VARIABILITAS

Ika Mustikaningtias, M.Sc., Apt.

TUGAS - 1
Rules
■ Tugas ini berupa review artikel , yang kemudian dibuat menjadi poster
■ Satu kelas dibagi menjadi 8 kelompok
■ Tiap kelompok membuat review artikel mengenai perbedaan profil
farmakokinetika suatu obat pada populasi tertentu
■ Artikel yang direview minimal 1 artikel, akan tetapi ada poin tersendiri
mengenai jumlah artikel yang berhubungan dengan topik yang
dibahas
■ Tahun terbit artikel tidak dibatasi, akan tetapi semakin baru artikel,
poin penilaian akan semakin baik
 Poster akan
dipresentasikan pada
pertemuan ke-6
Alokasi waktu presentasi tiap kelompok adalah 10 menit
Topik
Kelompok Variabilitas Obat
1 Usia Antikonvulsan
2 Usia Anastesi
3 Usia Dekongestan
4 Jenis kelamin (termasuk kehamilan) Antikonvulsan
5 Jenis kelamin (termasuk kehamilan) Antiemetik
6 Gangguan ginjal Antibiotik
7 Gangguan hepar Antibiotik
8 Critically ill Antibiotik
Komponen penilaian tugas
Parameter penilaian Persentase
• Kemampuan memahami masalah 20
• Kemampuan memaparkan materi 15
• Referensi (jumlah artikel dan 15
keterbaruan)
• Content Poster 15
• Penyusunan review 20
• Keaktifan 15
 PROLOG
VARIABILITAS
 Usia Berat badan
Jenis kelamin Gangguan ginjal
Kehamilan Gangguan hepar
Etnis Gangguan jantung
Genetis Kondisi kritis

Sistem
hayati

Nasib obat dalam

badan
Contoh kasus

■ pH lambung neonatus berkisar antara 6-8 saat baru lahir, kemudian turun mjd 2-3
bbrp jam kemudian, ±24 jam kemudian naik lagi mjd 6-7 karena sel-sel parietal
belum matang
■ Usia 20-30 bln pH lambung bayi menyamai pH lambung dewasa (Ritschel & Kearns,
2004)
■ pH lambung tinggi  antibiotic beta lactam mengalami peningkatan absorpsi ,
fenobarbital , fenitoin  absorpsi berkurang
Contoh kasus

■ Pada neonates, kecepatan pengosongan lambung belum teratur

■ Mencapai kecepatan pengosongan lambung orang dewasa pada usia 6-8 bulan
■ Waktu transit di lambung yang lama  menunda obat mencapai sirkulasi sistemik
(Cmax & Tmax sulit diprediksi)
Contoh kasus

Lidokain pada pasien heart failure

■ Lidokain (Eh tinggi), HF  perlambatan aliran darah hepatic  pemberian infus (1,4
mg/menit) pada pasien HF  kadar lidokain meningkat 2x lipat
■ Infus berhenti  terjadi perpanjangan t ½ eliminasi lidokain
■ 4,3 ± 0,8 jam (tanpa gagal jantung) vs 10,2 ± 2,0 jam (dengan gagal jantung)
(Benowitz, 1984)
 Variability

■ Response (beneficial or harmful) arises in drug therapy

when a standard dose or dosing regimen evokes differing
responses in various individuals (i.e. interindividual
variability) or in given individual at different times (i.e.
intraindividual variability)

(Variability in Drug Therapy: Description, Estimation, and

Control, 1985, 219-233)
Predictable and unpredictable
variabilities

■ Predictable/fixed effect:
age, weight, sex, pharmacogenetic group
■ Unpredictable/random effect:
Residual variability (e.g. errors in concentration measurement)

Variability in Drug Therapy: Description,

Estimation, and Control, 1985, 219-233 &
Ann Pharmacother 2004;38:1702-6
MACAM VARIABILITAS
Faktor variasi individu yang mempengaruhi
PK-PD
Anak, Lansia

Kehamilan

Obesitas

Ginjal, (hepar, KV)

PEDIATRI

■ Pronatus bayi lahir dengan usia kehamilan <41 w

■ Neonatus 0-28 hari
■ Bayi 28 hari – 24 bulan
■ Anak 24 bulan – 11 tahun
 Pediatri
Absorpsi

■ Pengosongan lambung  explained above

■ Waktu transit  neonates ≠ bayi
■ Absorpsi per kutan sangat baik  diazepam, PCT
per rektal
■ Absorpsi IM sulit diprediksi
 Pediatri
Ikatan protein dan distribusi obat

■ Jaringan adipose neonates : 57% air ; 35% lipid

■ Jaringan adipose dewasa : 26,3% air ; 71,7% lipid
% obat terikat protein
OBAT
Neonatus Bayi Dewasa
Diazepam 84-86 98 94-99
Digoksin 14-26 - 23-40
Fenitoin 70-80 80 89-93
Ceftriakson 70 - 90-95
Teofilin 35-50 - 50-65
 Pediatri
Ekskresi
Profil PK Famotidine pada Neonatus dan Anak (Ritschel & Kearns, 2004)

Klirens Klirens renal

Subyek T ½ eliminasi (jam)
(L/jam/kg) (L/jam/kg)
Anak 3,2
0,70 0,45
(1,1-12,9 tahun) (dewasa = 2-4 jam)
Neonatus
10,9 0,13 0,09
(936-3495 gram)
 Pediatri
Regimen dosis pada anak usia dini
■ Perhitungan dosis berdasarkan berat badan  lebih tepat
untuk obat dengan Vd > extracellular fluid (Vd > 0,3 L/kg)
■ Perhitungan dosis berdasarkan LPT  lebih tepat untuk
obat dengan Vd < extracellular fluid (Vd < 0,3 L/kg)

𝐵𝐵 𝑏𝑎𝑦𝑖 𝑚𝑔
Dosis bayi = 𝑥 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑑𝑒𝑤𝑎𝑠𝑎 ( )
70 𝑘𝑔

𝐵𝑆𝐴 𝑏𝑎𝑦𝑖 𝑚𝑔
Dosis bayi = 𝑥 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑑𝑒𝑤𝑎𝑠𝑎 ( 2)
1,73 𝑚
GERIATRI

■ Hal-hal yang berubah pada usia lanjut

– Peningkatan jaringan lemak
– Penurunan ikatan obat-protein plasma
– GFR berkurang secara bermakna
– Proses metabolik lambat
– Curah jantung hanya sedikit berubah
 Geriatri
Proses farmakokinetik Perubahan fungsi faal
Absorpsi Perlambatan aliran darah
Kenaikan pH lambung
Penundaan pengosongan lambung
Distribusi Pengurangan albumin
Pengurangan massa tubuh
Pengurangan total body water
Kenaikan lemak tubuh
Metabolisme Perlambatan aliran darah hepatik
Pengurangan massa hati
Penurunan aktivitas enzim
Ekskresi Perlambatan aliran darah ginjal
Perlambatan filtrasi glomerular
Perlambatan sekresi tubular
 Penyesuaian regimen dosis geriatri

Waktu paro eliminasi suatu antibiotic aminoglikosida

adalah 100 menit pada pasien dewasa. Waktu paro
tersebut berubah pada pasien berusia 70-80 tahun,
menjadi 270 menit. Dosis harian aminoglikosida adalah
15 mg/kgBB per hari yang terbagi dalam dua kali
pemberian.
Berapakah dosis aminoglikosida untuk pasien 75 tahun
jika diasumsikan volume distribusi per berat badan
pasien tidak berubah karena usia?
GENDER
 Gender

Absorpsi
Parameter Perbedaan fisiologis Efek farkin
pH lambung Keasaman P>W>W hamil Mengubah absorpsi asam/basa.
Pada wanita hamil, terjadi
penurunan absorpsi asam lemah
Aliran cairan lambung P>W Absorpsi pada pria lbh tinggi
Motilitas usus P>W>W hamil Absorpsi pada pria lbh tinggi
Pengosongan lambung P>W>W hamil Absorpsi dan hidrolisis meningkat
pada pria
Ketebalan kulit P>W Absorpsi pada pria lbh rendah
Luas permukaan tubuh P>W hamil>W Absorpsi meningkat jika LPT besar
Cardiac output P>W hamil>W Absorpsi meningkat pada pria

P : pria; W : wanita; W hamil : wanita hamil

KEHAMILAN
Parameter Maternal
Absorpsi Umumnya tertunda
PO  motilitas usus berkurang
Sekresi lambung melambat
IM  perlambatan perfusi jaringan otot
SC  melambat karena perlemakan
jaringan subkutan
Distribusi Vd meningkat karena cairan tubuh total
meningkat, udem
Volume darah & plasma meningkat
RBC meningkat, Hb menurun
Proporsi lemak meningkat
Kadar albumin berkurang
Janin
Obat mencapai sirkulasi sistemik janin
tergantung fisiko kimia obat & mekanisme
transport
Cairan amniotik berfungsi sbg cadangan obat
yang akan terabsorpsi
Fraksi air (per unit BB) lebih besar
BBB belum berfungsi
Protein plasma rendah  Vd lbh besar
KEHAMILAN
Parameter Maternal Janin
Eliminasi Hepatik blood flow meningkat Kapasitas metabolism tergantung maternal dan
Ekspresi enzim pemetabolisme variatif plasenta
Klirens renal meningkat, GFR meningkat
Kadar obat Perubahan disposisi  Tmaks tertunda, Kadar obat asam lemah dapat menyamai
Cmaks lebih rendah, fraksi bebas kadar maternal
meningkat, Cmin lebih rendah  interval Kadar obat basa lemah dapat melebihi
dperpendek maternal
KEHAMILAN
Rasio kadar obat maternal dan kadar obat di dalam janin
(Ritschel & Kearns, 2004)
OBAT M/J Darah
Amoksisilin >2
Bupivakain 2,3-3,3
Diazepam 1,2
Eritromisin <2
INH 1,1
Insulin 4
Lidokain 1,8
KEHAMILAN

■ Kenaikan aktivitas enzim CYP3A4 pada trimester akhir

kehamilan  kenaikan efektivitas metabolism beberapa
protease inhibitor (indinavir, saquinavir, ritonavir) , nifedipin
 efek ??
■ Glukoronidasi LAMOTRIGIN (katalis = UGT1A4)  pada
trimester kedua mengalami percepatan klirens . Studi lain
menyatakan terdapat peningkatan klirens 330% pada UK
32 minggu
GENETIK
GENETIK
■ Faktor genetik merupakan salah satu faktor penentu utama
dalam absorpsi dan disposisi obat
■ Kejadian ADR (sekitar 30%) selama pengobatan dilaporkan
terkait dengan polimorfisme genetik
■ Dalam keluarga besar CYP, polimorfisme pertama kali
ditemukan pada enzim CYP2D6
■ Enzim CYP2D6 menunjukkan polimorfisme paling tinggi dan
mencakup berbagai etnis
GENETIK

■ Enzim CYP lain yang telah diketahui mengalami

polimorfisme adalah CYP2C9 dan CYP2C19
■ Lebih dari 65% obat yang lazim digunakan dalam
pengobatan dimetabolisme oleh enzim CYP2D6
■ Enzim CYP2D6 dibagi menjadi 4 fenotipe, yaitu
pemetabolisme lambat, sedang, cepat, dan ultra cepat
Contoh obat yg dimetabolisme oleh
enzim CYP2D6 dan inhibitor CYP2D6
Obat (substrat) Inhibitor
Penekan reseptor β
Alprenolol Karvedilol
Bufuralol Propranolol
Metoprolol Timolol
Antidepresan trisiklik
Amitriptilin Khlomipramin Klomipramin
Desipramin Nortriptilin
Imipramin
Antiaritmia jantung
Flekainid Propafenon Kinidin
Meksiletin
Antipsikotik dan SSRI
Fluoksetin Perfenazin Fluoksetin
Haloperidol Venlafaksin Haloperidol
Paroksetin Paroksetin
Opioid
Dekstrometorfan Kodein
(Wilkinson, 2005)
 Akibat klinik setelah pemberian
obat pada dosis terapetik

Obat induk Pemetabolisme lambat Pemetabolisme ultra-cepat

Tropisetron, Efikasi antiemetik berkurang
Ondansetron
Propafenon Intoksikasi SSP dan Efikasi antiaritmia berkurang
bronkokonstriksi
Kodein Efek analgesik atau antitusif Intoksikasi morfin
berkurang
Nortriptilin Hipotensi dan bingung Efikasi antidepresan berkurang
Perheksilin Neuropati , hepatotoksisitas

(Shah, 2005)
 Pro-drug pada pemetabolisme
lambat dan ultra cepat

Kodein CYP2D6 Morfin

(pro-drug) (metabolit aktif)

■ Pada pemetabolisme lambat, kadar morfin

berkurang efek analgesik dan antitusif
menurun

Pada pemetabolisme ultra cepat, kadar morfin

meningkat intoksikasi morfin
 Pro-drug pada pemetabolisme
lambat dan ultra cepat

Tamoxifen CYP2D6 Endoxifen

(pro-drug) (metabolit aktif)

■ Pada pemetabolisme lambat, kadar endoxifen

berkurang efek anticancer menurun

 Pada pemetabolisme cepat, kadar endoxifen

meningkat efek samping endoxifen meningkat
BERAT BADAN
OBESITAS
Penetapan dosis pada obesitas
Dapat berdasarkan
■ TBW (total body weight = berat badan saat ini)
■ IBW (ideal body weught = berat badan ideal)
■ LBW (lean body weight = berat badan tanpa lemak)
■ ABW (adjusted body weight = berat badan terkoreksi)
■ BMI (body mass index)
■ BSA (body surface area)
OBESITAS

Berat badan ideal (IBW)

Pasien dengan TB ≥150 cm

Pria IBW = 50 kg + [0,9 kg x (TB-150)]

Wanita IBW = 45 kg + [0,9 kg x (TB-150)]

 LBW = IBW + 1/3 (TBW-IBW)

ABW = IBW + CF (TBW-IBW)

𝐵𝐵 (𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑘𝑔)
BMI =
𝑇𝐵2 (𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑚2 )

𝐵𝐵 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑘𝑔 𝑥 𝑇𝐵 (𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑐𝑚)

BSA =
3600
Correction factor AMINOGLIKOSIDA

Gentamisin : 0,45
Amikasin : 0,42
Tobramisin : 0,37

Leader dkk (1994) menyebutkan bahwa ClCr pada pasien obese

lebih menerangkan k, Cl, dan T ½ eliminasi ketika menggunakan
ABW pada Rumus Cockroft-Gault, sedangkan pada pasien non-
obese menggunakan IBW
Rumus Cockroft-Gault (menghitung
CLCr)
CLCr (mL/menit)
Populasi SCr dalam mg/dL SCr dalam µM
Dewasa (20-100 tahun)
Pria

Wanita 0,85 x CLCr pria

Anak-anak (0-20 tahun)

CLCr
(/1,73 m2)

CLCr
(mL/mnt)
 Css ave . CL . τ
DM =
S.F

DL = Css . Vd
Distribusi dan ikatan protein

■ Pada obesitas, terjadi kenaikan curah jantung, volume

darah, berat organ, LBM, dan kenaikan jaringan adipose
■ Distribusi obat lipofilik  umumnya meningkat 
mempengaruhi loading dose, interval pemberian obat, T ½
eliminasi obat, dan Tss max
 Obat Vd
Diazepam 
Digoksin 
Fentanil 
Gentamisin 
Kafein 
Prokainamid 
Tiopental 
Distribusi dan ikatan protein
■ Aminoglikosida  hidrofilik  pakai dosis TBW 
kadar obat dalam darah meningkat  ABW
■ Obat lipofilik  dosis TBW  sub terapetik
■ Disposisi Bisoprolol pada obesitas  Vd dan CL
meningkat proporsional  T ½ eliminasi tetap  dosis
ditingkatkan, interval tetap
■ Midazolam  Vd dan T ½ eliminasi meningkat parallel
dengan kenaikan BB , CL tidak berubah  DL? DM?
■ Fentanyl pada obesitas  profil PK tidak berubah 
dosis mengikuti IBW
GANGGUAN GINJAL