Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Opini Ahli tentang Metabolisme Obat & Toksikologi

ISSN: 1742-5255 (Cetak) 1744-7607 (Online) Beranda Jurnal:http://www.tandfonline.com/loi/iemt20

Sifat farmakokinetik dan interaksi obat apigenin,

flavon alami

Ding Tang, Keli Chen, Luqi Huang & Juan Li

Mengutip artikel ini:Ding Tang, Keli Chen, Luqi Huang & Juan Li (2017) Sifat farmakokinetik dan
interaksi obat apigenin, flavon alami, Opini Ahli tentang Metabolisme Obat & Toksikologi, 13:3,
323-330, DOI:10.1080/17425255.2017.1251903

Untuk link ke artikel ini:https://doi.org/10.1080/17425255.2017.1251903

Versi penulis yang diterima diposting online: 21

Okt 2016.
Diterbitkan online: 02 November 2016.

Kirimkan artikel Anda ke jurnal ini

Tampilan artikel: 187

Lihat artikel terkait

Lihat data Crossmark

Mengutip artikel: 6 Lihat mengutip artikel

Syarat & Ketentuan lengkap akses dan penggunaan dapat ditemukan di

http://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=iemt20
PENDAPAT AHLI MENGENAI METABOLISME & TOKSIKOLOGI OBAT, 2017
VOL. 13, TIDAK. 3, 323–330
http://dx.doi.org/10.1080/17425255.2017.1251903

TINJAUAN

Sifat farmakokinetik dan interaksi obat apigenin, flavon alami

Ding Tangsebuah, Keli Chensebuah, Lu Qi Huanga,bdan Juan Lia,b

sebuahLaboratorium Utama Kementerian Pendidikan Sumber Daya Obat Tradisional Cina dan Resep Senyawa, Hubei University of Chinese Medicine, Hubei,

China;bLaboratorium Kunci Negara Herbal Dao-Di, Pusat Sumber Daya Nasional untuk Materia Medica Tiongkok, Akademi Ilmu Kedokteran Tiongkok
Tiongkok, Beijing, Tiongkok

ABSTRAK SEJARAH ARTIKEL

Pengantar:Apigenin, flavon alami, didistribusikan secara luas pada tumbuhan seperti seledri, peterseli, dan kamomil. Ini hadir Diterima 3 Agustus 2016
terutama sebagai glikosilasi di alam. Asupan apigenin yang lebih tinggi dapat mengurangi risiko penyakit kronis. Ini telah Diterima 19 Oktober 2016
mendapatkan minat khusus dalam beberapa tahun terakhir sebagai agen yang bermanfaat dan meningkatkan kesehatan
KATA KUNCI
dengan toksisitas intrinsik rendah. Apigenin; farmakokinetik;
Area yang dicakup:Ulasan ini merangkum dan sifat penyerapan, distribusi, metabolisme dan ADME; interaksi
ekskresi (ADME) apigenin, dan interaksi obat-obat apigenin.
Pendapat ahli:Karena apigenin adalah flavon tanaman bioaktif dan didistribusikan secara luas dalam makanan
umum, dianjurkan untuk mengkonsumsinya melalui makanan. Obat yang diperkaya apigenin lebih baik untuk
beberapa penyakit kronis, tetapi dapat mempengaruhi kesehatan hewan dan manusia jika ada dalam makanan
sehari-hari. Apigenin diet atau terapeutik memiliki nilai sebagai pengatur seluler yang baik pada kanker,
terutama kanker saluran cerna. Karena keterbatasan apigenin pada penyerapan dan bioavailabilitas, pembawa
baru perlu dikembangkan untuk meningkatkan bioavailabilitas apigenin oral. Penelitian lebih lanjut tentang
sifat ADME dan interaksi obat-obatnya diperlukan sebelum apigenin dapat dibawa ke uji klinis.

1. Perkenalan faktor transkripsi SREBP-2 [25], memediasi NAD+ase CD38 dalam

homeostasis glukosa dan lipid [26], menekan angiogenesis [27], dan
Apigenin (4́ ,5,7-trihidroksiflavon), flavonoid alami, tersebar luas pada
menghambat glikogen sintase kinase [28]. Ada sangat sedikit bukti
tanaman seperti sayuran, buah-buahan, daun, kacang polong, dan
hingga saat ini yang menunjukkan bahwa apigenin memicu reaksi
bunga, dan merupakan jenis flavonoid yang dominan dalam seledri.
metabolisme yang merugikanin vivoketika dikonsumsi dalam jumlah
(Apium graueolens),peterseli (Petroselinum cripspum),dan kamomil (
yang relevan secara nutrisi [29–31].
Matricaria chamomilla) (Tabel 1) [1–6]. Ini adalah metabolit tanaman
Baru-baru ini, apigenin telah digunakan sebagai obat tambahan
sekunder, berasal dari unit fenilpropanoid: C6-C3
untuk meningkatkan kemanjuran terapi radioiodine pada tumor invasif
(Gambar 1). Di alam, ia hadir terutama sebagai glikosilasi; struktur
dalam uji klinis.32]. Karena banyak penelitian telah menyelidiki efeknya
inti trisiklik terkait dengan bagian gula melalui gugus hidroksil (O-
yang mencolok pada sel dan hewan, penelitian perlu diperluas ke
glikosida) atau langsung ke karbon (C-glikosida). Glikosida
aplikasi klinis. Namun, penyerapan dan bioavailabilitasnya yang rendah
apigenin yang umum adalah apiin, apigenin-7-O-glukosida,
telah sangat membatasi penggunaan klinisnya, dan gagal
apigenin-8-C-glukosida (vitexin), apigenin-6-C-glukosida
menunjukkannyain vivokegiatan [33,34]. Meskipun apigenin cenderung
(isovitexin), apigenin7-O-neohesperidoside (rhoifolin), dan
terglikosilasi pada tanaman yang memiliki lebih banyak kelarutan
apigenin 6- C-glukosida 8-C-arabinosida (schaftosida) [7,8].
dalam air dan berkontribusi pada lebih banyak bioavailabilitas
Ada bukti yang berkembang dari studi epidemiologi dan kontrol
pemberian oral, mengonsumsi glukosida apigenin dalam makanan
kasus bahwa asupan flavonoid tanaman yang lebih tinggi mengurangi
sehari-hari hampir tidak dapat mencapai dosis terapeutik. Dengan
risiko penyakit kronis. Lebih dari 5000 flavonoid yang berbeda telah
demikian, perlu lebih memperhatikan sifat penyerapan, distribusi,
dideskripsikan hingga saat ini, dengan quercetin, kaempferol,
metabolisme, dan ekskresi (ADME) untuk mengatasi masalah ini. ADME
myricetin, apigenin, dan luteolin menjadi lima flavonoid tanaman yang
dan interaksi obat-obat apigenin terutama dibahas dalam ulasan ini
paling umum. Apigenin telah mendapatkan perhatian khusus dalam
untuk menjelaskan kemungkinan efek yang bermanfaat bagi
beberapa tahun terakhir sebagai agen yang bermanfaat dan
kesehatan dan memberikan bukti untuk penggunaan rasional.
meningkatkan kesehatan, karena efeknya yang relatif tidak beracun
dan nonmutagenik, mencolok pada sel normal versus sel kanker,
dibandingkan dengan flavonoid lainnya.9,10]. Telah terbukti memiliki 2. Properti ADME
beberapa sifat biologis termasuk antidepresan [11–13], antiinflamasi [
2.1. Penyerapan dan bioavailabilitas
14,15], hepatoprotektor [16,17], antitrombotik [18], antikanker [19,20],
antipenuaan [21], antioksidan [22,23], dan efek estrogenik [24]. Selain Menurut Sistem Klasifikasi Biofarmasi, apigenin adalah
itu, bisa menekan sintesis kolesterol dengan mengendalikan aktivasi obat kelas II dengan membran usus yang tinggi

KONTAKJuan Li lz198207@126.com dan Lu Qi Huang huangluqi01@126.com

© 2016 Informa UK Limited, berdagang sebagai Taylor & Francis Group
324 D.TANG ET AL.

permeabilitas dan kelarutan yang buruk [35,36]. Apigenin memiliki

Sorotan artikel kelarutan yang rendah dalam pelarut nonpolar (0,001–1,63 mg/mL
dalam pelarut nonpolar) [37] atau sangat hidrofilik (1,35 μg/mL
● Apigenin hadir dalam makanan sebagai glikosida, glikosida diserap dan
didistribusikan sebagai aglikon. dalam air murni) [36]. Kelarutan maksimum dalam buffer fosfat
● Ketersediaan hayati apigenin oral buruk, apigenin yang tertelan adalah 2,16 μg/mL pada pH 7,5 [35]. Tapi itu bebas larut dalam
diekskresikan tanpa diserap atau dengan cepat dimetabolisme setelah
dimetilsulfoksida (>100 mg/mL). Teknologi atau formulasi baru
penyerapan.
● Apigenin yang diserap dalam sirkulasi darah dan jaringan dalam dapat digunakan untuk meningkatkan bioavailabilitasnya.
bentuk glukuronida, konjugat sulfat atau luteolin. Pelarutan apigenin dari sistem karbon nanopowders-apigenin
● Akumulasi dalam jaringan tampaknya mungkin terjadi, karena eliminasi yang
setelah 60 menit meningkat sebesar 275% bila dibandingkan
lambat.
● Apigenin memiliki kemampuan untuk menghambat P-gp dan CYP3A4, dengan apigenin murni, dan bioavailabilitas oral relatif
sehingga dapat melibatkan interaksi obat-obat. ditingkatkan sekitar 183% [38]. Nanokristal apigenin yang dibuat
Kotak ini merangkum poin-poin penting yang terkandung dalam artikel.
dengan proses antisolven superkritis menunjukkan kecepatan
disolusi yang lebih cepat dengan jumlah kumulatif yang jauh lebih
tinggi daripada bubuk kasarin vitro [39]. Selain itu, sistem
penghantaran obat selfmicroemulsifying dapat meningkatkan
kelarutan dan disolusi apigenin. Itu bisa meningkatkan kelarutan
Tabel 1.Distribusi apigenin pada tanaman.
apigenin dalam air sekitar 7500 kali lipat [40].
Kandungan apigenin
Nama yang umum Nama ilmiah (mg/kg berat kering) Referensi Di garis sel Caco-2, permeabilitas apigenin berada di
Naupaka pantai Scaevola sericea 24.77 [2] setidaknya 5 kali lebih tinggi dari apigenin-7-O-glukosida, dan di
Buah belimbing wuluh Averrhoa bilimbi 458,0 ± 0,04 [1] model usus tikus, apigenin cepat diserap secara keseluruhan
paprika Capsicum tahun 272,0 ± 0,02 [1] usus dengan situs penyerapan utama di duodenum [35,41].
teh kamomil Matricaria recutita 8400 [3]
Cabai Capsicum tahunan 17.6 [2] Demikian juga, glikosida apigenin diserap di saluran pencernaan
sawi putih Brassica oleracea 187,0 ± 0,05 [1] dinding dalam dari perut ke usus besar dengan sebagian besar diserap atau
ungu Cina Asystasia gangetica 98.45 [2] terdeglikosilasi dengan cepat di sekum, tetapi tidak terdeglikosilasi di
Cupulifera Castanea vulgaris 40 ± 0,10 [5]
Daun turi Sesbania grandifolia 39,5 ± 0,04 [1] perut [42]. Apigenin diangkut oleh kedua pasif dan
kacang polong Prancis Pisum sativum 176 ± 0,01 [1] mekanisme saturable yang dimediasi oleh pembawa aktif dalam duodenum
Bawang putih Allium sativum 217,0 ± 0,02 [1] num dan jejunum, tetapi terutama mekanisme transpor pasif
Jambu biji Psidium guajava 579,0 ± 0,02 [1]
Sejenis semak Crataegus laevigata 3.95 [4] di ileum dan kolon [35]. Ming Hu dkk. melaporkan bahwa sebagian besar
Kadok Piper sarmentosum 34,5 ± 0,05 [1] apigenin yang diserap terkonjugasi, dan hanya sedikit
Seledri (a) Apium graveolens 338,5 ± 0,04 [1] sebagian kecil diangkut utuh [43]. Penyerapan perkutan
Seledri (b) Apiumgraueolens 1787 [6]
Seledri (batang) Apium graveolens 50.0 [2] studi menunjukkan bahwa serapan apigeninin vivodanin vitrodulu
Oregano Origanum vulgare 17.0 [4] umumnya lebih tinggi dengan aseton/DMSO(4:1) dibandingkan dengan DMSO
Pohon zaitun Olea europaea 28.4 [4] [44]. Sistem pengiriman apigenin topikal mengirimkannya ke lokal
Peterseli Petroselinum crispum 671.03 [2]
Rosemary Rosmarinus officinalis 10.36 [2] jaringan kulit bukan transdermal ke dalam sirkulasi darah [45].
Labu ular Trichosanthes 42,4 ± 0,01 [1] Setelah pemberian apigenin berlabel radio secara oral pada
angina tikus, deteksi apigenin berlabel radio terjadi hingga 9 hari.
Daun pahit manis Vernonia hymenolepis 4.91 [2]
Gairah gulma Passiflora foetida 10.87 [2] setelah pemberian satu dosis; dengan demikian, kemungkinan akumulasi
bunga apigenin dalam tubuh dihipotesiskan [46]. Sebagai tambahan,
Daun Wolfberry Lycium chinense 547,0 ± 0,07 [1] pemberian apigenin secara oral pada 60 mg/kg dapat
menghasilkan tingkat darah yang sangat rendah, dengan Cmax
1,33 ± 0,24 μg/mL dan AUC0–t sebesar 11,76 ± 1,52 μg⋅h/mL [38].
Dosis pemberian oral yang 3 kali lipat dari dosis injeksi dapat
menyebabkan Cmax lebih rendah dibandingkan injeksi.38,47].
Juga, konsentrasi apigenin dalam sirkulasi darah jauh lebih tinggi
daripada glukosida apigenin setelah pemberian intravena dengan
dosis yang sama.48,49].
Secara umum, apigenin ditandai dengan ketersediaan sistemik
yang buruk, karena kelarutan lemak dan airnya yang rendah, dan
bagian utama dari apigenin yang tertelan diekskresikan tidak
diserap atau dimetabolisme dengan cepat setelah penyerapan.
Parameter farmakokinetik dari berbagai rute pemberian apigenin
dan glikosida ditunjukkan padaMeja 2.

Gambar 1.Struktur kimia apigenin (dari NCBI).
2.2. Distribusi
Ekstrak flavonoid yang terdiri dari glikosida apigenin tidak
dapat dideteksi baik di dalam lumen gastrointestinal setelah 12
jam maupun di ginjal setiap saat, tetapi apigenin ditemukan di
hati pada 1,5 dan 12 jam [42]. Setelah lisan tunggal
 PENDAPAT AHLI MENGENAI METABOLISME OBAT & TOKSIKOLOGI 325

Meja 2.Parameter farmakokinetik berbagai rute pemberian apigenin dan glikosidanya.

Cmaks Tmaks T1/2
Sumber Rute administrasi Dosis (mg/L) (h) (h) Referensi
Peterseli Lisan 17,78 mg apigein/kg 0,0343 ± 0,0219 7 - [50]
Peterseli Lisan 84 mg ekstrak/kg <0,297 - - [18]
untuk 2 minggu

Apigenin Lisan 60 mg/kg (1,33 ± 0,24) × 10–3 - 4,198 ± 0,29 [38]

Apigenin Lisan 13,51 mg/kg 0,042 ± 0,002 0,50 ± 0,01 2,11 ± 0,03 [51]
Krisan morifolium Lisan 5,4 mg 4,46 ± 0,51 3,30 ± 0,31 5,73 ± 0,40 [48]
apigenin/kg
Apigenin Injeksi intravena 5,4 mg/kg - - 9,08 ± 0,54 [48]
Apigenin Injeksi intravena 20 mg/kg 10,93 ± 1,73 - 1,75 ± 1,18 [47]
untuk 1 minggu
Apigenin garam kalium Injeksi intravena 20 mg/kg 0,324 - - [49]
Apigenin-7-O-β-D-glukosida Injeksi intravena 18 mg/kg 0,68 ± 0,04 0,08 ± 0,02 2,03 ± 1,32 [49]
Apigenin-7-O-β-D-glukosida Injeksi intravena 27 mg/kg 0,87 ± 0,21 0,08 ± 0,00 1,36 ± 0,03 [49]
Scanden Humulus Injeksi intravena 9,1 mg apigenin/kg 0,48 ± 0,03 0,08 ± 0,00 - [52]
Krisan morifolium Lisan ekstrak 200 mg/kg - 3.9 - [53]

pemberian apigenin berlabel radio kepada tikus, 51,0% Selain itu, reaksi glukuronidasi juga dapat terjadi di usus,
radioaktivitas ditemukan dalam urin, 12,0% dalam tinja, 1,2% dan disposisi usus mungkin lebih penting daripada
dalam darah, 0,4% dalam ginjal, 9,4% dalam usus, 1,2% dalam hati, disposisi hati dalam metabolisme apigenin lintas pertama.
dan 24,8% % di seluruh tubuh dalam 10 hari [46]. Tingkat stabil 46]. Saluran pencernaan memainkan peran penting dalam
apigenin dalam plasma tikus, hati dan usus kecil, setelah menelan metabolisme dan konjugasi apigenin sebelum masuk ke
0,2% flavon dengan diet mereka (termasuk 1,1 mmol/kg apigenin) sirkulasi sistemik dan hati.61].
selama seminggu, adalah 0,09 ± 0,08 nmol/mL, 1,5 ± 1,0 nmol/g ,
dan 86 ± 47 nmol/g, masing-masing [54]. Juga, apigenin dapat 2.3.2. Deglikosilasi dan reaksi lainnya
ditemukan dalam sel darah merah manusia, yang mungkin Glukosida apigenin dapat dihidrolisis menjadi apigenin oleh enzim hati atau
memainkan peran penting dalam distribusi dan bioavailabilitas usus. Deglikosilasi yang dimediasi oleh epitel β- glukosidase (LPH dan CBG)
flavonoid yang bersirkulasi.50]. merupakan langkah penting dalam penyerapan dan metabolisme glikosida
flavonoid makanan pada manusia.62]. Selain itu, metabolisme apigenin
lainnya juga terjadi pada mikrosom hati tikus. Apigenin adalah produk
oksidasi CYP dari chrysin, dan metabolit CYP utamanya adalah luteolin.63].
2.3. Metabolisme Di samping itu,in vitro,apigenin membentuk radikal fenoksil dengan potensi
redoks tinggi yang mengoksidasi GSH menjadi GS•,mengakibatkan
2.3.1. Reaksi konjugasi
pembentukan GSSG [64].
Reaksi konjugasi, termasuk glukuronidasi dan sulfasi,
adalah jalur metabolisme apigenin fase II yang esensial, Meskipun metabolisme apigenin belum terkarakterisasi
dan metabolisme apigenin yang ekstensif adalah alasan dengan baik, dari literatur, jalur metabolisme apigenin
utama bioavailabilitasnya yang buruk.55]. Reaksi konjugasi dapat dilihat padaGambar 2.
telah terdeteksi di hati dan usus.
Dalam hati tikus, metabolisme apigenin terutama terlibat
2.4. Pengeluaran
oleh Enzim Fase I dengan adanya NADPH, P450, atau FMO
(monooksigenase yang mengandung flavin), reaksi Apigenin diekskresikan terutama dalam urin setelah
glukuronidasi dan sulfasi berikutnya oleh Enzim Fase II pemberian oral senyawa murni. Setelah dosis tunggal apigenin
mengikuti. Ada tiga β-monoglukuronida yang muncul setelah oral, 51,0% dan 12,0% apigenin terdeteksi dalam urin dan feses
reaksi glukuronidasi, sedangkan hanya satu produk yang [46].
muncul setelah reaksi sulfasi.56]. Selain itu, metabolit
glucuronidated dan sulfat ada dalam plasma tikus. Dalam 1,2
jam, tingkat plasma apigenin glucuronides memiliki nilai Cmax
43 ± 3 ng/mL, yang lebih tinggi dari apigenin sulfat setelah
diberikan secara oral dengan 50 μmol/kg [46]. Itu masih
diverifikasi oleh penelitian lain bahwa glukuronidasi lebih dari
sulfasi apigeninin vivodanin vitro [57,58]. Dalam model sel,
penyelidikan mengungkapkan bahwa apigenin dimetabolisme
oleh glukuronidasi dan sulfasi yang terkait erat dengan reaksi
konjugasi fase II pada Caco-2 dan HepG-2 [59]. Di Caco-2, laju
pembentukan sulfat 4-6 kali lebih cepat daripada laju ekskresi
yang sesuai. Tingkat pembentukan dan ekskresi terpolarisasi
apigenin glucuronidated meningkat dengan konsentrasi
apigenin, tetapi tingkat pembentukan biasanya 2,5-6 kali lebih
cepat daripada tingkat ekskresi yang sesuai [60]. Gambar 2.Jalur metabolisme apigenin.
326 D.TANG ET AL.
Setelah pemberian oral 200 mg/kgKrisan morifoliumekstrak
(termasuk apigenin-7-O-β-D-glukosida), laju ekskresi urin total dan
ekskresi tinja akumulatif adalah 16,6% dan 28,6% selama 72 jam
pada tikus [55]. Setelah menelan peterseli yang kaya Apiin
(apigenin-7-apiosyl glucoside) pada manusia, rata-rata hanya
0,22% dari dosis apigenin yang tertelan ditemukan dalam sampel
urin 24 jam, sedangkan pada penelitian yang berbeda, nilainya
adalah 0,58 % [51,65]. Mempertimbangkan mikrobiota usus untuk
menganalisis pengaruh pada bioavailabilitas dan ekskresi
apigenin, total ekskresi apigenin-7-glukosida sama rendahnya
pada tikus yang bebas kuman dan mikrobiota manusia dengan
11% dan 13% dari apigenin-7- dosis glukosida. Namun demikian,
pada tikus bebas kuman, apigenin-7-glukosida terutama
diekskresikan dengan feses, sedangkan pada tikus yang
berhubungan dengan mikrobiota manusia, sebagian besar
diekskresikan melalui urin.66]. Secara umum, apigenin
diekskresikan bersama urin dan feses.
3. Interaksi obat-obat apigenin
3.1. Efek sinergis dengan obat antitumor
Apigenin dipastikan memiliki efek penghambatan pada proliferasi
berbagai jenis kanker, seperti kanker prostat, ovarium, kandung
kemih, gastrointestinal, usus besar, dan kepala dan leher.7,20,29,
67–82]. Selain itu, juga meningkatkan kemanjuran obat antitumor
lain atau mengurangi toksisitasnya dalam pengobatan kanker.
Dibandingkan dengan pengobatan agen tunggal pada lini sel
kanker, pengobatan kombinasi gemcitabine dan apigenin
menghasilkan lebih banyak penghambatan pertumbuhan, dan
hasilnya juga cocok untuk tikus [83,84]. Pengobatan kombinasi
apigenin dan paclitaxel menyebabkan peningkatan bioavailabilitas
paclitaxel oral, yang terutama dikaitkan dengan peningkatan
penyerapan dalam saluran pencernaan melalui penghambatan P-
gp dan penurunan metabolisme lintas pertama paclitaxel melalui
penghambatan subfamili CYP3A. di usus kecil dan/atau di hati oleh
apigenin [85–87]. Selain itu, 5-fluorouracil dikombinasikan dengan
apigenin mempromosikan aktivitas antitumor melalui pengaturan
apoptosis yang dimediasi potensial membran mitokondria dan
induksi apoptosis dengan menurunkan regulasi ekspresi ErbB2
dan pensinyalan Akt [88,89]. Selain itu, aktivitas antikanker
kurkumin dapat ditingkatkan dengan dikombinasikan dengan
apigenin dengan mengikat tubulin sel tumor di tempat yang
berbeda.90]. Di bawah ko-pengobatan apigenin dan PLX4032,
tingkat kematian sel karsinoma tiroid anaplastik meningkat secara
nyata, menunjukkan bahwa aktivitas tersebut dilakukan oleh
penekanan Akt [91]. Terapi kombinasi apigenin dan
N-(4-hidroksifenil) retinamid menekan kelaparan- dengan demikian, mungkin melibatkan interaksi obat-obat.
menginduksi autophagy dan mempromosikan apoptosis pada keganasan
sel neuroblastoma [92]. Kombinasi pengobatan apigenin
dengan vaksinasi terapeutik DNA HPV membuat sel tumor
TC-1 lebih rentan terhadap lisis oleh sel T CD8+ sitotoksik
spesifik E7 dan apoptosis sel tumor yang diperbesar secara
dosis.in vitro,yang mempromosikan efek antitumor terapeutik
[93].
Namun, efek genotoksik yang diinduksi oleh mitomycin C dan
siklofosfamid dapat dikurangi dengan apigenin.94,95]. Studi lain
menunjukkan bahwa kombinasi apigenin dan kaempferol hanya
menghambat pertumbuhan sel tumorin vitro,tetapi
peningkatan beban tumorin vivo [96]. Selain itu, metabolisme
imatinib dihambat oleh pemberian apigenin oral dosis tunggal,
sedangkan metabolisme dipercepat dengan pemberian jangka
panjang.in vivo [97].
3.2. Interaksi dengan obat lain
Apigenin memainkan peran penting dalam menghambat sitokrom
P450, termasuk CYP1A1, CYP1A2, dan CYP3A4.98,99]. Dengan
demikian, mungkin mencegah obat dari ekskresi, meningkatkan
bioavailabilitas obat, atau mengubah karakter farmakokinetik.
Dibandingkan dengan eliminasi luteolin murni dan apigenin,
eliminasi luteolin dan apigenin jauh lebih rendah pada ekstrak Flos
Chrysanthemi terhidrolisis yang mengandung luteolin dan
apigenin dalam jumlah yang sebanding.100]. Asupan oral 250 mg/
kg apigenin dapat meningkatkan kadar plasma venlafaxine
(digunakan dalam depresi) dan karakter farmakokinetiknya
termasuk AUC dan Tmaks[101]. Selain itu, kombinasi raloxifene
dengan apigenin dapat meningkatkan bioavailabilitasnya dan
menurunkan metabolisme lintas pertama raloxifene, tetapi tidak
meningkatkan penyerapannya dari saluran pencernaan.102].
Selain itu, apigenin memiliki efek sinergis dengan ceftazidime
untuk membalikkan resistensi bakteri terhadap sefalosporin
terhadap resisten ceftazidime.Enterobacter cloacae [103]. Selain
itu, apigenin dapat meningkatkan kemanjuran aspirin dalam
penghambatan agregasi platelet dengan menekan sebagian jalur
TxA2 ex vivo [104].
Secara keseluruhan, data penelitian menunjukkan bahwa apigein memiliki
profil interaksi obat-obat yang menguntungkan.
4. Kesimpulan
Dalam ulasan ini, kami merangkum ADME dan interaksi obat-obat
apigenin. Apigenin, jenis flavonoid dominan dalam seledri dan
peterseli, hadir hampir secara eksklusif sebagai glikosida dalam
makanan. Glikosida apigenin dapat dihidrolisis menjadi apigenin,
atau chrysin diubah menjadi apigenin oleh CYP oksidase.
Metabolisme apigenin belum terkarakterisasi dengan baik. Hasil
dari literatur memberikan bukti bahwa bioavailabilitas apigenin
oral relatif rendah karena kelarutan lemak dan airnya yang rendah,
dan bagian utama dari apigenin yang tertelan diekskresikan tidak
diserap atau dimetabolisme dengan cepat setelah penyerapan. Ini
tunduk pada sulfasi dan glukuronidasiin vivo,dan apigenin yang
diserap hadir dalam sirkulasi darah dan jaringan dalam bentuk
glukuronida, konjugat sulfat, atau luteolin dan diekskresikan
bersama urin dan feses. Selain itu, apigenin telah dilaporkan
memiliki kemampuan untuk menghambat P-gp dan CYP3A4, dan
5. Pendapat ahli
Ada bukti yang berkembang bahwa asupan flavonoid tanaman
yang tinggi mengurangi risiko penyakit kronis. Karena apigenin
adalah salah satu flavon tanaman yang paling bioaktif dan
didistribusikan secara luas dalam buah-buahan, minuman, dan
sayuran biasa, konsumsinya melalui makanan sangat dianjurkan.
Identifikasi variasi farmakokinetik dan interaksi antar obat dapat
meningkatkan pemahaman kita tentang bioavailabilitasnya dan
memungkinkan desain studi yang sesuai pada manusia.

Tinjauan dari studi sebelumnya menunjukkan bahwa:
(1) Apigenin menunjukkan farmakokinetik dan bioavailabilitas oral yang
lebih baik daripada flavonoid lain seperti quercetin dan luteolin.
Farmakokinetik apigenin tampaknya berbeda dari flavonoid lain
seperti quercetin dan luteolin. Tingkat penyerapan luteolin secara
signifikan lebih rendah daripada apigenin, yang dapat menyebabkan
paparan yang lebih rendah. Selain itu, luteolin jauh lebih tidak stabil
daripada apigenin, karena metilasi dan degradasinya, yang secara
dramatis dapat meningkatkan laju eliminasi.48,53]. Namun, metabolit
aglikon apigenin fase I adalah senyawa yang diperoleh sajain vitro.
Juga, apigenin menunjukkan penyerapan yang lebih tinggi melalui
penghalang usus daripada quercetin ketika diberikan pada tikus.46,105
]. Sementara itu, kinetika apigenin dalam darah menunjukkan waktu
paruh eliminasi yang relatif tinggi yaitu 91,8 jam dibandingkan dengan
flavonoid diet lainnya.46].
(2) Apigenin dalam bentuk alami yang terikat pada glikosida dapat memberikan
bioavailabilitas terbaiknya.
Apigenin aglikon memiliki farmakokinetik yang berbeda dengan
bentuk glikosidiknya setelah penyerapan; kinetika yang tepat
tergantung pada bentuk flavonoid. Meskipun aglikon dengan
permeabilitas membran usus yang tinggi diserap lebih cepat daripada
glikosida, glikosida memiliki lebih banyak kelarutan dalam air dan
berkontribusi pada bioavailabilitas pemberian oral.41,106].
(3) Pembawa baru akan sangat membantu untuk meningkatkan
bioavailabilitas apigenin oral.
Apigenin dalam bentuk aglikonnya tidak stabil dan tidak terlalu
larut dalam air atau pelarut organik. Properti ini membatasi
penggunaan apigenin dalam bentuk aglikonnya. Penemuan sistem
pengiriman obat baru seperti misel, liposom, dan nanokomposit
dapat digunakan untuk lebih meningkatkan potensi obat tersebut
di masa depan.
(4) Obat yang diperkaya dengan apigenin dapat digunakan untuk penyakit
kronis, karena akumulasi dalam jaringan mungkin terjadi.
Penyerapan flavonoid dari makanan sudah lama dianggap dapat
diabaikan; Namun, daur ulang enterik dan daur ulang enterohepatik
menyebabkan terjadinya apigenin dalam waktu lama dalam darah
setelah pemberian apigenin secara oral.43,46]. Tingkat apigenin
plasma yang signifikan dipertahankan dalam waktu lama dengan
konsumsi teratur, yang menunjukkan apigenin memiliki metabolisme
dan eliminasi yang lambat. Inilah alasan obat yang diperkaya apigenin
dapat digunakan untuk penyakit kronis. Namun, ini menimbulkan
pertanyaan tentang konsekuensi akhir paparan kronis apigenin dalam
waktu lama yang dapat mempengaruhi kesehatan hewan dan manusia,
jika ada dalam makanan sehari-hari.
(5) Apigenin diet atau terapeutik memiliki nilai sebagai pengatur seluler
yang baik pada kanker, terutama kanker saluran pencernaan.
Apigenin adalah flavonoid tanaman nontoksik dan nonmutagenik
umum yang telah menunjukkan janji luar biasa sebagai potensi
PENDAPAT AHLI MENGENAI METABOLISME OBAT & TOKSIKOLOGI 327
perlindungan terhadap berbagai kanker. Epitel saluran
pencernaan terkena konsentrasi apigenin yang lebih tinggi
daripada jaringan pada posisi lain; ini memberikan
petunjuk penting untuk perkembangan kanker antiepitel
pada saluran pencernaan.
(6) Apigenin dapat menyebabkan perubahan kadar hormon seks
atau perubahan farmakokinetik obat lain
Sebagai senyawa estrogenomimetik dan karena berinteraksi dengan P450 dan
enzim fase II yang terlibat dalam metabolisme estrogen, dapat menyebabkan
perubahan kadar hormon seks. Apigenin dalam makanan juga dapat berinteraksi
dengan penyerapan obat lain. Pemberian apigenin secara bersamaan dan obat-
obatan yang digunakan secara klinis menyebabkan interaksi apigenin-obat yang
dapat menyebabkan perubahan farmakokinetik obat-obatan tertentu dan
mengakibatkan peningkatan efeknya.
Efikasi praklinis dan mekanisme biokimia, bioavailabilitas,
dan metabolisme apigenin belum terkarakterisasi dengan baik.
Penelitian lebih lanjut diperlukan sebelum apigenin dapat
dibawa ke uji klinis.
Pendanaan
Pekerjaan ini didukung oleh proyek Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam
[30470193], Proyek Yayasan Penelitian Ilmiah Departemen Pendidikan
Provinsi Hubei [Q20142007], dan Proyek Rencana Muda Universitas
Kedokteran Cina Hubei [XJ2014KJ008].
Pernyataan minat
Penulis tidak memiliki afiliasi yang relevan atau keterlibatan keuangan dengan
organisasi atau entitas mana pun dengan kepentingan keuangan atau konflik
keuangan dengan materi pelajaran atau materi yang dibahas dalam naskah. Ini
termasuk pekerjaan, konsultan, honorarium, kepemilikan saham atau opsi,
kesaksian ahli, hibah atau paten yang diterima atau tertunda, atau royalti.
Referensi
Makalah catatan khusus telah disorot sebagai salah satu kepentingan (•)atau
kepentingan yang cukup besar (••)kepada pembaca.
1. Kandungan Miean KH, Mohamed S. Flavonoid (myricetin, quercetin, kaempferol,
luteolin, dan apigenin) dari tumbuhan tropis yang dapat dimakan.
Kimia Makanan J Agric.2001; 49(6):3106–3112.
2. Yang RY, Lin S, Kuo G. Konten dan distribusi flavonoid di antara 91
spesies tanaman yang dapat dimakan. Asia Pac J Clin Nutr.2008; 17
(1):275–279.
3. McKay DL, Blumberg JB. Tinjauan tentang bioaktivitas dan manfaat
kesehatan potensial dari teh chamomile (Matricaria recutitaL.). Phytother
Res.2006;20(7):519–530.
4.Skerget M, Kotnik P, Hadolin M, dkk. Fenol, proanthocyanidins, flavon
dan flavonol dalam beberapa bahan tanaman dan aktivitas
antioksidannya. Makanan Kimia.2005;89:191–198.
5. Proestos C, Chorianopoulos N, Nychas GJ, dkk. Analisis RP-HPLC dari
senyawa fenolik ekstrak tumbuhan. penyelidikan kapasitas
antioksidan dan aktivitas antimikroba mereka. Kimia Makanan J
Agric. 2005;53(4):1190–1195.
6. Hertog MGL, Hollman PCH, Venema DP. Optimalisasi penentuan
HPLC kuantitatif flavonoid berpotensi antikarsinogenik dalam
sayuran dan buah-buahan. Kimia Makanan J Agric.1992;40
(9):1591–1598.
7. Lefort ÉC, Blay J. Apigenin dan pengaruhnya terhadap kanker
gastrointestinal. Mol Nutr Makanan Res.2013;57(1):126–144.
• Tinjauan komprehensif tentang sifat apigenin, aksinya pada
lingkungan jaringan, efek kemopreventif kanker, dan aspek
klinis antikanker.
328 D.TANG ET AL.
8. Simirgiotis MJ, Schmeda-Hirschmann G, Bórquez J, dkk. Buah
Passiflora tripartita (pisang markisa): sumber flavonoid C-
glikosida bioaktif yang diisolasi oleh HSCCC dan dikarakterisasi
oleh HPLC–DAD–ESI/MS/MS. Molekul.2013;18(2):1672–1692.
9. Czeczot H, Tudek B, Kusztelak J, dkk. Isolasi dan studi tentang
aktivitas mutagenik dalam uji Ames flavonoid yang terjadi secara
alami dalam ramuan medis. Mutat Res.1990;240(3):209–216.
10. Patel D, Shukla S, Gupta S. Apigenin dan kemoprevensi kanker:
kemajuan, potensi, dan janji (tinjauan). Int J Oncol.2007;30
(1):233–245.
• Tinjauan komprehensif tentang efek kemopreventif kanker dari
apigenin.
11. Nakazawa T, Yasuda T, Ueda J, dkk. Efek seperti antidepresan dari
apigenin dan asam 2,4,5-trimetoksisinamat dariPerilla frutescens
dalam tes renang paksa. Banteng Farmasi Biol.2003;26(4):474–480.
12. Weng L, Guo X, Li Y, dkk. Apigenin membalikkan perilaku seperti depresi
yang disebabkan oleh pengobatan kortikosteron kronis pada tikus.
Eur J Pharmacol.2016;774:50–54.
13. Li R, Zhao D, Qu R, dkk. Efek apigenin pada perilaku seperti
depresi yang diinduksi lipopolisakarida pada tikus. Neurosci Lett.
2015;594:17–22.
14. Wang J, Liu YT, Xiao L, dkk. Efek anti-inflamasi apigenin pada
inflamasi yang diinduksi lipopolisakarida pada cedera paru akut
dengan menekan jalur COX-2 dan NF-kB. Peradangan.2014;37
(6):2085–2090.
15. Basios N, Lampropoulos P, Papalois A, dkk. Apigenin melemahkan
peradangan pada cedera paru terkait pankreatitis akut yang diinduksi
secara eksperimental. J Investasikan Surg.2015;2:1–7.
16. Ali F, Rahul, Naz F, dkk. Efek perlindungan apigenin terhadap
hepatotoksisitas yang diinduksi N-nitrosodiethylamine (NDEA) pada tikus
albino. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen.2014;767:13–20.
17. Yang J, Wang XY, Xue J, dkk. Efek perlindungan apigenin pada cedera
hati akut tikus yang diinduksi oleh acetaminophen dikaitkan dengan
peningkatan aktivitas reduktase glutathione hati. Fungsi Makanan.
2013;4(6):939–943.
18. Janssen K, Mensink RP, Cox FJ, dkk. Efek flavonoid quercetin dan
apigenin pada hemostasis pada sukarelawan sehat: hasil dari
studi in vitro dan suplemen makanan. Am J Clin Nutr.1998
;67(2):255–262.
19. Chiang LC, Ng LT, Lin IC, dkk. Efek anti-proliferasi apigenin dan
induksi apoptosisnya pada sel HepG2 manusia. Surat Kanker.
2006;237(2):207–214.
20. Chan LP, Chou TH, Ding HY, dkk. Apigenin menginduksi apoptosis melalui
jalur tumor necrosis factor receptor- dan Bcl-2-mediated dan
meningkatkan kerentanan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher
terhadap 5-fluorouracil dan cisplatin. Biochim Biophys Acta.2012;1820
(7):1081–1091.
21. Lim H, Park H, Kim HP. Efek flavonoid pada pembentukan fenotip
sekretori terkait penuaan dari penuaan yang diinduksi bleomycin
pada fibroblas BJ. Farmasi Biokimia.2015;96(4):337–348.
22. An F, Cao X, Qu H, dkk. Atenuasi stres oksidatif eritrosit oleh
flavonoid vitexin dan apigenin yang berasal dari tanaman.
Farmasi.2015;70(11):724–732.
23. Mira L, Fernandez MT, Santos M, dkk. Interaksi flavonoid dengan
ion besi dan tembaga: mekanisme aktivitas antioksidannya.
Radik Bebas Res.2002;36(11):1199–1208.
24. Barlas N, Özer S, Karabulut G. Efek estrogenik apigenin, phloretin dan
myricetin berdasarkan uji uterotropik pada tikus albino Wistar yang
belum dewasa. Toksikol Lett.2014;226(1):35–42.
25. Wong TY, Lin SM, Leung LK. Flavon apigenin memblokir translokasi
nuklir dari protein pengikat elemen pengatur sterol-2 dalam sel hati
WRL-68. Br J Nutr.2015;113(12):1844–1852.
26. Escande C, Nin V, Price NL, dkk. Flavonoid apigenin adalah
penghambat implikasi NAD+ase CD38 untuk metabolisme NAD+
seluler, asetilasi protein, dan pengobatan sindrom metabolik.
Diabetes.2013;62(4):1084–1093.
27. Osada M, Imaoka S, Funae Y. Apigenin menekan ekspresi VEGF,
faktor penting untuk angiogenesis, dalam sel endotel melalui
degradasi protein HIF-1alpha. FEB Lett.2004;575(1–3):59–63.
28. Johnson JL, Rupasinghe SG, Stefani F, dkk. Flavonoid jeruk luteolin,
apigenin, dan quercetin menghambat aktivitas enzimatik glikogen
sintase kinase-3β dengan menurunkan energi interaksi di dalam
rongga pengikat. Makanan J Med.2011;14(4):325–333.
29. Shukla S, Gupta S. Apigenin: molekul yang menjanjikan untuk pencegahan
kanker. Res Farmasi.2010;27(6):962–978.
• Tinjauan yang bagus tentang potensi apigenin untuk
pencegahan kanker.
30. Adlercreutz H. Diet Barat dan penyakit Barat: beberapa
mekanisme dan asosiasi hormonal dan biokimia. Scand J Clin
Lab Invest Suppl.1990;201:3–23.
31. Gupta S, Afaq F, Mukhtar H. Selektif penghambatan pertumbuhan,
deregulasi sel dan respons apoptosis apigenin dalam sel karsinoma
prostat normal versus manusia. Biochem Biophys Res Commun. 2001
;287:914–920.
32. Lakshmanan A, Scarberry D, Green JA, dkk. Modulasi serapan
radioiodida tiroid oleh inhibitor pipa onkologis dan Apigenin.
Oncotarget.2015;6(31):31792–31804.
33. Ye L, Chan FL, Chen S, dkk. Citrus flavonone hesperetin menghambat
pertumbuhan tumor MCF-7 yang mengekspresikan aromatase pada tikus
athymic yang diovariektomi. J Nutr Biochem.2012;23(10):1230–1237.
34. Saarinen N, Joshi SC, Ahotupa M, dkk. Tidak ada bukti aktivitas in vivo
dari flavonoid penghambat aromatase. J Steroid Biochem Mol Biol.
2001;78:231–239.
35. Zhang JJ, Liu DP, Huang YT, dkk. Klasifikasi biofarmasi dan studi
penyerapan usus apigenin. Farmasi Int J. 2012;436:311–317.
• • Studi yang bagus tentang klasifikasi biofarmasi dan penyerapan
apigenin di usus.
36. Li B, Robinson DH, Birt DF. Evaluasi sifat apigenin dan
[G-3H]apigenin dan pengembangan metode analitik. Ilmu
Farmasi J. 1997;86(6):721–725.
• Studi yang bagus untuk mengevaluasi sifat fisikokimia dan
radiokimia apigenin.
37. Blok MJ. Chemcycolpedia. Washington (DC): Masyarakat Kimia
Amerika;2000. p. 106–107.
38. Ding SM, Zhang ZH, Cheng XD, dkk. Bioavailabilitas apigenin yang
ditingkatkan melalui persiapan dispersi padat karbon nanopowder.
Int J Nanomedicine.2014;9:2327–2333.
• • Studi yang bagus tentang metode peningkatan bioavailabilitas
apigenin.
39. Zhang JJ, Huang YT, Liu DP, dkk. Persiapan nanokristal apigenin
menggunakan proses antisolvent superkritis untuk disolusi dan
peningkatan bioavailabilitas. Eur J Pharm Sci.2013;48:740–747.
40. Zhao LL, Zhang L, Meng L, dkk. Desain dan evaluasi sistem
penghantaran obat selfmicro emulsifying untuk apigenin. Obat Dev
Ind Farmasi.2013;39(5):662–669.
41. Liu Y, Hu M. Penyerapan dan metabolisme flavonoid dalam model
kultur sel caco-2 dan model usus tikus yang diteliti. Dispos Metab
Obat.2002;30(4):370–377.
42. Pforte H, Hempel J, Jacobasch G. Pola distribusi ekstrak flavonoid
dalam lumen gastrointestinal dan dinding tikus. Nahrung. 1999
;43(3):205–208.
43. Chen J, Lin H, Hu M. Metabolisme flavonoid melalui daur ulang enterik:
peran disposisi usus. J Pharmacol Exp Ada.2003;304:1228–1235.
44. Li B, Birt DF. Penyerapan perkutan in vivo dan in vitro dari flavonoid
apigenin pencegah kanker pada kendaraan yang berbeda pada kulit tikus.
Res Farmasi.1996;13(11):1710–1715.
45. Li B, Jepit H, Birt DF. Pengaruh kendaraan, pengiriman topikal
jauh, dan biotransformasi pada aktivitas kemopreventif
apigenin, flavonoid tanaman, pada kulit tikus. Res Farmasi.1996
;13 (10):1530–1534.
46. Gradolatto A, Basly JP, Berges R, dkk. Farmakokinetik dan
metabolisme apigenin pada tikus betina dan jantan setelah
pemberian oral tunggal. Dispos Metab Obat.2005;33:49–54.
• • Survei yang sangat baik tentang farmakokinetik dan metabolisme
apigenin pada tikus setelah pemberian oral tunggal.
47. Wan L, Guo C, Yu Q, dkk. Penentuan kuantitatif apigenin dan
metabolismenya dalam plasma tikus setelah bolus intravena

administrasi oleh HPLC ditambah dengan spektrometri massa tandem. J
Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.2007;855(2):286–289.
48. Chen Z, Tu M, Sun S, dkk. Paparan luteolin jauh lebih rendah daripada
apigenin pada pemberian oral ekstrak flos chrysanthemi pada tikus.
Obat Metab Pharmacokinet.2012;27(1):162–168.
49. Chen Z, Ying X, Meng S, dkk. Penentuan kromatografi cair kinerja
tinggi dan studi farmakokinetik apigenin-7-Oβ-D-glukosida
dalam plasma tikus setelah pemberian intravena. Arch Pharm
Res.2011;34(5):741–746.
50. Meyer H, Bolarinwa A, Wolfram G, dkk. Bioavailabilitas apigenin dari
peterseli kaya apiin pada manusia. Ann Nutr Metab.2006;50:167–172.
51. Teng Z, Yuan C, Zhang F, dkk. Penyerapan usus dan metabolisme
lintas pertama senyawa polifenol pada tikus dan dinamika
transpornya dalam sel Caco-2. PLoS Satu.2012;7(1):e29647.
52. Chen Z, Ying X, Meng S, dkk. Penentuan LC luteolin-7-O-β-
Dglucoside dan apigenin-7-O-β-D-glucoside dalam plasma tikus
setelah pemberianScanden Humulusekstrak dan aplikasinya
untuk studi farmakokinetik. Nat Prod Res.2012;26(6):530–539.
53. Chen T, Li LP, Lu XY, dkk. Penyerapan dan ekskresi luteolin dan
apigenin pada tikus setelah pemberian oralKrisan morifolium
ekstrak. Kimia Makanan J Agric.2007;55(2):273–277.
54. Cai H, Boocock DJ, Steward WP, dkk. Distribusi jaringan pada tikus
dan metabolisme pada murine dan hati manusia dari apigenin dan
tricin, flavon dengan sifat kemopreventif kanker diduga. Pharmacol
Kemoterapi Kanker.2007;60(2):257–266.
55. Tang L, Zhou J, Yang CH, dkk. Studi sistematis tentang sulfasi
dan glukuronidasi 12 flavonoid dalam fraksi S9 hati tikus
mengungkapkan preferensi posisi yang unik dan bersama.
Kimia Makanan J Agric.2012;60(12):3223–3233.
56. Gradolatto A, Canivenc-Lavier MC, Basly JP, dkk. Metabolisme
apigenin oleh enzim hati tikus fase I dan fase ii dan oleh hati tikus
perfusi terisolasi. Dispos Metab Obat.2004;32(1):58–65.
57. Griffiths LA, Smith GE. Metabolisme apigenin dan senyawa
terkait pada tikus. Pembentukan metabolit in vivo dan oleh
mikroflora ususin vitro.Biokimia J.1972;128(4):901–911.
58. Wen X, Walle T. Metilasi flavonoid telah sangat meningkatkan
penyerapan usus dan stabilitas metabolisme. Dispos Metab Obat.
2006;34(10):1786–1792.
59. Galijatovic A, Otake Y, Walle UK, dkk. Metabolisme ekstensif chrysin
flavonoid oleh sel Caco-2 dan HepG2 manusia. Xenobiotika. 1999
;29(12):1241–1256.
60. Hu M, Chen J, Lin H. Metabolisme flavonoid melalui daur ulang
enterik: studi mekanistik disposisi apigenin dalam model kultur
sel Caco-2. J Pharmacol Exp Ada.2003;307(1):314–321.
61. Spencer JP, Abd-el-Mohsen MM, Rice-Evans C. Serapan seluler
dan metabolisme flavonoid dan metabolitnya: implikasi untuk
bioaktivitasnya. Arch Biochem Biophys.2004;423:148–161.
62. Hari AJ, DuPont MS, Ridley S, dkk. Deglikosilasi glikosida
flavonoid dan isoflavonoid oleh usus kecil manusia dan aktivitas
betaglukosidase hati. FEB Lett.1998;436(1):71–75.
63. Nielsen SE, Breinholt V, Justesen U, dkk.In vitrobiotransformasi
favonoid oleh mikrosom hati tikus. Xenoiotica.1998;28(4):389–401.
64. Galati G, Moridani MY, Chan TS, dkk. Metabolisme peroksidatif
apigenin dan naringenin versus luteolin dan quercetin: oksidasi
dan konjugasi glutathione. Free Radic Biol Med. 2001;30(4):370–
382.
65. Nielsen SE, Young JF, Daneshvar B, dkk. Efek asupan peterseli
(Petroselinum crispum) pada ekskresi apigenin urin, enzim
antioksidan darah, dan biomarker untuk stres oksidatif pada
subjek manusia. Br J Nutr.1999;81(6):447–455.
66. Hanske L, Loh G, Sczesny S, dkk. Ketersediaan hayati apigenin-7-
glukosida dipengaruhi oleh mikrobiota usus manusia pada tikus. J
Nutr.2009;139(6):1095–1102.
67. Shukla S, Maclennan GT, Fu P, dkk. Apigenin melemahkan
pensinyalan faktor pertumbuhan seperti insulin dalam model kanker
prostat tikus asli. Phar Res.2012;29(6):1506–1517.
68. Seo YJ, Kim BS, Chun SY, dkk. Efek apoptosis genistein, biochanin-A
dan apigenin pada sel LNCaP dan PC-3 oleh p21 melalui
penghambatan transkripsi polo-like kinase-1. Ilmu Kedokteran Korea
J. 2011;26(11):1489–1494.
PENDAPAT AHLI MENGENAI METABOLISME OBAT & TOKSIKOLOGI 329
69. Pandey M, Kaur P, Shukla S, dkk. Tanaman flavon apigenin menghambat HDAC
dan merombak kromatin untuk menginduksi penghentian pertumbuhan dan
apoptosis pada sel kanker prostat manusia: studi in vitro dan in vivo. Mol
Karsinog.2012;51(12):952–962.
70. Nagaprashantha LD, Vatsyayan R, Singhal J, dkk. Efek anti-kanker
novel flavonoid vicenin-2 sebagai agen tunggal dan dalam kombinasi
sinergis dengan docetaxel pada kanker prostat. Farmasi Biokimia.
2011;82(9):1100–1109.
71. Wong IL, Chan KF, Tsang KH, dkk. Modulasi multidrug resistance
protein 1 (MRP1/ABCC1)-mediated multidrug resistance oleh
homodimer apigenin bivalen dan turunannya. J Med Chem. 2009
;52(17):5311–5322.
72. Li ZD, Hu XW, Wang YT, dkk. Apigenin menghambat proliferasi
sel kanker ovarium A2780 melalui Id1. FEB Lett.2009;583
(12):1999–2003.
73. Luo H, Jiang BH, Raja SM, dkk. Penghambatan pertumbuhan sel dan
ekspresi VEGF pada sel kanker ovarium oleh flavonoid. Kanker Nutr. 2008
;60(6):800–809.
74. Hu XW, Meng D, Fang J. Apigenin menghambat migrasi dan
invasi sel kanker ovarium manusia A2780 melalui kinase adhesi
fokal. Karsinogenesis.2008;29(12):2369–2376.
75. Fang J, Zhou Q, Liu LZ, dkk. Apigenin menghambat angiogenesis
tumor melalui penurunan ekspresi HIF-1alpha dan VEGF.
Karsinogenesis.2007;28(4):858–864.
76. Liu Q, Chen X, Yang G, dkk. Apigenin menghambat migrasi sel melalui
jalur MAPK dalam sel otot polos kandung kemih manusia. Biocell.
2011;35(3):71–79.
77. Kilani-Jaziri S, Frachet V, Bhouri W, dkk. Flavon menghambat
proliferasi garis sel kanker tumor manusia dengan menginduksi
apoptosis. Obat Chem Toxicol.2012;35(1):1–10.
78. Turktekin M, Konac E, Onen HI, dkk. Evaluasi efek flavonoid
apigenin pada ekspresi gen jalur apoptosis pada garis sel kanker
usus besar (HT29). Makanan J Med.2011;14(10):1107–1117.
79. Zhong Y, Krisanapun C, Lee SH, dkk. Target molekuler apigenin dalam
sel kanker kolorektal: keterlibatan p21, NAG-1 dan p53. Kanker Eur J.
2010;46(18):3365–3374.
80. Leonardi T, Vanamala J, Taddeo SS, dkk. Apigenin dan naringenin menekan
karsinogenesis usus besar melalui tahap crypt yang menyimpang pada tikus
yang diberi perlakuan azoxymethane. Exp Bio Med (Maywood).2010;235 (6):710–
717.
81. Masuelli L, Marzocchella L, Quaranta A, dkk. Apigenin menginduksi
apoptosis dan merusak pensinyalan karsinoma kepala dan leher EGFR/
ErbB2. Biosci depan.2011;16:1060–1068.
82. Franek KJ, Zhou Z, Zhang WD, dkk. Studi in vitro baicalin sendiri atau dalam
kombinasi dengan ekstrak Salvia miltiorrhiza sebagai agen anti kanker
yang potensial. Int J Oncol.2005;26(1):217–224.
83. Lee SH, Ryu JK, Lee KY, dkk. Peningkatan efek anti tumor dari terapi
kombinasi dengan gemcitabine dan apigenin pada kanker pankreas.
Surat Kanker.2008;259(1):39–49.
84. Johnson JL, Gonzalez De Mejia E. Interaksi antara flavonoid
apigenin atau luteolin makanan dan obat kemoterapi untuk
mempotensiasi efek antiproliferatif pada sel kanker pankreas
manusia,in vitro.Food Chem Toxicol.2013;60:83–91.
85. Xu Y, Xin Y, Diao Y, dkk. Efek sinergis apigenin dan paclitaxel
pada apoptosis sel kanker. PLoS Satu.2011;6(12): e29169.
86. Choi SJ, Choi JS. Efek promotif apigenin antioksidan pada
bioavailabilitas paclitaxel untuk pemberian oral pada tikus.
Biomolekul Ada.2010;18(4):469–476.
87. Kumar KK, Priyanka L, Gnananath K, dkk. Interaksi obat
farmakokinetik antara apigenin, rutin dan paclitaxel dimediasi oleh P-
glikoprotein pada tikus. Eur J Drug Metab Pharmacokinet.2015;40
(3):267–276.
88. Hu XY, Liang JY, Guo XJ, dkk. 5-Fluorouracil dikombinasikan dengan
apigenin meningkatkan aktivitas antikanker melalui potensi
membran mitokondria (ΔΨm)-mediated apoptosis pada karsinoma
hepatoseluler. Clin Exp Pharmacol Physiol.2015;42(2):146–153.
89. Choi EJ, Kim GH. 5-Fluorouracil dikombinasikan dengan apigenin meningkatkan
aktivitas antikanker melalui induksi apoptosis pada sel MDA-MB-453 kanker
payudara manusia. Perwakilan Oncol.2009;22(6):1533–1537.
330 D.TANG ET AL.
90. Choudhury D, Ganguli A, Dastidar DG, dkk. Apigenin menunjukkan aktivitas
antikanker sinergis dengan kurkumin dengan mengikat di berbagai situs
tubulin. Biochimie.2013;95(6):1297–1309.
91. Kim SH, Kang JG, Kim CS, dkk. Penghambatan Akt meningkatkan efek
sitotoksik apigenin dalam kombinasi dengan PLX4032 dalam sel
karsinoma tiroid anaplastik yang menyimpan BRAFV600E. J Investasi
Endokrinol. 2013;36(11):1099–1104.
92. Mohan N, Banik NL, Ray SK. Kombinasi N-(4-hydroxyphenyl)
retinamide dan apigenin menekan autophagy yang diinduksi
kelaparan dan mempromosikan apoptosis pada sel-sel
neuroblastoma ganas. Neurosci Lett.2011;502(1):24–29.
93. Chuang CM, Monie A, Wu A, dkk. Kombinasi pengobatan apigenin
dengan vaksinasi terapeutik DNA HPV menghasilkan efek antitumor
terapeutik yang ditingkatkan. J Biomed Sci.2009;16:49.
94. Siddique YH, Beg T, Afzal M. Efek antigenotoksik apigenin
terhadap obat anti kanker. Toksikol In Vitro.2008;22(3):625– 631.
95. Siddique YH, Afzal M. Efek antigenotoksik apigenin terhadap
kerusakan genotoksik yang diinduksi mitomycin C pada sel sumsum
tulang tikus. Food Chem Toxicol.2009;47(3):536–539.
96. Helton WB, Choi EY, Gairola CG, dkk. Efek apigenin dan kaempferol
pada sel FADU kanker mulut. Otolaryngol Head Neck Surg. 2008
;139(2S1):P180.
97. Liu XY, Xu T, Li WS, dkk. Efek apigenin pada farmakokinetik
imatinib dan metabolitnya N-desmethyl imatinib pada tikus.
Biomed Res Int.2013;2013:789184.
98. Pastrakuljic A, Tang BK, Roberts EA, dkk. Perbedaan aktivitas CYP1A1 dan
CYP1A2 dengan penghambatan selektif menggunakan fluvoxamine dan
isosafrol. Farmasi Biokimia.1997;53(4):531–538.
99. Sun QW, Jiang SM, Yang K, dkk. Apigenin meningkatkan efek
sitotoksik dari ligan penginduksi apoptosis terkait faktor
tumornekrosis pada artritis reumatoid manusia seperti sinoviosit.
Mol Biol Rep.2012;39(5):5529–5535.
100. Lu X, Sun D, Chen Z, dkk. Evaluasi klirens hati dan interaksi
obat-obat luteolin dan apigenin dengan menggunakan hepatosit
tikus kultur primer. Farmasi.2011;66(8):600–605.
101. Zhan YY, Liang BQ, Gu EM, dkk. Efek penghambatan apigenin pada
farmakokinetik venlafaxinein vivodanin vitro.Farmakologi. 2015;96(3–
4):118–123.
102. Chen Y, Jia X, Chen J, dkk. Farmakokinetik raloxifene dan interaksinya
dengan apigenin pada tikus. Molekul.2010;15(11):8478–8487.
103. Eumkeb G, Chukrathok S. Aktivitas sinergis dan mekanisme kerja
kombinasi ceftazidime dan apigenin terhadap Enterobacter cloacae yang
resisten terhadap ceftazidime. Fitomedisin.2013;20(3–4):262–269.
104. Navarro-Núñez L, Lozano ML, Palomo M, dkk. Apigenin
menghambat adhesi platelet dan pembentukan trombus dan
bersinergi dengan aspirin dalam menekan jalur asam
arakidonat. Kimia Makanan J Agric.2008;56(9):2970–2976.
105. Ueno I, Nakano N, Hirono I. Nasib metabolik quercetin [14C] pada
tikus ACI. Jpn J Exp Med.1983;53(1):41–50.
106.Ross JA, Kasum CM. Flavonoid diet: bioavailabilitas, efek metabolik,
dan keamanan. Annu Rev Nutr.2002;22:19–34.