FARMAKODINAMIK &

FARMAKOKINETIK
OBAT TRADISIONAL

dr. Ilmiawati, Ph.D

BAGIAN FARMAKOLOGI DAN TERAPI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
2016

Referensi utama

Referensi utama

PRINSIP UMUM
Efek farmakologis tumbuhan berasal dari metabolit
sekundernya.
Metabolit primer: Zat yang penting untuk kehidupan
tumbuhan seperti enzim dan protein lain, lipid, karbohidrat,
klorofil.
Metabolit sekunder: Tidak penting untuk mempertahankan
hidup tumbuhan pada tingkat biokimia. Memiliki fungsi
meningkatkan daya hidup tanaman pada lingkungan
alaminya.

Peran metabolit sekunder

Pertahanan terhadap pemakan tumbuhan (serangga,
vertebrata)
Pertahanan terhadap penyakit tanaman
Pertahanan terhadap tanaman lain
Senyawa sinyal untuk menarik hewan penyerbuk dan
penyebar benih
Sinyal komunikasi antara tanaman dan mikroorganisme
simbiotik
Perlindungan terhadap sinar UV, oksidasi dan stresor fisik
lain.

Klasifikasi metabolit sekunder

Berdasarkan pembentukannya, metabolit sekunder tumbuhan
dibagi tiga:
Terpenoid berasal dari isopentenil difosfat
Alkaloid berasal dari asam amino
Senyawa fenol disintesis melalui jalur asam shikimat
atau jalur malonat/asetat
Pembagian metabolit sekunder menurut aktifitas
biologis/terapetiknya:
Kelompok kecil (10%) senyawa dengan aktifitas kuat,
memiliki selektifitas tinggi terhadap target seluler
Kelompok besar (90%) senyawa dengan aktifitas sedang
atau lemah, berinteraksi dengan target seluler yang luas
(non-selektif secara molekuler)

Karakteristik obat herbal

Obat pure chemical
Herbal the same chemical in a plant matrix more
chemically complex manfaat ??

1. EFEK SINERGI DAN ADITIF

Sinergi: the whole is greater than the sum of the individual
parts.
Aditif: the whole is equal to the sum of the individual parts.
Efek sinergi dan aditif dapat terjadi melalui mekanisme
farmakokinetik dan farmakodinamik.

Sinergi farmakokinetik
Komponen tumbuhan yang secara sendiri tidak aktif dapat
bekerja meningkatkan stabilitas, kelarutan, bioavailabilitas
atau waktu paruh komponen aktif.
Contoh:
Asam askorbat dalam ekstrak jeruk lebih tinggi
bioavailabilitasnya dibandingkan asam askorbat saja.
Isoflavon daidzin dalam bentuk ekstrak mentah mencapai
konsentrasi plasma yg lebih tinggi dibandingkan dosis
ekivalen daidzin murni.
Konsumsi buah kiwi segar vs as.askorbat dalam air minum
menghasilkan kadar as.askorbat 5x lebih tinggi di jaringan
pada mencit dgn defisiensi vit.C.

Sinergi farmakodinamik
Sebagian atau semua komponen merupakan zat aktif, dalam
bentuk campuran meningkatkan efektifitas farmakologisnya.
Contoh:
Ekstrak cannabis memiliki aktifitas antispastik yang lebih
besar dibandingkan dosis ekivalen tetrahidrocannabinol
(THC).
Aktifitas antiulkus ekstrak jahe 66 kali lebih besar
dibandingkan komponen individualnya.
Kombinasi ginseng (Panax ginseng) dan Ginkgo terhadap
fungsi kognitif lebih besar vs efek tersendiri.

2. AKTIFITAS POLIVALEN
Obat herbal kompleks secara kimiawi, bekerja secara
simultan terhadap multitarget untuk mencapai spektrum efek
farmakologis yang diinginkan (polifarmakologi).
Satu ekstrak banyak efek.
Bahan aktif ekstrak herbal adalah keseluruhan ekstrak itu
sendiri.
Polivalensi: rentang aktifitas biologis yang dimiliki suatu
ekstrak yang menimbulkan keseluruhan efek klinis atau in
vivo.

3 LEVEL POLIVALENSI
1. Terdapat beberapa jenis zat fitokimia yang masingmasingnya memiliki efek biologis yang berbeda.
2. Terdapat zat-zat fitokimia dari satu jenis golongan
tertentu yang memiliki lebih dari satu efek biologis yang
relevan dalam pengobatan dan/atau meningkatkan
kesehatan pasien.
3. Terdapat zat-zat fitokimia yang tidak mempengaruhi
kausal atau gejala penyakit, tetapi memodifikasi efek
samping, absorbsi, distribusi, metabolisme atau ekskresi
bahan-bahan aktif.

3. INTELLIGENT MIXTURES
Hipotesis intelligent mixtures:
Ekstrak herbal merupakan campuran berbagai metabolit
sekunder tumbuhan yang dibentuk melalui tekanan evolusi.
Hipotesis network pharmacology:
Ekstrak tumbuhan mengandung ratusan zat bioaktif
potensial dengan aktifitas rendah yang mempengaruhi
berbagai protein pada jalur sinyal yang sama pada sel secara
lemah, tetapi cukup untuk menekan atau mengaktivasi suatu
proses.

FARMAKODINAMIK ZAT AKTIF TIPIKAL

PADA TUMBUHAN

FENOL DAN GLIKOSIDA SEDERHANA

FENOL merupakan kelompok terbesar metabolit sekunder
tumbuhan.
Fenol adalah senyawa yang memiliki setidaknya satu grup
hidroksi pada cincin benzen.

Struktur sederhana dgn satu cincin benzen hingga molekul besar

seperti tanin, antrakinon, flavonoid, kumarin.
Tanin dan flavonoid sering disebut sebagai senyawa polifenol.
Senyawa fenol bersifat asam dan reaktif.

Fenol sederhana yang paling dikenal adalah asam salisilat,

prekursornya berasal dari kulit pohon willow dan poplar.
Asam salisilat terbentuk di saluran cerna.
Memiliki efek antipiretik dan antiinflamasi, tapi tidak
antiplatelet seperti asam asetilsalisilat.
Fenol sederhana memiliki efek antiseptik yang
kuat.
Tumbuhan mint (famili Lamiaceae) memiliki
aktifitas antioksidan invitro karena terdapatnya
asam fenolat seperti asam rosmarinat.

Fenol sederhana resveratrol dihasilkan oleh tumbuhan

sebagai respon terhadap cedera, serangan bakteri &
jamur (fitoaleksin).
Sumber yang terkenal adalah anggur.
Memiliki aktifitas farmakologis yang beragam;
antioksidan, kardioprotektif, antidiabetik, antikanker,
antivirus, neuroprotektif, antiplatelet, antiinflamasi,
modulasi metabolisme lemak.

Resveratrol
dimetabolisme
dengan
bioavailabilitasnya terbatas hindari
bersamaan dengan makanan tinggi lemak.

cepat,
asupan

Makanan tinggi lemak mengurangi bioavailabilitas

resveratrol hingga 45%.

GLIKOSIDA adalah metabolit sekunder yang menghasilkan

satu atau lebih molekul gula bila dihidrolisis.
Glikosida memiliki komponen molekul non-gula yang disebut
aglikon.
Jika glikosida berikatan dgn aglikon melalui oksigen, molekulnya
disebut O-glikosida, jika melalui karbon disebut C-glikosida.
Ikatan glikosida resisten terhadap enzim pencernaan manusia
sehingga glikosida tidak begitu baik absorbsinya di saluran cerna
ileum distal dan kolon aglikon terbentuk dgn bantuan bakteri
lbh mudah diserap ke sirkulasi.

GLIKOSIDA SIANOGENIK
Dapat membentuk asam hidrosianat (asam prussat, sianida).
Glikosida sianogenik mencakup amigdalin (bitter almonds,
biji peach) dan prunasin (wild cherry bark).
Kulit ketela mengandung glikosida sianogenik.
Konsumsi ketela (Manihot esculenta) bersama diet yang
kekurangan asam amino sulfur endemik upper motor
neuron disease.

MUCILAGES
Serat larut berupa zat kental, polisakarida yang bersifat asam
(mengandung asam uronat). Bersifat sangat hidrofilik dan
mengikat air serta molekul lain untuk membentuk gel.
Enzim pencernaan manusia tidak dapat memecah mucilages.
Dapat didekomposisi sebagian oleh flora usus membentuk
asam lemak rantai pendek yang bermanfaat sebagai
prebiotik.
Manfaat lain: pelembab topikal, mengurangi inflamasi
saluran cerna dengan membentuk lapisan bioadhesive,
membantu penyembuhan luka dan lesi kulit terinfeksi),
laksatif, menurunkan kolesterol, antitusif (melalui reflex
demulcency), weight loss agents (menimbulkan rasa
kenyang)
Contoh tanaman: Plantago psyllium

Plantago psyllium

EFEK SAMPING:
Rasa penuh di perut, flatulen, gangguan absorbsi
nutrien, obstruksi saluran cerna (harus minum banyak
air).

ALKALOID
Bersifat alkali dan mengandung amin sekunder atau tersier pada
cincin heterosiklik.
Klasifikasi menurut struktur kimia: pirolidin, piridin, piperidin,
pirolizidin, kinolizidin, kinolin (ex. Kinin), isokinolin, indol, tropan
(ex. Hyosin), imidazol, xantin (ex. Kafein, teofilin).
Contoh tanaman yang mengandung alkaloid:
Capsicum, cola, gentian, ginkgo, Camellia sinensis

CONTOH STRUKTUR ALKALOID

CAPSAICIN, PIPERIN, GINGEROL

Alkaloid menyengat yang berasal dari genus Capsicum (cabe), lada
hitam (piperin), dan jahe (gingerol).
Berbeda secara kimiawi namun bekerja pada kelompok reseptor
neuron yang sama: reseptor vaniloid.
Capsaicin mengaktivasi reseptor vaniloid TRPV1 pd saraf sensorik.
TRPV1 reseptor pro-inflamasi yg berperan pada nyeri neuropatik,
inflamasi sendi; berperan protektif pada sepsis, regulasi fisiologis
kandung kemih, termoregulasi, neurogenesis, refleks batuk.

Saraf sensorik yang kaya reseptor TRPV1 banyak terdapat pada

sistem kardiovaskuler dan saluran cerna.
Farmakodinamik
Capsaicin mengaktivasi dan desensitisasi (takifilaksis) neuron
sensorik targetnya.
Sensasi nyeri, dan panas setelah makan makanan pedas
aktivasi serat C pada neuron sensorik melalui reseptor TRPV1.
Paparan berulang toleransi pedas.
Rasa terbakar tidak ada kerusakan jaringan.
Capsaicin bersifat iritan capsaicin spray.
Capsaicin topikal mengurangi nyeri osteoartritis, neuropati,
neuralgia postherpetik.
Meningkatkan produksi asam lambung.
Piperin meningkatkan bioavailabilitas obat lain, antikonvulsan.
Capsaicin, piperin, gingerol menstimulasi sirkulasi (rasa hangat),
meningkatkan metabolisme basal (weight control).

FLAVONOID
Senyawa polifenol yang umum pada tumbuhan, berfungsi sebagai
pigmen dan memberi warna pada bunga dan buah.
Pigmen flavonoid umumnya berwarna kuning. Flavonid-related
anthocyanins: merah, biru, ungu. Juga terdapat pada daun untuk
melindungi jaringan dari radiasi UV.
Flavonoid terdiri atas cincin benzen tunggal yang berikatan
dengan struktur benzo-gamma-piron. Dapat berupa flavonoid
bebas (aglikon) atau berikatan dengan gula (flavonoid glikosida).
Glikosida flavonoid terdiri atas 3 jenis: flavon, flavonol, flavonon.

Efek farmakologis invitro: membentuk kompleks dengan ion

logam, antioksidan, berikatan dengan enzim dan protein
struktural (meningkatkan integritas jaringan ikat), antitumor,
agonis reseptor estrogen, dll.
Efek antioksidan invitro antara lain:
Inhibisi oksidasi LDL oleh makrofag menghambat aterogenesis
Antiinflamasi dan antiplatelet
Antimikroba
Efek inhibisi enzim invitro:
Siklooksigenase, lipoksigenase, angiotensin-converting enzyme,
aromatase, dll.
Efek invivo:
Hepatoprotektif, antiulkus (gastroprotektif), analgesik.

Contoh senyawa flavonoid:

Quercetin
Hesperidin
Naringenin
Myricetin
Kaempferol
Catechin

TOKSIKOLOGI

Flavonoid aglikon bersifat mutagenik quercetin paling

mutagenik pada studi invitro.
Pada studi invivo tidak mutagenik aborbsi rendah,
degradasi oleh mikroba, inaktivasi cepat oleh enzim COMT.

TANIN
Senyawa polifenol yang memiliki afinitas terhadap protein.
Digunakan untuk menyamak kulit reaksi ikatan silang.
Jumlah grup fenol dan ukuran molekulnya besar berikatan kuat
dengan protein pada banyak tempat dan mempresipitasi protein
dalam larutan.
Dibagi atas 2 klp utama:
Tanin yang dapat dihidrolisis (galotanin, elagitanin pd buah
delima).
Tanin terkondensasi (prosianidin/proantosianidin).
Teh hijau (Camellia sinensis) mengandung pseudotanin; catechin
dan epicatechin ukuran molekul kecil dan tidak dapat
menimbulkan denaturasi protein kulit.

Farmakodinamik
Tanin akan bereaksi dengan protein pada membran mukosa dan
mukus mukosa menjadi kurang permeabel astringency.
Contoh: saat makan pisang muda sensasi tertarik dan kering di
mulut
Efek astringent meningkatkan proteksi lapisan mukosa thd
mikroorganisme dan zat kimia iritan, juga efek antisekretorik.
Tanin adalah molekul polar absorbsi minimal bioavailabilitas
minimal efek lokal, efek pada lumen.
Produk pemecahan tanin dapat diabsorbsi dan menimbulkan efek
sistemik.

Efek farmakologis:
Antidiare astringent, antisekretorik, netralisasi protein
inflamatorik, inaktivasi toksin kolera.
Antiulkus peptikum
Hemostatik vasokonstriksi, artificial plug
Antioksidan green tea catechins
Antikanker elagitanin (ekstrak pomegranate)
Penyembuhan luka elagitanin
EFEK SAMPING DAN TOKSIKOLOGI
Terjadi pd penggunaan dosis tinggi herbal yg mengandung tanin
dlm jml besar.
Iritasi mukosa, konstipasi
Inhibisi enzim pencernaan
Menurunnya absorbsi ion logam spt besi
Mengurangi absorbsi tiamin
Hepatotoksisitas
Injeksi subkutan karsinogenik
Kanker esofagus (?) asupan jangka lama

MINYAK ATSIRI (ESSENTIAL OILS)

Campuran senyawa wangi yang dapat diisolasi dari tanaman
melalui proses suling uap. Komponen utamanya adalah
senyawa terpenoid dan fenilpropanoid.

Efek:
Aromaterapi sedatif dan mengurangi ansietas (lavender oil)
Antimikroba (penetrasi membran sel), spasmolitik (peppermint,
clove oil), expectorant (myrtle oil, anise oil), anestetik lokal
(clove oil), antitumor (black cumin seed oil)
Toksikologi:
Dermatitis kontak pada pemakaian topikal (tea tree oil)
Karsinogenik (sassafras oil)

Senyawa tipikal lainnnya pada tanaman obat:

RESIN
SENYAWA PAHIT (BITTERS)
SAPONIN
ANTRAKINON
KUMARIN
FITOESTROGEN

FARMAKOKINETIK OBAT HERBAL

Studi farmakokinetik obat herbal penting untuk:
Menilai manfaat tanaman obat
Dasar untuk menentukan dosis rasional
Interpretasi data ilmiah, terutama studi invitro/invivo dimana
senyawa diberikan secara injeksi.
Menilai keamanan dan toksisitas tanaman obat
Antisipasi potensi interaksi herbal-obat
Memberikan bukti yang mendukung sifat sinergistik obat herbal
Menemukan cara untuk optimasi bioavailabilitas dan efikasi
obat herbal

Studi farmakokinetik obat herbal sangat

kompleks karena:
Kompleksitas kimiawi dan potensi interaksi antar bahan
Tiap senyawa memiliki bioavailabilitas yang berbeda
Seringkali terdapat molekul polar yang besar dengan
bioavailabilitas yang rendah dan tidak dapat diprediksi
Komponen aktif seringkali tidak diketahui
Berbeda dengan obat konvensional, obat herbal tidak dirancang
untuk memiliki perilaku farmakokinetik yang dapat diprediksi dan
senyawa alami sering dimetabolisme di saluran cerna sebagai
pro-drug.

Obat herbal secara tradisional diberikan melalui rute oral atau

topikal bioavailabilitas bahan aktif menentukan efek.
Bioavailabilitas molekul tergantung beberapa faktor:

Bentuk sediaan

Ukuran molekul

Kelarutan dalam lemak

Kelarutan dalam air

Faktor terkait lintasan dinding sal.cerna (transpor aktif)

Faktor dalam sal.cerna (interaksi dg makanan, pengosongan

lambung)

Metabolisme di sal. Cerna dan metab. Lintas pertama di hati

Faktor individu (genetik, patologi)

Senyawa larut air: saponin, tanin, polisakarida, protein

PERAN FLORA USUS DALAM METABOLISME OBAT

METABOLISME ISOFLAVON OLEH FLORA USUS

SOYA ISOFLAVON

85% mengalami degradasi sempurna oleh flora di usus besar

Aktifitas
Aktifitas estrogenik
estrogenik
>>>
>>>

OPTIMALISASI KERJA OBAT

Kesehatan flora usus meningkatkan efektifitas obat herbal
Pengaruh makanan:

Polifenol tidak boleh bersamaan dgn makanan

Senyawa yang memerlukan hidrolisis oleh asam lambung diberikan

bersama makanan
Senyawa yang dirusak asam lambung tidak diberikan bersama
makanan
Senyawa lipofilik aborbsinya baik dgn makanan berlemak, senyawa polar
dgn makanan rendah lemak

Senyawa saponin (terdapat dalam oats, bayam, asparagus,

kacang-kacangan, teh, bir) dapat meningkatkan absorbsi.
Beberapa makanan dapat menghambat biotransformasi di saluran
cerna
Frekuensi pemberian obat harus berdasarkan bioavailabilitas dan
metabolismenya.