat digunakan
untuk :
- menurunkan gaya kohesi solven/solven atau
- meningkatkan gaya adesi solut/solven

solven lebih dapat menerima solut

KELARUTAN SUATU ZAT DAPAT DITINGKATKAN

DENGAN CARA :
- PENGGUNAAN KOSOLVEN
- PERHITUNGAN HARGA KONSTANTA DIELEKTRIK
- SOLUBILISASI
- PEMBENTUKAN SENYAWA KOMPLEKS
- PENAMBAHAN SENYAWA HIDROTROPI
- DIBUAT DALAM BENTUK PRODRUG
- MODIFIKASI KRISTAL
- PENERAPAN PRINSIP LIKE DISSOLVE LIKE
- DIBERIKAN DALAM BENTUK GARAM
- PENGATURAN pH - pKa

KOSOLVENSI :
Meningkatnya kelarutan suatu obat akibat penambahan
suatu pelarut lain yang dapat bercampur dengan air, di
mana dalam pelarut tersebut obat mempunyai kelarutan
yang baik
Biasanya diterapkan pada proses pelarutan elektrolit
elektrolit lemah atau pada molekul - molekul non polar
yang kelarutannya dalam air kurang baik.
Pelarut yang dapat meningkatkan kelarutan suatu zat di
sebut kosolven
Biasanya diaplikasikan dalam sistem pelarut campuran

Mekanisme kosolvensi belum jelas, diduga mengurangi

tegangan antar muka antara air dan zat terlarut hidrofobik
Berdasarkan hasil beberapa penelitian diduga molekul
kosolven mengadsorbsi ke zat terlarut (solut) pada antar
muka zat terlarut /air sehingga mengurangi tegangan antar muka antara zat terlarut dan air
PERHITUNGAN KONSTANTA DIELEKTRIK
Prediksi kelarutan zat dalam campuran pelarut berdasarkan kalarutan zat pada masing-masing komponen pelarut merupakan suatu penyederhanaan proses yang sebenarnya cukup kompleks

Kelarutan suatu zat dalam suatu campuran pelarut biasanya tidak sama dengan harga yang diprediksi berdasarkan kelarutannya dalam pelarut murni
Pendekatan yang lebih praktis ( meskipun belum tepat )
adalah melalui aspek PERSYARATAN DIELEKTRIKUM
untuk kelarutan
Setiap zat terlarut menunjukkan suatu kelarutan maksimum dalam sistem pelarut tertentu, pada satu atau lebih
konstanta dielektrik spesifik

Kelarutan absolut suatu zat dapat bervariasi

cukupbesar dalam dua pelarut yang berbeda
dengan konstanta dielektrik yang sama, tetapi
Profil kelarutannya sebagai suatu fungsi
konstantadielektrik tampak serupa untuk suatu
zat terlarut dalam bermacam - macam sistem
pelarut
Faktor lain yang cukup penting pengaruhnya
padakelarutan
adalah
terbentuknya
ikatan
hidrogen antara solut solven
IKATAN HIDROGEN
LARUTAN

JUGA

DAPAT

MENSTABILKAN

Dalam sistem solut solven (tunggal maupun campuran), terjadi interaksi antar sesama zat yang ada
sehingga terjadi :
- Distribusi elektronik baik inter molekuler maupun
inter atomik yang mengakibatkan perubahan momen dipole
- Momen dipole terkait dengan sifat kepolaran / polaritas suatu zat / sistem
- Melalui pendekatan harga konstanta dielektrik
lebih mencerminkan keadaan sistem
- Nilai konstanta dielektrik yang dibutuhkan untuk
kelarutan suatu zat (solut) harus dapat dipenuhi
oleh pelarut yang digunakan (harganya sama atau
mendekati)

Rumus :
f1.1 + f2.2 + f3.3
camp =
100
f1 ; f2; f3 adalah fraksi volume untuk solven 1,2 dan3
1; 2; 3 adalah konstanta dielektrik solven 1,2 dan 3
Cara :
- Mengacu pada formula yang sudah ada (standar)
- Dihitung harga konstanta dielektrik bahan obatnya
- Menentukan komponen palarut yang akan dipakai
- Menentukan prosentasi salah satu pelarut yang su
dah dapat ditentukan, mis alkohol

SOLUBILISASI (PENGLARUTAN)
Didefinisikan sebagai lewatnya molekul-molekul zat ter
larut (solut) yang larut dalam air secara spontan ke
dalam larutan air dari suatu sabun atau detergent,
membentuk larutan yang stabil secara termodinamika
Mekanisme : melalui pembentukan agregat koloid
(misel)
zat aktif permukaan (surfaktan) sebagai
solubilizing agent
Pada penambahan surfaktan ke dalam suatu cairan,
maka surfaktan akan menempati ruang antar muka
udara-cairan
Penambahan
surfaktan
secara
berlebihan,akan
berakibat terbentuknya agregat yang terarah yang
disebut misel

Konsentrasi Misel Kritis (KMK) adalah :

konsentrasi surfaktan dimana dia membentuk misel
Solubilisasi diperkirakan terjadi berdasarkan zat terlarut melarut dalam misel atau diabsorbsi pada
misel
Kemampuan larutan surfaktan untuk
mensolubilisasi
bahan-bahan yang tidak larut dalam air diawali pada
konsentrasi misel kritis dan meningkat dengan meningkatnya konsentrasi surfaktan
Posisi solut :
1. Pada permukaan misel
2. Antara rantai oksietilen
3. Di dalam lapisan palisade
4. Bagian lebih dalam dari lapisan palisade
5. Pusat inti misel

Contoh :
Pensolubilisasi
Mensolubilisasikan
Ester-ester asam lemak
Kafein, Benzokain,
(gol. Tween)
Barbital, Kloroform
Kloramfenikol, Vitamin A,D,E,K, Asam
salisilat, Mentol, Minyak atsiri dll.
Brij* dan Myrj*

Benzokain, Iodium,
Minyak atsiri, Derivat Asam Benzoat

Tiap bahan dapat disolubilisasikan dalam tiap pelarut

dengan pemilihan zat pensolubilisasi yang tepat
Permasalahannya :
- Sampai seberapa besar zat tsb dapat disolubilisasikan
- Bagaimana pemilihan zat pensolubilisasi yang tepat
- Bagaimana efeknya terhadap stabilitas, efektifitas dan
karakteristik sediaan/produk
- Bagaimana pengaruhnya terhadap komponen lain dalam formula (misal pengawet)
Penambahan zat aktif permukaan dapat berpengaruh
pada absorbsi obat ( menurunkan / meningkatkan )
Zat aktif permukaan lipofilik dengan harga keseimbangan hidrofilik-lipofilik (HLB) >15 merupakan zat pensolubilisasi yang baik

KOMPLEKSASI :
Bergabungnya antar molekul senyawa-senyawa organik
sampai tingkat tertentu membentuk suatu kompleks
yang larut
Secara kuantitatif bisa terdeteksi dengan adanya bukti
kelarutan yang meningkat (analisis kelarutan)
Suatu obat D dan pembentuk kompleks C
xD + yC
DxCy
Kelarutan total :
Sr = [D] + X [DxCy]
[D] = Ks = Kelarutan obat yang tidak membentuk
kompleks
X[DxCy] = konsentrasi obat dlm bentuk kompleks

HIDROTROPI :
Merupakan tipe lain dari solubilisasi. Zat terlarut melarut
dalam campuran / kumpulan terarah dari zat hidrotrofis
tersebut
Terjadi karena penambahan zat hidrotrofis dalam jumlah
besar (20-50%)
Larutan-larutan hidrotrofis tidak menunjukkan sifat-sifat
koloid
Fenomena hidrotrofi erat hubungannya dengan pembentukan kompleks yang meliputi interaksi lemah antara zat
hidrotrofis dan zat terlarut
Meningkatnya kelarutan kemungkinan disebabkan oleh :
-Terdispersinya molekul solut dalam agregat bahan
hidrotrofis
- Perubahan sifat fisikokimia solven karena pengaruh
bahan hidrotrofis

PENAMBAHAN SENYAWA HIDROTROPI

Senyawa hidrotropi mempunyai gugus molekul polar
hidrofil, umumnya berupa alkohol valensi 1 dan valensi
banyak, ester dan eter.
Senyawa hidrotropi mampu manaikkan kelarutan suatu
zat yang sukar larut.
Proses hidrotropi kemungkinan menyangkut :
- Keefektifan dalam pembentukan ikatan hidrogen/jembatan
hidrogen
- Pembentukan kompleks
- Penurunan tegangan permukaan

MODIFIKASI KIMIA OBAT (BENTUK PRODRUG)

Modifikasi kimia dari bahan-bahan sukar larut menjadi turunan-turunannya yang mudah larut air
Contoh : pada suhu 25 C
Kelarutan betametason dalam air 5,8 mg/100 ml
Kelarutan bentuk ester 21 dinatrium fosfatnya :
>10 g/100 ml ( sekitar 1500 x lipat)
Problem : pengujian senyawa turunan tsb dari aspek aktivitas biologis, toksisitas akut / kronis, pengujian klinis, evaluasi farmasetik.

MODIFIKASI KRISTAL
Susunan kristal yang memiliki tingkat keteraturan tinggi menghasilkan kristal yang stabil
Diperlukan energi yang besar untuk merubahnya ke bentuk lain
Kristal dengan titik lebur yang tinggi akan semakin sukar larut
Bahan dalam bentuk amorf lebih mudah larut di
bandingkan bentuk kristalnya
Salah satu cara untuk meningkatkan kelarutan
zat sukar larut adalah dibuat sistem dispersi solida

PENERAPAN PRINSIP LIKE DISSOLVE LIKE

Senyawa polar lebih mudah larut dalam pelarut polar,
sedangkan senyawa non polar lebih mudah larut dalam
pelarut non polar
Senyawa organik lebih mudah larut dalam pelarut organik,
sedangkan senyawa anorganik lebih mudah larut dalam
pelarut anorganik
PEMBENTUKAN GARAM
Suatu asam lemah atau basa lemah dibuat dalam bentuk
garamnya yang mudah larut dalam air
Mis : ketoprofen L-Arginin

PENGATURAN pH - pKa
Senyawa obat yang biasanya merupakan asam lemah
atau basa lemah kelarutannya sangat dipengaruhi oleh
pH lingkungannya.
pH dari senyawa obat tergantung dari harga pKa senyawa ybs
Senyawa dengan harga pKa tinggi mencerminkan derajat
Ionisasinya tinggi, maka polaritasnya juga tinggi. Kelarutannya dalam air meningkat seiring dengan peningkatan
polaritasnya

LANGKAH - LANGKAH RANCANGAN FORMULASI :

1. Studi sifat fisika, kimia, farmakologi, mikrobiologi,
toksikologi dan sifat-sifat khusus bahan aktif
2. Penentuan bentuk sediaan yang sesuai
3. Penentuan dosis, takaran terkecil, dan kemasan
4. Penentuan rancangan spesifikasi sediaan
5. Penyusunan formula
6. Rancangan pembuatan dan evaluasi / kontrol kualitas
7. Rancangan label, leaflet, kemasan / wadah

PERTIMBANGAN BENTUK SEDIAAN LARUTAN

- KELARUTAN BAHAN AKTIF
- STABILITAS BAHAN AKTIF DALAM BENTUK TERLARUT,
TER MASUK KEBERADAAN NYA DALAM BENTUK TAK TERION
PENYUSUNAN FORMULA
- PENENTUAN MACAM KOMPONEN DISESUAIKAN DENGAN
KEBUTUHAN UNTUK MENDAPATKAN SEDIAAN YANG BERMUTU
( AMAN, EFEKTIF, STABIL, AKSEPTABEL )
- PEMILIHAN BAHAN YANG DIGUNAKAN HARUS MENGACU
PADA
KEPENTINGAN BAHAN AKTIF DAN JUMLAH PENGGUNAANNYA
HARUS MEMPERTIMBANGKAN EFEKTIVITAS SERTA
KEAMANAN
- UNTUK BAHAN-BAHAN TERTENTU PERLU DIPERTIMBANGKAN
KETENTUAN ACCEPTABLE DAILY INTAKE ( ADI ) NYA

THE COMPOSITION OF SOLUTION :

- ACTIVE INGREDIENT
- Solubiliser / Cosolvent system
- Buffering agent
- Preservatives
- Thickening agent
- Antioxidants
- Anti foaming agent
- Anti caplocking agent
- Flavorings
- Sweeteners
- Colorings
* Penggunaan tergantung pada tujuan/fumgsi

DAPAR
Penggunaan dapar dalam sediaan :
Untuk stabilitas bahan aktif/sediaan
Pendaparan sediaan dilakukan
bila :
- Kelarutan bahan aktif dipengaruhi
oleh pH
- Bahan aktif stabil pada pH
tertentu
(rentang pH stabilitas sempit)
- Air sebagai pembawa / media
Contoh :
- Dapar fosfat
fosfat
- Dapar fosfat

PERSYARATAN DAPAR
# Mempunyai kapasitas memadai dalam kisaran
pH yang didinginkan
# Secara biologis harus aman
# Tidak mempengaruhi stabilitas produk akhir
# Memberikan warna dan rasa yang dapat diterima
# Gunakan bahan dapar yang memiliki harga Ka
dengan pH mendekati harga pH yang diinginkan

PENGAWET
Umtuk menjamin stabilitas bahan obat/sediaan
diperlukan suatu pengawet
Beberapa sumber kontaminasi :
bahan baku, wadah dan peralatan proses, lingkungan, operator, bahan pengemas yang sangat
ditunjang oleh adanya air dlm sediaan
Perubahan fisika kimia yang ditimbulkan :
Fisika : - perub. warna, viskositas, reologi
- timbul gas dan bau
Kimia : - hidrolisa,
- inaktivasi pengawet
- perubahan pH

PERSYARATAN PENGAWET :

- Harus efektif thd mikroorganisme spektrum luas

- Stabil secara fisik, kimia, mikrobiologi selama penyimpanan
- Tidak toksis, tidak mengiritasi , cukup larut, dapat
bercampur dengan komponen lain dalam formula,
akseptabel
PENGGOLONGAN PENGAWET

yang banyak digunakan

dalam bidang farmasi :

- Golongan asam
- Golongan netral
- Golongan merkuri
- Golongan senyawa amonium kuarterner

1. Golongan Asam
Asam borat & garamnya
0,5 - 1,0%
Asam sorbat & garamnya
0,05 - 0,2%
Asam benzoat & garamnya
0,1 - 0,3%
Ester- ester alkil dari p-hidroksi benzoat 0,001 - 0,2%
2. Golongan netral
Klorbutanol
Benzil alkohol
-Fenil etil alkohol

0,5%
1,0%
0,2 1,0%

3. Golongan merkuri
Fenilmerkuri asetat dan nitrat
0,002 - 0,005%
Nitromersol
0,001 - 0,1%
Thimerosal
0,001 - 0,1%

4. Senyawa Amonium kuarterner

Benzalkonium klorida
0,004 - 0,02%
Setilpiridinium klorida
0,01 - 0,02%
Beberapa mikroba patogen yang sering sbg kontaminan dalam sediaan farmasi :
-

E-Coli
Pseudomonas aeruginosa
Staphilococcus aureus
Candida albicans
Aspergilus niger
Salmonela Sp.

EFEKTIVITAS PENGAWET dipengaruhi oleh :

1. Kelarutannya dalam air

2. Partisinya dalam fase polar/non polar
3. Disosiasi karena pengaruh pH lingkungan terkait dgn
keberadaannya dalam bentuk terion / tak terionkan
4. Interaksi dengan bahan lain dalam formula, misal
pengaruh adanya surfaktan dalam formula
Sering dijumpai pemakaiannya dalam kombinasi dgn
tujuan meningkatkan efektivitasnya
Contoh :
Pengawet kombinasi nipagin - nipasol

THICKENING AGENT
Bahan yang dapat memperbaiki konsistensi sediaan
Contoh :
propilen glikol, gliserin, polietilen glikol, sirupus simpleks

ANTI FOAMING AGENT

Ditambahkan bila sediaan mengandung busa, misalkan
akibat penggunaan surfaktan atau teknis pengadukan
yang kurang tepat
Contoh : alkohol
ANTI OKSIDAN
Ditambahkan dalam formula untuk mencegah terjadinya
oksidasi bahan aktif
Contoh : Asam askorbat, Sodium meta bisulfit

ANTI CAPLOCKING AGENT

Ditambahkan pada formula untuk mencegah terjadinya
caplock akibat terjadinya penguapan dari komponen pe
larut yang mudah menguap, sehingga akan terjadi peng
kristalan dari sakarosa (pemanis)

CORRIGENS (coloris, odoris, saporis)

Memberikan warna, bau dan rasa ditujukan untuk :
- Menunjang aseptabilitas produk
- Memberikan ciri/spesifikasi produk
* Penggunaan bahan-bahan tambahan pada formula
- Konsentrasi sesuai dengan tujuan penggunaan
- Perhatikan ADI masing-masing bahan

TEKNIK PEMBUATAN DALAM SISTEM PELARUT

CAMPURAN :
1. Bahan obat (solut) dilarutkan secara berturut-turut
mulai dari pelarut yang paling besar melarutkan
solut diikuti pelarut yang kurang melarutkan dan
terakhir pelarut yang paling kecil melarutkan
2. Bahan Obat (solut) dilarutkan ke masing-masing
komponen pelarut (sesuai dengan kelarutan pada
masing-masing pelarut), kamudian baru dilakukan
pencampuran
3. Seluruh komponen pelarut dicampurkan terlebih
dahulu, kemudian baru digunakan untuk melarut
kan bahan obat (solut)

BAHAN PERTIMBANGAN UNTUK SKALA PRODUKSI

* BATCH SIZE
- Jumlah bahan
- Kapasitas alat
- Waktu
berhubungan dengan efisiensi produksi
- Pengemas
* PERALATAN
- Jenis alat yang dibutuhkan
- Spesifikasi alat
- Kapasitas alat
Kesemuanya berhubungan dengan design alat

TRIAL BATCH / SCALE UP

Proses penerapan skala laboratorium menuju skala
produksi
Beberapa hal yang harus diperhatikan :
- Kapasitas produksi
- Efektivitas dan efisiensi proses produksi
- Reproducibility ( reprodusibilitas antar batch ) :
setiap batch yang dibuat harus memenuhi spesifikasi yang sudah ditetapkan
Pelaksanaan :
- Tahap I
: plasebo
-Tahap II
: formula lengkap (minimal 3 x
percobaan
-Tahap III
: commercial batch

PERSIAPAN SCALE UP :
Instalation Qualification (IQ)
Pemastian pemasangan alat / komponen alat sesuai
dengan ketentuan / spesifikasi
Dilakukan :
- Pada saat pemasangan alat (baru)
- Pada saat dilakukan penggantian salah satu / lebih
komponen dari alat
* Berdasarkan manual yang ada
* Biasanya dilakukan oleh pihak supplier alat ybs

OPERATIONAL QUALIFICATION (QO) :

Pengujian terhadap suatu alat untuk memastikan bahwa
alat tersebut dapat bekerja sesuai dengan standar spe
sifikasinya
Dilakukan setiap alat tersebut akan digunakan
Contoh :
- Tombol pengatur jumlah putaran pengadukan pada alat
pada mixing tank
jumlah rpm yang di program se
suai /tidak
- Tombol pengaturan suhu pada compounding tank
fungsi pengukuran suhu sesuai / tidak

PERFORMANCE QUALIFICATION ( PQ ) :
Pengujian terhadap suatu alat untuk memastikan
bahwa alat tersebut dapat bekerja sesuai dengan
standar spesifikasinya/standar yang telah ditetap
kan, sehingga akan menghasilkan suatu produk
sesuai dengan yang diharapkan
Yang dianalisa / diuji adalah produk yang dihasilkan oleh alat tersebut
Contoh :
- Kinerja Filling Machine
- Kinerja Granulation Machine
- Kinerja mesin pencetak tablet

VALIDASI :
Suatu proses pembuktian dan pemastian dengan
menggunakan metode yang sesuai bahwa proses
atau metode yang (akan) digunakan dalam proses
produksi senantiasa menghasilkan hasil akhir sesuai dengan standar yang telah ditetapkan
Dalam praktek industri farmasi dikenal :
- Validasi proses
- Validasi metode

KALIBERASI :
Proses pengembalian nilai (penyetaraan) dari suatu
alat ukur ke nilai sebenarnya dengan cara membandingkan dengan standar kaliberator yang memputrace ability ke standar yang lebih tinggi
Contoh :
- Kaliberasi termometer
- Kaliberasi pH meter
- Kaliberasi gelas ukur
- Kaliberasi pipet
- Kaliberasi timbangan
- dll

VALIDASI PROSES :
Validasi yang dilakukan terhadap setiap tahapan
proses produksi untuk memastikan bahwa keseluruhan proses dapat berjalan sesuai dengan ke
tentuan yang sudah ditetapkan
Contoh :
Validasi proses produksi sediaan farmasi mulai
bahan baku produksi sampai dengan evaluasi
produk jadi / produk akhir sampai tahap penge masan produk

VALIDASI METODE :
Validasi yang dilakukan terhadap suatu metode
analisa yang akan digunakan, dengan tujuan untuk memastikan bahwa metode tersebut sudah
memenuhi standar prosedur yang sudah ditetapkan
Contoh :
Validasi metode penetapan kadar secara spektro
fotometri (parameter linieritas, akurasi, LOD/LOQ
reprodusibilitas dsb)

PEMERIKSAAN BAHAN BAKU :

Pemeriksaan bahan baku untuk produksi meliputi :
- Bahan aktif
- Bahan tambahan
* Dilakukan sebelum bahan tersebut digunakan untuk
produksi
* Dilakukan oleh bagian Quality Control (QC)
* Diperiksa kesesuaiannya dengan spesifikasi yang te
lah ditetapkan untuk masing - masing bahan
* Pemeriksaan dilakukan dengan cara sampling (per syaratan : random / acak dan representatif)
* Bila tidak memenuhi syarat bahan dikembalikan kpd
suppliernya

TAHAPAN UMUM PRODUKSI SEDIAAN LARUTAN

Meliputi :
1. Penimbangan bahan baku (aktif dan tambahan)
2. Proses/tahap pelarutan
3. Proses/tahap pencampuran
4. Proses/tahap penjernihan/penyaringan
5. Proses/tahap filling & sealing
6. Proses/tahap pengemasan
* Pelaksanaan seluruh proses sesuai dengan protap
yang sudah ditentukan
* Dilakukan kontrol pada tahapan tertentu yang merupakan tahapan kritis proses produksi disebut InProcess Control (IPC)

Peralatan Utama untuk Produksi :

1. Timbangan
2. Compounding tank
3. Filtration Unit
4. Holding tank
5. Filling machine
Peralatan untuk Kontrol Kualitas (Quality Control)
1. Instrumen analisa : Spektrofotometer, GC, HPLC dll.
sesuai kebutuhan analisa
2. Alat-alat lain :
- pH meter
- Viskosimeter
- Pengukur moister content dll

Penimbangan----- nama dan jumlah

Alur Proses:
Pemb. Lar.gula
(hot water tank)

B.A + B.T lain

Pencampuran
Mixing Machine ----------- IPC kadar, pH
Penyaringan

Produk ruahan (karantina) ---- IPC org.,pH,kadar

Pengisian (Filling machine)--- IPC vol., kadar
Capping----------------- IPC kebocoran
Pengemas sekunder ------- batch, exp, isi, dus
Karantina

Gudang

1. TAHAP PENIMBANGAN :
Pada saat penimbangan bahan (baku maupun
tambahan) dilakukan cek :
- Kebenaran bahan yang ditimbang (nama, bentuk kimia dsb.)
- Ketepatan penimbangan (jumlah dan cek skala)
Parameter kritis :
- Jenis / nama bahan
- Ketepatan jumlah

2. PROSES PELARUTAN
Hal - hal yang harus diperhatikan :
- Teknik pelarutan
- Jenis pengaduk
- Kecepatan pengadukan
- Temperatur (dengan / tanpa pemanasan)
- Waktu / lamanya pengadukan
Parameter kritis :
- Kecepatan pengadukan (rpm)
- Temperatur
- Lamanya / waktu pengadukan
IPC : kadar, kejernihan, warna, pH dll

THE FOLLOWING POINT SHOULD BE CONSIDERED

WHEN SOLUBILIZING DRUGS :
- Small particles dissolve faster than large particles
- Stirring increase the dissolution rate of a drug
- The more soluble the drug the faster is its dissolution rate
- The dissolution rate is decreased in viscous liquid

- An increase in temperature generally leads to

an increase in the solubility and dissolution
rate of a drug
- The adition of an electrolyte may increase or
decrease the solubility of a non electrolyte drug
- The solubility of acid or basic substanced is
depended on pH of medium (conversion to a salt)

3. PROSES PENCAMPURAN
a. Pencampuran secara langsung
Seluruh komponen formula ditimbang sesuai
kebutuhan, lalu dimasukkan kedalam tangki
pencampur (compounding tank) secara berta
hap (bahan aktif, bahan tambahan, ke dalam
cairan pembawa) diaduk sampai seluruhnya
larut
b. Pencampuran secara tidak langsung
Terdiri dari 2 tahapan :
Masing-masing komponen dilarutkan terlebih
dahulu dalam pelarut yang sesuai (dikelom pokkan dulu antara larutan yang encer dan larutan yang kental

Pencampuran dilakukan setelah masing-masing

komponen formula berada dalam bentuk terlarut
Alat : Compounding tank
Parameter kritis :
- Temperatur selama proses pencampuran
- Lamanya pengadukan
- Kecepatan pengadukan
IPC :
- Organoleptis (kejernihan, warna, bau dll,)
- pH
- Homogenitas (kadar)

4. PROSES PENJERNIHAN / PENYARINGAN

Tujuan :
- Menjamin standar mutu kejernihan (clarity)
- Semua bahan sudah terlarut sempurna
- Bebas dari kontaminan (selama proses)
Sebelum penyaringan biasanya ditambahkan
aid filtration agent misal solca floc/selliceus
earth < 0,5 gram/liter
Cek kadar sebelum dan sesudah proses penyaringan untuk memastikan tidak terjadi perubahan kadar
akibat proses penyaringan

Penyaring untuk sediaan oral biasanya terbuat

dari bahan polietylen yaitu depht filter
Penyaring untuk sediaan topikal digunakan bahan
stainless steel dengan mesh tertentu
Hasil penyaringan ditampung dalam holding tank

EVALUASI PRODUK JADI ( RUAHAN )

- Dilakukan setelah karantina, sebelum proses pengisian pada wadah masing - masing sediaan
- Macam evaluasi disesuaikan dengan standar mutu
yang telah ditetapkan (spesifikasi produk)
- Meliputi :
- Organoleptis (warna, bau, rasa, kejernihan)
- pH
- Viskositas
- Berat jenis
- Kadar bahan aktif
- dll

BATCH ADJUSMENT :
Batch adjustment :
Penyesuaian terhadap volume yang dikehendaki
Metode/Cara :
- Dengan stick ( inert ) yang sudah dikaliberasi
- Dengan sensor (yang sudah terdapat pada
wadah)
Setelah produk memenuhi standar spesifikasi yang
telah ditetapkan, dilakukan adjust volume, produk
dikarantina dan siap untuk proses filling

5. PROSES FILLING
Biasanya langsung dengan sealing / penutupan
wadah
Teknik filling :
1. Gravimetri
Pengukuran berdasarkan berat sediaan padat, cair)
2. Volumetri
Pengukuran berdasarkan volume (sediaan cair)
3. Constant level
Pengukuran berdasar ketinggian tertentu
IPC :
- Keseragaman bobot, volume atau tinggi sediaan
- Tes kebocoran (untuk penutupan / sealing)

6. PROSES PENGEMASAN
Meliputi :
- Pemberian etiket dan label
- Pemberian brosur / leaflet
- Pemgemasan dalam kemasan sekunder
IPC :
- Kebenaran etiket/label, brosur dan wadah
- Kualitas etiket / label, brosur dan wadah
- Ketepatan pemasangan
Produk yang sudah dikemas lengkap dikarantina dan siap didistribusikan

EVALUASI SEDIAAN LARUTAN

Macam evaluasi berdasar spesifikasi yang telah
ditentukan (masing-masing pabrik bisa berbeda)
Biasanya meliputi :
1. Organoleptis sediaan meliputi :
kejernihan, warna, bau, rasa dll
2. pH
Alat : pH meter
3. Viskositas
Alat : Viskosimeter
Pemilihan jenis alat tergantung pada reologi
sediaan
4. Berat jenis, dengan alat piknometer
5. Penetapan kadar bahan aktif
Sesuai sifat bahan dan hasil validasi metode

SELAMAT BELAJAR SEMOGA SUKSES

SELAMAT
SEMOGA

BELAJAR
SUKSES