Farmakodinamik Feny Oktaviana Faktor yang mempengaruhi keadaan subyek (pasien) merubah ADME Obat
Pasien Reseptor Efek
ADME
Usia, gender, kehamilan, etnik,
genetik, penyakit, obesitas, polimorfisme, interaksi obat Faktor Usia Subyek • Usia faktor penting yang mempengaruhi FK-FD suatu obat • Perkembangan usia mempengaruhi keadaan hayati manusia perubahan FK- FD perlu pengaturan regimen dosis sesuai tahap perkembangan usia. • Dosis pada anak berdasarkan konversi berat badan banyak ditinggalkan karena menimbulkan efek tidak diinginkan pada anak. Absorbsi Obat Usia Dini • Pada Neonatus baru lahir pH Lambung 6-8 • Setelah 2-3 jam pH menjadi asam (2-3) • Setelah 24 jam pH kembali menjadi 6-7 (aklorhidria)
• Keadaan aklorhidria s/d 20-30 bulan.
• Keadaan aklorhidria 20-30 bulan tingginya pH lambung me↑absorbsi obat yang “labil” pada suasana asam, dan me↓kan absorbsi obat-obat asam lemah
• Kecepatan absorbsi pada obat > lambat
pada neonatus dan bayi dibanding anak- anak waktu Cpmax lebih lama. BA obat setelah pemberian oral pada neonatus dibandingkan dengan dewasa
Obat Absorpsi oral
Ampisilin Meningkat Diazepam Normal Digoksin Normal Fenobarbital Berkurang Fenitoin Berkurang Parasetamol Berkurang Penisilin G Meningkat Sulfonamid Normal Bagaimana Absorbsi perkutan pada neonatus?
• Absorbsi perkutan baru menyamai dewasa
pada usia 3-5 tahun bayi disarankan pemberian per rektal untuk me↑ BA, karena kecil nya FPE, contoh supp.diazepam atau parasetamol. Bagaimana absorbsi perkutan melalui kulit pada bayi?
• Absorbsi perkutan melalui kulit juga efektif,
karena stratum korneum masih tipis dan berair ex. Gel topikal kafein atau teofilin • WARNING: hati-hati pemberian dosis topikal pada bayi mudah mengalami keracunan sistemik, ex. Alkohol, lidokain, kortikosteroid, atau heksaklorofen. Bagaimana BA pada pemberan i.m? • BA obat jika diberikan i.m pada neonatus lebih lambat daripada anak-anak jarang neonatus diberikan i.m, kecuali?
Vitamin K, Aminoglikosida, &
eritropoetin Pengaruh usia terhadap absorbsi obat Jenis Neonatus Bayi Anak absorbsi Oral Fluktuatif- Lebih cepat Mendekati lambat dewasa Intramuskular Bervariasi Cepat Seperti dewasa Perkutan Cepat Cepat Mendekati dewasa Rektal Sangat efisien Efisien Mendekati dewasa First pass Lebih lambat Lebih cepat Lebih cepat effect dari dewasa dari dewasa dari dewasa Bagaimana pengaruh usia terhadap distribusi obat?
Neonatus Bayi Anak
Fraksi bebas Tinggi Tinggi Sedikit obat meningkat Rasio jaringan/ Tinggi Tinggi Sedikit plasma meningkat Volume Besar Besar Sedikit distribusi obat meningkat hidrofilik Volume Besar Besar Sedikit distribusi obat meningkat hidrofilik Perbandingan ikatan obat-protein pada neonatus, bayi, dan orang dewasa Obat % obat terikat protein Neonatus Bayi Dewasa Ampisilin 7-10 10-12 18-30 Desipramin 65 - 83 Diazepam 84-86 98 94-99 Digoksin 14-26 - 23-40 Fenobarbital 20-25 28-36 45-50 Fenitoin 70-80 80 89-93 Ibuprofen 95 99 Imipramin 74 88 Kafein 25 30-40 Karbamazepin 63 74 dll • Berdasarkan tabel, hampir semua obat ikatannya dengan protein serum relatif lebih rendah dibandingkan dengan ikatannya pada orang dewasa. • Apa akibatnya bagi neonatus dan bayi? Obat-obat apa yang berbahaya(diskusi 1) Bagaimana metabolisme dan eliminasi obat pada neonatus? • Perkembangan enzim metabolisme pada usia dini terkait dengan eliminasi obat • Semakin besar usia neonatus, semakin pendek eliminasi obat, ex.fenobarbital dan fenitoin. • Perpendekan t1/2 eliminasi sebanding dengan aktivitas enzim metabolisme Perbandingan t1/2 eliminasi obat T1/2 eliminasi (jam) Obat Usia neonatus Bayi dewasa Ampisilin 0-7 hari 3,2-4 0,5 Diazepam - 25-100 40-50 Digoksin - 60-70 30-60 Fenobarbital 0,5 hari 200 64-140 5-15 hari 100 1-30 bulan 50 Fenitoin 0-2 hari 80 12-18 3-14 hari 18 14-50 hari 6 Gentamisin 0-7 hari 5 2-3 Kanamisin 0-7 hari 5-5,7 3-5 Parasetamol - 2,2-5 0,9-22 Bagaimana ekskresi obat melalui ginjal? Fisiologi}| Neonatus Bayi Anak Rasio ginjal/ berat Besar Besar Mendekati badan dewasa GFR 15 50 (12 bulan) 50 Proteinuria 50 245 (12 bulan) 380 Sekresi aktif obat Rendah Hampir normal Mendekati Ekskresi pasif Sedang Tinggi dewasa
Ekskresi obat Cepat Tinggi
basa lemah
Fungsi ginjal lemah pada neonatus
Lebih efektif pada bayi Mengalami pendewasaan pada anak-anak Regimen Dosis Usia Dini Dosis maintenance anak-anak Bagaimana klirens kreatinin? Perubahan fungsi anatomi pada usia lanjut mengubah ADME Proses farmakokinetik Perubahan fungsi faal Absorbsi Perlambatan aliran darah Kenaikan pH lambung Penundaan pengosongan lambung Distribusi Pengurangan albumin Pengurangan masa tubuh, pengurangan air tubuh total Kenaikan lemak tubuh Metabolisme Perlambatan aliran darah hepatik Pengurangan masa hati Penurunan aktivitas enzim Ekskresi Perlambatan aliran darah ginjal Perlambatan GFR Perlambatan sekresi tubular Kondisi fisiologik dan patologik yang mengubah kadar protein plasma Perubahan Albumin Α1 asam Lipoprotein glikoprotein Berkurang Abses hati, bedah, Estrogen- Hipertiroid, luka, gagal ginjal, hamil, progesteron, kanker, malaria, lepra, malnutrisi, janin, sindrom trauma, penyakit GI, pneumonia, nefrotik transplantasi radang pankreas, sindrom nefrotik, trauma, terbakar, usia lanjut, dll Meningkat Hipotiroid, neurosis, RA, bedah, gagal Alkoholisme, DM, olahraga, paranoid, ginjal, IM, gagal ginjal, psikosis, skizofren, penyakit celiac, hipotiroid, malaria, tumor penyakit chron, sindrom nefrotik, stres, trauma, dll usia lanjut Beberapa obat yang metabolismenya di dalam hati berkurang pada usia lanjut
Amlodipin Imipramin Nifedipin
Amitriptilin Karbenoksolon Nortriptilin Antipirin Kinidin Oksaprozin Argatroban Kinin Parasetamol Barbiturat Klobazam Propanolol Desmetildiazepam Klordiazepoksid Sitalopram Diazepam Klormetiazol Temazepam Diltiazem Kodein Teofilin Docetaxel Lidokain Tolbutamid Fenilbutazon Lorazepam Valproate Fenitoin Meperidin Verapamil Flurazepam naproksen Warfarin Ibuprofen Bagaimana ekskresi obat untuk lansia? • Ekskresi ginjal berkurang fungsinya 6-10% tiap 10 tahun, ketika seorang menginjak usia 40 tahun • Ekskresi ginjal dapat dilihat berdasarkan CLCr dan MDRD (apakah itu?) diskusi 2. • Beberapa obat yang t ½ eliminasi bertambah lama seiring usia adalah: kanamisin dan penisilin. Gender Absorbsi Obat • Transit intestinal pria: 45 jam, wanita 92 jam • Pemeriksaan data BE o/ FDA Cmax dan AUC obat ↑ pada wanita >> pria. • Aktivitas enzim alkohol dehidrogenase wanita lebih rendah dari pria mudah mabuk Distribusi obat
• Perbedaan komposisi tubuh perbedaan
distribusi obat Cp berbeda • % lemak wanita > pria obat larut lemak terdistribusi luas. Obat Fraksi obat bebas (protein unbound) Diazepam Fraksi obat bebas wanita > pria Fraksi obat bebas pada wanita pengguna pil kontrasepsi > dari yang tidak menggunakan Testosteron Fraksi obat bebas pada wanita < pria, estrogen memperkuat ikatan protein-testosteron Warfarin Fraksi obat bebas wanita > pria Metabolisme • Contoh substrat dan perbedaan aktivitas enzim CYP pada pria dan wanita Enzym CYP
ondansetron, propanolol, sertindol. Ekskresi Obat • GFR wanita < Pria (10-15%) setelah dikoreksi BB • Klirens digoksin wanita < pria (12-14%) • Klirens ginjal wanita lambat fleroksasin, cefepim, ceftazidim, vankomisin. Efikasi obat-obat kardiovaskuler pada wanita Obat Efikasi Keterangan Aspirin Penurunan kejadian MI Kenaikan peluang stroke hemoragia pada wanita Inhibitor ACE Penurunan mortalitas Kejadian batuk 2-3x setelah infark myocard lebih banyak pada atau CHF wanita, ekskresi ke ASI Penghambat reseptor Antihipertensi dan Kadar propanolol lebih beta mengurangi mortalitas tinggi pria pasca MI Diuretik tiazid Penurunan CVA, MI, Penurunan ekskresi kematian kalsium, kenaikan resiko gout (wanita) Kehamilan Absorbsi Absorbsi tertunda karena: • P.o motilitas intestin menurun, sekresi lambung berkurang • i.m perlambatan perfusi jaringan otot • S.c perlemakan jaringan subkutan Distribusi • Vd ↑ kenaikan cairan tubuh total dan udem • Volume darah ↑ 30-40% • Volume plasma ↑ 50% • Lemak tubuh ↑ Vd obat lipofilik ↑ • Albumin berkurang 15-30% fraksi obat bebas ↑ Eliminasi • Penurunan atau kenaikan ekspresi enzim metabolisme • Klirens renal ↑ (kenaikan perfusi darah ginjal) • GFR naik 70% t1/2 eliminasi singkat Kadar obat • Tmax tertunda, Cmax lebih rendah • Kadar fraksi bebas ↑ dan C min ↓ • Untuk mengurangi fluktuasi kadar interval pemberian obat diperpendek