When is the Appropriate Time to

Manage MDRO Gram Negative among

HAP/VAP Patients?

Sudarto
 Introduction
• Pneumonia mrpkn salah satu penyakit infeksi yg menyebabkan morbiditas
dan mortalitas tinggi di dunia

• Patogen Multidrug-resistant (MDR) sebagai etiologinya menyebabkan

peningkatan morbiditas dan mortalitas
o Pemilihan antibiotik empirik awal, optimalisasi dan durasinya sangat berperan

• Infeksi multidrug-resistant Gram-Negative Bacteria (MDR-GNB) merupakan

masalah serius
o Biaya perawatan kesehatan meningkat secara substansial ketika pneumonia
disebabkan oleh MDR-GNB

Watkins and Duin. F1000 Research. 2019. https://doi.org/10.12688/f1000research.16517.2. Rodriguez and Surani. Contemporary Topics of Pneumonia. Intech. 2017. http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.69377.
 Introduction
• Infeksi patogen MDR, baik bakteri Gram positif dan Gram negative
sering terjadi pada pasien dengan HAP/ VAP.

• Pencegahan dan newer antimicrobial agents diperlukan untuk

memerangi patogen MDR pada HAP/VAP.

Antimicrob Agents Chemother 2014;58:5262-8.

Masalah yang terkait dengan MDR

MDR

Interdisciplinary Perspective on Infectous Diseases Vol. 2014

Definisi Standar Internasional untuk MDR
• MDR didefinisikan sebagai adanya resistensi terhadap
setidaknya satu dari tiga atau lebih kategori antimikroba

• Contoh:
• R terhadap amikasin ( one of Aminoglycoside)
• R terhadap ceftazidin (one of Cephalosporin)
• R terhadap levofloxacin (one of Quinolone)

Journal of Pathogens 2016

Etiologi HAP /VAP
• Bakteri penyebab HAP/VAP bersifat lebih virulen dan cenderung multidrug
resistant
• Enam kuman teratas mjd penyebab HAP (79,4%) dan VAP 81,7%
• S. aureus,
• P. aeruginosa
• Enterobacter spp
• Klebsiella spp
• Serratia spp
• Acinetobacter spp

Hospital Acquired Pneumonia (HAP) dan Ventilator Associated Pneumonia (VAP). 2018. Jones RN. Clin Infect Dis 2010;51(S1):S81-7.
Etiologi HAP di RSUD Dr. Soetomo (n=26)

11%
Enterobacter cloacae
31% 8% Klebsiella penumonia
Klebsiella penumonia ESBL+
Staphylococcus aureus
Acinetobacter baumannii
Corynebactrium sp
15%
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
4% Escherichia coli ESBL+
4% 4% Pseudomonas aurigenosa

4% 15%
4%
Mawardi, 2018
Kematian yang disebabkan oleh infeksi bakteri MDR yg di dapat di rumah sakit

Sekitar 31,052 pasien per tahun menderita infeksi MDRO di rumah sakit,
2.132 (6,9%) pasien meninggal karenanya
Perkiraan Jumlah Kematian Akibat Infeksi dan MDRO di AS pada
tahun 2010
350000

301185
300000

250000
245960

200000

Inpatient
150000 Outpatient

100000 86741
70837
50000

Deaths Due to Infection Deaths Due to MDRO Infection

Burnham et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2020.
Kematian Akibat MDRO di RSUD Dr. Soetomo
1200
1070
1000

800

600

400 294
200
53 81
0
Jumlah Kasus Meninggal
MDRO Non MDRO
• Mortality rate of MDRO: 18%
• Mortality rate of Non MDRO: 7.5% Widyaningsih dan Soedarsono. Tesis. 2018.
Bagaimana terapi antibiotik awal pada HAP/VAP…?

EMPIRIC

IMMEDIATE
APPROPRIATE
ADEQUATE
Terapi Antibiotik yg Inadequate/Inapproriate/Delay pd
Pasien HAP/VAP dpt mengakibatkan peningkatan :

• Mortality
• Morbidity
• Length of hospital stay (LOS)
• Resistance selection
• Cost burden
Antibiotic Protocol for Empiric Therapy of Nosocomial Pneumonia: VAP and HAP. Trevor Van Schooneveld MD, Scott Bergman PharmD, Erica Stohs MD (April 2021)
 Pemilihan Regimen Antibiotik Empiris pada HAP/VAP

• Direkomendasikan untuk semua rumah sakit secara teratur membuat dan

menyebarluaskan antibiogram lokal

• Ini diperlukan untuk memastikan terapi yang adekuat sambil

meminimalkan perawatan yang berlebihan dan konsekuensi yang tidak
diinginkan.

ATS IDSA. Management of Adults with HAP/VAP. 2016;63(5):575-82.

Faktor Risiko Patogen MDR
• Faktor risiko VAP MDR
o Penggunaan antibiotik iv sebelumnya dalam 90 hari terakhir
o Syok sepsis saat VAP
o ARDS
o Telah dirawat di RS >5 hari sebelum terjadi VAP
o Acute renal replacement therapy sebelum awitan VAP
• Faktor risiko HAP MDR
o Penggunaan antibiotik iv sebelumnya dalam 90 hari terakhir
• Faktor risiko HAP/VAP MRSA
o Penggunaan antibiotik iv sebelumnya dalam 90 hari terakhir
• Faktor risiko HAP/VAP Pseudomonas MDR
o Penggunaan antibiotik iv sebelumnya dalam 90 hari terakhir

1. ATS IDSA. Management of Adults with HAP/VAP. 2016;63(5):575-82.

2. PDPI. Hospital Acquired Pneumonia (HAP) dan Ventilator Associated Pneumonia (VAP). 2018.
 WHO's 'priority pathogens' list highlights
urgent need for new drugs priority-1: Critical

Acinetobacter baumannii, carbapenem-resistant

Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-resistant

Enterobacteriaceae, carbapenem-resistant, ESBL-

producing
 IDSA
Panduan pengobatan Antimikroba pada
Infeksi Bakteri Gram Negatif Resisten

ESBL-E, CRE and

DTR Pseudomonas aeruginosa
Kategori dari difficult-to-treat resistance (DTR) didefinisikan
sebagai intermediet atau resisten terhadap semua agen lini pertama
yang diuji (fluoroquinolones, carbapenem, dan sefalosporin
spektrum luas)

ESBL-E : Extended Spectrum beta Lactamase producing Enterobacterales

CRE : Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae
DTR :Difficult-to-treat (DTR) Pseudomonas aeruginosa

IDSA Antimicrobial Resistant Treatment Guidance: Gram-Negative Bacterial Infections 2020

Shortidge et al. 2019. Open Forum Infect Dis. 2019;6(Suppl 2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6810805/pdf/ofz360.1453.pdf
Pilihan antibiotik yg direkomendasikan utk difficult-to-treat
(DTR) Pseudomonas aeruginosa

Ceftazidime-avibactam (CZA) adalah kombinasi dari generasi ketiga sefalosporin ceftazidime dan non-beta-laktam
beta-laktamase inhibitor avibactam. Ini adalah terapi lini pertama untuk infeksi yang sulit diobati akibat basil Gram-
negatif (GNB).
FDAmenyetujui CZA (2015) untuk pengobatan infeksi intra-abdominal yang rumit (cIAI
European Medicines Agency (EMA) menyetujui CZA (2016) untuk pengobatan orang dewasa dengan cUTI, cIAI, dan
hospital-acquired pneumonia (HAP), termasuk ventilator-associated pneumonia (VAP).

IDSA Antimicrobial Resistant Treatment Guidance: Gram-Negative Bacterial Infections. 2020. Antibiotics. 2020; 9: 388. doi:10.3390/antibiotics9070388.
 Dosis antibiotik yg disarankan utk
pengobatan infeksi ESBL-E, CRE,
dan DTR-Pseudomonas aeruginosa

IDSA Antimicrobial Resistant Treatment Guidance: Gram-

Negative Bacterial Infections 2020
Ceftazidime-avibactam
The newer antimicrobial
agents for HAP
▪ Ceftazidime merupakan antibiotik golongan cephalosporin generasi ketiga

▪ Sedangkan avibactam adalah penghambat β-laktamase non β-laktam yang baru.

▪ Ceftazidime memiliki spektrum aktivitas yang luas terhadap bakteri gram negatif,
termasuk Pseudomonas aeruginosa

▪ Apabila berdiri sendiri, avibactam tidak memiliki aktivitas antimikroba

▪ Kombinasi Ceftazidim dgn avibactam meningkatkan aktivitas ceftazidime thdp infeksi bakteri
penghasil β-laktamase seperti ESBL-E, CRE dan DTR Pseudomonas aeruginosa

▪ Pada orang dewasa, ceftazidime avibactam diindikasikan untuk complicated intra-abdominal

infections (cIAI), cUTI, HAP dan VAP

▪ Saat ini, terjadi peningkatan bakteri gram negatif resisten obat yang umumnya disebabkan
produksi β-laktamase

▪ Inhibitor β-laktamase klasik, seperti asam klavulanat, tazobactam, dan sulbactam, kurang
efektif terhadap beberapa kelompok β-laktamase, sehingga sering tidak menunjukkan manfaat
ketika digunakan sebagai terapi kuman MDR
 Novel β-lactamase inhibitors: potensinya dalam pengobatan

Beta -laktam mrpkn β-lactamase inhibitors

Enzim β-laktamase,
60% dari antibiotik yg dianggap sbg seperti asam klavulanat,
digunaan di seluruh mekanisme sulbaktam, dan
dunia dan salah satu resistensi bakteri yg tazobaktam ditemukan
agen yg paling efektif paling penting dan pada pertengahan
utk pengobatan relevan secara klinis hingga akhir 1980-an

Wong, D, van Duin D. Drugs. 2017;77:615–28.

 Cara kerja enzim β-laktamase
Enzim ini menginaktivasi antibiotik betalaktam dgn memecah cincin betalaktam, sehingga antibiotik
ini tidak dapat berikatan dengan reseptor pada bakteri.

S S
H 2O
Hydrolysis
Aktif Tdk aktif
N HN
O O OH
COOH COOH
Ambler class
Chromosomal… Klebsiella, Bacteroides
A Serine
Plasmid… TEM, SHV, ESBLs, KPC
Chromosomal… S. maltophilia, Chryseobacterium
B Zinc
Plasmid… VIM, NDM, IMP etc
Chromosomal… AmpC in Enterobacter etc.
C Serine
Plasmid… CMY, DHA, FOX etc.
Chromosomal… some non-fermenters
D Serine
Plasmid… OXA family… including ‘OXA-48-like enzymes’
Acquired carbapenemases
Bush K, Fisher JF. Annu Rev Microbiol 2011;65:455–78; Bush K. J Infect Chemother 2013;19:549–99;
Martínez-Martínez L, González-López JJ. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014;32 Suppl 4:4–9.

β-lactamase inhibitor awal
Conserved similarity of a shared β-lactam backbone

Drawz SM, et al. Antimicrob Agents Chemother .2014;58:1835.

 AVIBACTAM
first-in-class of novel β-lactamase inhibitors
• Avibactam adalah inhibitor -laktamase non-β-laktam baru, pertama di
kelasnya dari kelas kimia baru, diazabicyclooctane (DBOs)
• Avibactam berbeda dari beta lactamase inhibitor lain dalam hal
o Spektrum yang diperluas dalam menginhibisi β-lactamase
o Mekanisme penghambatan bersifat reversibel

Clavulanic acid Sulbactam Avibactam

Tazobactam

β-lactam ring β-lactam ring

β-lactam ring
Lahiri SD, et al. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:2496–505.
Ceftazidime–avibactam spectrum of activity

PP-ZVA-SAU-0200. February 2021


Activity of ceftazidime-avibactam
Molecular Clasification of Beta-lactamase (Ambler) β-lactamases

Serine-based enzymes Metallo-enzymes

Class A Class C Class D Class B

Older TEM & SHV,

ESBLs: new TEM, SHV, AmpC OXA IMP, NDM-1, VIM-1
CTX-M

KPCs Most enzymes inhibited by avibactam

Variable inhibition by avibactam

KPC, K. pneumoniae carbapenemase; NDM, New Delhi metallo-β-lactamase;

VIM, Verona Integron-encoded-β- lactamase.
Lagacé-Wiens P, et al. Core Evid. 2014;9:13-25; Bush K. IJAA 2015;46:483-493; Zavicefta SPC

Avibactam: a broader spectrum of β-lactamase inhibition
Clavulanic acid Tazobactam Avibactam
TEM, SHV ✓ ✓ ✓
Class A CTX-M  ✓ ✓
KPC   ✓
Class B IMP, VIM, NDM1   
AmpC   ✓
Class C
ACC-1, CMY-1, FOX   ✓
Class D OXA 48   ✓

CTX-M, cefotaxime-β-lactamase; KPC, K. pneumoniae carbapenemase;

NDM, New Delhi metallo-β-lactamase; TEM, temoneira; SHV, sulfhydryl variable; VIM, Verona integron-
encoded metallo-β-lactamase. Zhanel GG, et al. Drugs 2013;73:159–77; Stachyra T, et al. Anitmicrob Agents
Chemother 2010;54:5132–8; Lagacé-Wiens P, et al. Core Evid 2014;9:1; Augmentin SPC; Tazocin SPC.
 Aktivitas antimikroba ceftazidime-avibactam thdp isolate MDR
Enterobacteriaceae dan Pseudomonas aeruginosa pada US Medical Centers
(2013 – 2016)

% susceptibility

n=36,380 n=2,953 n=448 n=513 n=7,868 n=1,562 n=628

Enterobacteriaceae MDR MER, PIP/TAZ
MDR CRE P. aeruginosa
XDR P. aeruginosa and
Enterobacteriaceae
Enterobacteriaceae ceftazidime-R
P. aeruginosa

CRE, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae; MDR, multidrug resistant; PIP/TAZ, piperacillin/tazobactam;

MER, meropenem; R, resistant; XDR, extensively drug resistant.
Adapted from Sader, HS, et al. Antimicrob Agents Chemother 2017;61:e01045.
 Ceftazidime-avibactam: Pertimbangan klinis pada infeksi
bakteri Gram-negatif yang serius
• Diberikan secara intravena dengan rasio ceftazidime: avibactam yaitu 4:1
• Memiliki aktivitas in vitro yg sgt baik thdp byk patogen Gram-negatif penting,
termasuk Enterobacteriaceae dan P. aeruginosa yang resisten terhadap ceftazidime
• Tidak aktif terhadap strain penghasil metalo-blactamase atau sebagian besar
Acinetobacter spp.
• Tdk lebih inferior dibanding karbapenem pada cUTI dan HAP/VAP
• Efektif melawan infeksi yang disebabkan baik oleh kuman yang sensitif terhadap
ceftazidime maupun yang tidak sensitif
• Umumnya ditoleransi dengan baik, dengan profil tolerabilitas seperti ceftazidime
tunggal

Drugs. 2018; 78: 675-692.

 Ceftazidime–avibactam Phase III clinical trial programme
Seven prospective, international, multicenter,
randomized Phase III studies

RECLAIM 1, 2 and 3: RECAPTURE 1 and 2: Adults REPRISE REPROVE

Adults with cIAI with cUTI (including acute Adults with CAZ-resistant Adults with nosocomial
pyelonephritis) pathogens pneumonia (including VAP)

• Double-blind randomization • Double-blind randomization • Open-label randomization • Double-blind randomization

(1:1) (1:1) (1:1) (1:1)
– CAZ 2000 mg + AVI – CAZ 2000 mg + AVI – CAZ 2000 mg + AVI – CAZ 2000 mg + AVI
500 mg + metronidazole 500 mg q8h IV or 500 mg + metronidazole 500 mg q8h IV or
500 mg IV q8h or – DOR 500 mg + placebo 500 mg q8h IV or – MER 1000 mg + placebo
– MER 1000 mg q8h IV – Best available therapy q8h IV
IV + placebo q8h • Primary objective • Primary objective4 – Plus open-label empiric
• Primary objective – Assess non-inferiority of – Estimate per-patient linezolid +
– RECLAIM 1 and 2: CAZ–AVI on co-primary clinical response to aminoglycoside
Ceftazidime-avibactam dibandingkan dg carbapenem utk infeksi Gram-negatif
– Assess non-inferiority of endpoints in mMITT CAZ–AVI and best • Primary objective
CAZ–AVI re: clinical cure analysis set: available therapy at TOC – Assess non-inferiority of
resisten pd tiga indikasi (cIAI, cUTI dan HAP
at TOC visit in patients – Resolution of UTI- visit in cUTI and cIAI CAZ–AVI on clinical cure
with ≥1 identified specific symptoms caused by CAZ-resistant rate at TOC visit in
pathogen – Resolution/improvement
REPRISE adalah uji klinis pertama yg diarahkan pada patogen Gram-Gram-negative cMITT and
(mMITT populations) of flank pain pathogens CE populations
– RECLAIM 3: negatif yg resistan terhadap ceftazidime
– Per-patient
– Proportion of patients microbiological
with clinical cure at TOC eradication and
visit (CE populations) REPROVE adalah studi Phase III pertama dari ceftazidime-avibactam
symptomatic resolution
pada orang dewasa dengan HAP dan VAP
AVI, avibactam; CAZ, ceftazidime; CE, clinically evaluable; cIAI, complicated intra-abdominal infection;
cUTI, complicated urinary tract infection; DOR, doripenem; IV, intravenous; MER, meropenem; mMITT,
microbiological modified intent-to-treat; TOC, test of cure;
VAP, ventilator-associated pneumonia.Mazuski JE, et al. Clin Infect Dis 2016;62:1380–9;
ClinicalTrials.gov. NCT01726023; Wagenlehner F, et al. Clin Infect Dis 2016;63:754–62; Carmeli Y, et
al. Lancet Infect Dis 2016;16:661–73; Torres et al. Lancet Infect Dis. 2018;18(3):285–95.
 Patients with favorable microbiological
Patients with clinical cure at TOC (CE) response at TOC (eME)

Ceftazidime– Ceftazidime–
Meropenem Meropenem
avibactam Difference avibactam Difference
(n=270) (n=131)
(n=257) (n=125)

Enterobacteriaceae
Klebsiella pneumoniae 83.8% 79.6% 4.2% 78.4% 79.6% -1.2%
Enterobacter cloacae 95.2% 63.6% 31.6% 85.7% 63.6% 22.1%
Escherichia coli 72.7% 77.8% -5.1% 90.9% 88.9% 2.0%
Proteus mirabilis 100.0% 87.5% 12.5% 81.8% 75.0% 6.8%
Serratia marcescens 83.3% 100.0% -16.7% 75.0% 62.5% 12.5%
Enterobacter aerogenes 66.7% 40.0% 26.7% 83.3% 60.0% 23.3%
Gram-negative pathogens other than Enterobacteriaceae
Pseudomonas aeruginosa 64.3% 77.1% -12.9% 42.9% 40.0% 2.9%
Ceftazidim-Avibactam
Haemophilus influenzae memberikan
90.9% 84.6% pilihan
6.3% pengobatan
100.0% baru untuk 7.7%
92.3%
HAP/VAP akibat with
Data are patients infeksi Gram-negatif,
clinical cure/number oftermasuk strain yg
patients in subgroup (%)tidak
and %peka
difference.
terhadap ceftazidim
Torres A, et al. Lancet Infect Dis 2018;18(3):285–95.
 Strategi terapi antibiotik untuk
HAP/VAP
Nilai HAP/VAP

Risiki MDR rendah Risiki MDR tinggi

Ceftazidin-
avibactam

Jean et al. J. Clin. Med. 2020, 9, 275; doi:10.3390/jcm9010275.

 Ceftazidime–Avibactam Prescribing Information
• Dosis yang dianjurkan adalah 1 vial dimana setiap vial mengandung 2 g ceftazidime dan 0,5 g
avibactam yang diberikan melalui infus intravena (IV) dalam volume 100 ml dengan kecepatan konstan
selama 120 menit pada pasien berusia 18 tahun atau lebih.
• Pemberian diulang setiap 8 jam.
• Untuk pasien dengan gangguan ginjal di mana Creatinine Clearance Rate 50 ml / menit, lihat
rekomendasi dosis di bawah in

Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal,

pemantauan rutin terhadap creatinine clearance
disarankan karena pada beberapa pasien, terutama
pada awal perjalanan infeksi mereka, klirens
kreatinin yang diperkirakan dari kreatinin serum
dapat berubah dengan cepat.

Hemodialisis
Baik ceftazidime maupun avibactam dapat
dihemodialisis; dengan demikian, ceftazidime-
avibactam harus diberikan setelah hemodialisis
It
pada hari hemodialisis.
Ceftazidime–Avibactam Prescribing Information

Durasi pemberian berdasarkan indikasi dan kondisi

Summary
• HAP/VAP memiliki risiko tinggi disebabkan patogen MDR
o Bakteri penyebab HAP bersifat lebih virulen dan cenderung MDR

• MDRO pada HAP

o Morbiditas dan mortalitas tinggi
o Sulit diobati dengan berbagai akibatnya

• Disamping upaya pencegahannya, juga diperlukan antibiotik baru untuk memberikan hasil pengobatan
yang lebih baik
o Ceftazidin/avibactam merupakan terobosan baru untuk mengatasi MDRO pada HAP

• Ceftazidime/avibactam merupakan novel drug combination yang berguna pada kasus-kasus DTR Gram-
negative infections, ketika hanya ada sedikit atau tidak ada pilihan