Autacoid

Autacoid merupakan substansi (kimia) yang secara normal ada di dalam tubuh
dan berperan sebagai fungsi fisiologik dan penting baik dalam keadaan normal
(sehat) maupun patologik (sakit). Autacoid memiliki CIRI KHAS dengan Waktu
paruh (t½) pendek yang mengartikan waktunya yang singkat dalam melakukan
AKTIVITAS di tubuh. Berberapa Autocoid yang ada diantaranya:
 Amines: HISTAMINE, SEROTONIN (5HT)
 Polypeptides: KININS, oxytocin, angiotensin II, vasopressin, atrial
natriuretic factor, endothelins.
 Fatty acids derivative: PROSTAGLANDINS, LEUKOTRIENES,
THROMBOXANES, platelet activating factor (PAF).
 Others: endothelium-derived relaxing factor (Nitrogen Oxide),
cytokines (proteins).

HISTAMIN
Histamin adalah amina biologis yang memiliki berberapa fungsi dalam tubuh.
Berberapa fungsi tersebut diantaranya adalah:
 Efek pada sistem kardiovaskuler
penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik melalui vasodilatasi
dan diikuti peningkatan denyut jantung (homeostasis).
 Efek pada saluran cerna
memacu sekresi asam lambung dengan peningkatan cAMP intraseluler
melalui aktivasi reseptor-H2.
 Efek pada bronkus dan otot polos organ lain
bronkokontriksi, kontstriksi otot polos mata, sal. Kemih, organ
genital.
 Efek pada reseptor H1 dan pada ujung saraf
komponen penting dalam PATOFISIOLOGI URTIKARIA

Metabolisme HISTAMIN:
 DISINTESIS oleh DEKARBOKSILASI HISTIDIN
 Dapat disimpan atau cepat tidak aktif oleh histamin-N-
methyltransferase dan diamina oksidase
 Pelepasan histamin dari sel mast diaktifasi oleh ANTIBODI IgE.
Aktivasi ini dilakukan ketika terjadi inflmasi ataupun reaksi Alergi. Fase
sekretorik HISTAMIN juga disertai dengan meningkatnya Ca2+
intraseluler
Efek histamin timbul melalui aktivasi reseptor HISTAMINERGIK h1, h2 dan h3:
 Reseptor-H1 : OTOT POLOS, Ujung saraf, ENDOTEL DAN
OTAK.
 Reseptor-H2 : sel Parietal Lambung, otot jantung, sel mast, dan
otak.
 Reseptor-H3 : presinaptik (otak dan pleksus mienterikus dan saraf
lainnya).

Efek HISTAMIN ENDOGEN dapat dihambat melalui 3 cara:

1. Penghambatan secara fisiologis, misal oleh adrenalin
2. Penghambatan pelepasan/degranulasi histamin yg timbul. Hambatan
pelepasan histamin pada proses degranulasi histamin dapat terjadi pada
pemberian kromolin dan stimulan ADRENOSEPTOR β2
Mast cell stabilizersZat ini menghambat degranulation dan
pelepasan dari histamine dan autacoid lainya dari mast cells. Zat ini
 juga menghambat Aktivasi leukocyte dan chemotaxis (Contoh:
Kromolin).
Indications: prophylactic treatment untuk asthma.
3. Blokade reseptor histamin (AKAN DIJELASKAN LEBIH DETAIL)
secara kompetitif dengan obat antihistamin..

ANTI-HISTAMINE
1. Antagonis Reseptor H1
 Stimulasi Histamine pada H1 receptor berakibat pada: (1) type 1
hypersensitivity (Urticaria), (2) kontraksi endothelium dan
peningkatan pemeabilitas, (3) kontraksi otot polos pada bronkus, GIT,
dan uterus, dan (4) eksitasi CNS
 Berkerja melalui BLOKADE reseptor Histamin H1, efek pada H2 dan
H3 dapat diABAIKAN
 FUNGSI: TERAPI ALERGI (Rhinitis dan Urtikaria)
 DIFENHIDRAMIN dan PROMETAZIN  (1) mengurangi motion
sickness (gangguan Vestibuler) atau disebut sebagai ANTIEMETIK
dan (2) Anastetik LOKAL melalui BLOKADE Na+ channel
 Doksilamin, mempunyai efek mencegah mabuk gerak (motion sickness)
juga, tetapi tidak menghilangkan mabuk yang sudah ada
 SIPROHEPTADINBLOKADE RESEPTOR SEROTONIN (Selain
Histamine)
Efek samping antihistamin :
 SEDASI (1st generation)
 Efek antiparkinsonisme dan antimuskarinik
Obat antihistamin golongan ETANOLAMIN dan ETILENDIAMIN
memiliki efek antimuskarinik (ANTI-CHOLINERGIC contoh:
SIPROHEPTADIN), sering menimbulkan:
● Kekeringan membran mukus
● stimulasi cardiac
● retensi urine
● penglihatan kabur
 antiserotonin (SIPROHEPTADIN) dan anestetik lokal.
 Pemberian IV dapat menyebabkan hipotensi sementara, stimulasi SSP,
retensi urine, palpitasi, sesak, anemia hemolitik.
Klasifikasi Antagonis H1
 Generasi pertama-dengan efek SEDATIF dan M-cholinolytik. Obat
bersifat lipofilik dan berukuran KECIL sehingga dapat melewati BBB
Contoh: Promethazine, ethanolamine, ethylenamine, dan cyproheptadine
 Generaasi kedua-TIDAK dengan efek SEDATIF dan M-cholinolytik
Contoh: Astemizole, Certizine, Loratadine, dan Terfenadine
  Generaasi ketiga
Contoh: Desloratadine dan Levocitirizine
2. Antagonis Reseptor H2
Antagonis receptor H2 seperti Simetidin (turunan ketiga imidazol) tidak
memiliki Gugus tiourea TIDAK menimbulkan Granulositopenia (Selektif
hanya pada receptor H2)
 H2 Antagonist Pharmacological Effects
● Antagonis kompetitif pada H2 receptors
● Inhibits FUNGSI SEKRETORIK gastric mucosa.
● Mengurangi gastric acid dan konsentrasi dari pepsin
 H2 Antagonist Therapeutic Uses
● Duodenal ulcer (Peningkatan H+ oleh infeksi H. Pylori)
● Gastric ulcer
● Zollinger-Ellison syndrome (Keadaan hiperseretori patologis yang
mengakibatkan pepsin dan HCl yang berlebihan)
● Gastroesophageal reflux disease
● Digunakan sebelum operasi pada pasien dengan obstruksi GI 
menaikan pH lambung.

 Most Common Adverse Effects

● Diarrhea, Dizziness, Somnolence, Headache, Rash, Constipation,
Vomiting, dan Arthralgia
 Side effect
● Cimetidine (tagamet)- antiandrogenic (Gynecomastia pada Laki-
laki), menghambat Sitokrom p450
● Ranitidine (Zantac)- 5 kali lebih poten dari cimetidine (Reversible
Liver Disfunction
● Famotidine (pepcid)- 5 kali lebih poten dari ranitidie
3. Antagonis Reseptor H3
 presynaptic receptors pada otak, myenteric plexus dan neuron lain.
 Autoreceptors: negative feedback inhibition of histamine synthesis
and release.
 Heteroreceptor:  release of norepinephrine, dopamine, serotonin and
acetylcholine.
EICASANOID
Eikasanoid adalah suatu autokoid yang merupakan golongan LIPID. Golongan
autakoid ini merupakan turunan dari Asam Arakidonat yang tersusun atas
berberapa sub-kelompok diantaranya adalah: (1) Prostaglanding (PG),
Prostacycline (PGI), Tromboksan (TXA), dan Leukotrine (LT)
Jalur Metabolisme Eicasanoid dan inhibisnya (Corticosteroid dan NSAID):

Jalur Lipoksigenase
LEUKOTRINE
Umumnya disintesis oleh leukosit.

SITE ACTION EFFECT Leukotriene

CVS Konstriksi pembuluh koroner, Hypotension LTC4 dan

pulmonary dan mesenterik LTD4

Airway  Kontraksi otot polos  Airway LTD4 dan

Smooth (Broncoconstriction) narrowing LTE4
muscle ;  lebih poten dari anti-  Peningkatan
Bronchial histamine mucus
glands  Stimulate secretion  Mucosal edema

Inflamma Stimulasi: Chemotaxis LTB4

tory  agregasi leukosit PMN
 Adhesi pada endothel
 migration
 Sintesis sitokin proinflamasi

Jalur Siklooksigenase
Cyclooxygenase (COX) ditemukan terikat pada ENDOPLASMATIC
RETICULUM. COX memiliki 3 isoform yaitu:
 COX-1 (constitutive) diinduksi physiological conditions.
 COX-2 (inducible) diinduksi INFLAMMATORY CELLS dikarenakan
stimulus pathologic
 COX-3 (in brain)

Inhibitor siklus Jalur Oksigenase

PROSTAGLANDIN
SITE ACTION EFFECT Prostaglandin

CVS Dilatasi  Hipertensi pulmonal (PGI) PGI

 Mempertahankan terbukanya dari (Prostasiklin)
ductus arteriosus pada janin (PGE1) PGE1

GI Inhibitio  Sitoproteksi (Prevensi NSAID PGE

n menginduksi gastric ulcer)
 Uterus Contract  Abortion,postpartum, hemorrhage, PGE dan PGF
dan facilitation proses labor

Platelet Inhibit  In place of heparin during dyalisis PGI

(Prostasiklin)
dan analognya

PROSTANOID (Prostasiklin dan Tromboksan)

PGI2 (Prostasiklin) Tromboksan
Lokasi vascular endothelium. platelet
Efek pada Vasodilatasi (Sudah dijelaskan di Vasokonstriksi
Vaskuler atas)

Efek pada inhibition agregasi platelet Agregasi platelet

platelet

Produk Iankatif akhir

 PGI2 : 6 keto-PGF1
 TXA2 : TXB2
 PGF : 15- 13,14-dihydro PGF2

 Obat yang berkerja sebagai agonis reseptor Prostaglandin

• ALPROSTADIL PGE1 (prodrug – mempertahankan pembukaan
ductus arteriosus dengan defek congenital heart . Selain itu, digunakan
juga sebagai pengobatan Erectile Dysfunction).
• MISOPROSTOL PGE (prophylaxis peptic ulcer yang terasosiasi
dengan NSAIDs);
• GEMEPROST PGE dan PGF, digunakan untuk TERMINASI
KEHAMILAN
• EPOPROSTENOL PGI (primary piulmonary hypertension).

MODIFIED PHOSPHOLIPIDS
 Platelet-activating factor (PAF)
 Vasodilator yang POTEN
 Stimulasi agregasi platelet (seperti TRMOBOKSAN)
● Circulating leukocyte
● Platelets
● Endothelial cells
POLYPEPTIDE
Antiotensin dan Bradikinin
Angiotensin merupakan hormon peptida yang dapat menyebabkan vasokonstriksi
untuk meningkatkan tekanan darah. Selain itu, angiotensin juga menstimulasi
aldosteron yang meingkatkan reternsi natrium (meingkatkan tekanan darah juga).
Berikut jalur metabolisme dari Angiotensin pada sistem Angiotensin-renin:

Obat-obat yang digunakan dalam sistem Angiotensin-renin disajikan sebagai

berikut. Selain itu, terdapat juga polipetida BRADIKININ yang memiliki fungsi:
(1) vasodilator dan (2) Persepsi rasa sakit. Bradikinin sendiri dalam proses
inaktivasinya dibantu oleh enzim ACE (berhubungan dengan siklus ini)

Obat/protein Mekanisme Efek

ALISKIREN Inhibisi Renin Treatment pada tekanan darah tinggi,
dan congestive heart failure
ATENOLOL
(b1 adrenergic)
CAPTOPRIL Inhibisi ACE Selain efeknya pada sistem angiotensin-
 dan renin, ia juga menghambat inaktivasi
ENALAPRIL Kinin (Bradikinin)  memperlama
vasodilator
VALSARTAN Antagonis reseptor Treatment pada tekanan darah tinggi,
AT1 congestive heart failure
CATEPSIN G Konversi Berperan dalam hipertensi dan
Angiotensionogen arterosklerosis
Angiontensin II
CHYMASE Konversi Berperan dalam hipertensi dan
Angiotensin I arterosklerosis
Angiontensin II

SEROTONIN (5-HT)
 Sumber: Tumbuhan (banana, pineapple, plums) dan binatang (mollusk,
arthropods, mammals (platelets)).
 Tidak ditemukan di MAST CELL
 Biosynthesis dan Inaktivasi:

Hidroksilasi Triptofan decarboxylationserotonin. Terdapat pada

granul sekretorik yang terakumulasi di platelet. Inaktivasinya dengan
deaminasi oksidatif sebagai berikut:

 Aksi Biologis:
1. CNS: Neurotransmiter pada CNS, Mempengaruhi Mood, Perilaku,
persepsi sakit (MIGRAINE), dan tidur
Kekurangan Serotonin DEPRESI
2. Gastrointestinal: meingkatkan MOTILITAS GI dan Rangsangan
refleks muntah
 3. REGULASI temperatur
4. CVS: Vasokonstriksi dan Agregasi platelet
5. Respiratory: Bronkokonstriksi dan stimulasi kemoreceptor aorta
dan carotidMeningkatnya RR
6. Prekursor MELATONIN
7. Dapat mengakibatkan syndorme Carcinoid (tumor sel yang
memproduksi serotonin)  Serotonin yang banyak dapat
mengakibatkan diarrhea, bronchoconstriction dan edema
 Receptor Serotonin, terdapat 15 tipe dan subtipe receptor seretonin yang
berkerja melalui mekanisme transduksi. Berberapa reseptor yang penting
diantaranya adalah:
1. 5HT-1A: berperan dalam anxiety/depression
2. 5HT-1D: ditemukan pada pembuluh darah A. Carotis externa et
interna dan pembuluh meningeal. Menyebabkan Vasokonstriksi
berperan dalam inhibisi migraine
3. 5HT-2: berperan dalam CNS various behaviors dan SISTEM
KARDIOVASKULER
4. 5-HT3: berperan dalam nausea dan vomiting terutama akibat
Kemoterapi

Catatan: 5HT-1A sampai 5-HT-1F merupakan kelompok receptor yang terdapat

di CNS dan menyebabkan Inhibisi neural dengan MENGHAMBAT ADENILAT
SIKLASE

 FARMAKOLOGI SEROTONIN:
AGONIST
1. 5-HT1
BUSPIRONE (Partial agonist) AGEN Anxiolytic
2. 5-HT1D
NaraTRIPTAN
RizaTRIPTAN AGONIST ANTI MIGRAIN
SumaTRIPTAN
ZolmiTRIPTAN
3. FLUOXETINE (Indirect Agonist) Selektif serotonin UPTAKE
INHIBITOR untuk depresi
4. 5-HT4
Cisapride↑ GI motility and decrease G-E reflux (dilarang
peredarannya di US market diakrenakan dapat menyebabkan fatal
arrhythmias)
5. LSD: 5HT1A – hallucinogen
ANTAGONIST
6. 5-HT2
ANTAGONIST Profilaxis
MIGRAIN dan pengobatan
 cyproheptadine
Iprazchrome
Methysergide
Pizotifen
Naftidrofuryl (Dusodril) Antagonist 5-HT2APeriferal
Vasodilator
7. Ketanserin: 5HT2 and Alpha antagonist – used as
antihypertensive.
8. Ondansetron: 5-HT3 antagonist for chemotherapy induced
nausea and vomiting
9. Clozapine: 5HT2A/2C antagonistschizophrenia

ENDOTHELIN
Type I reaction: (ET-1 and ET-2) Type II reaction: (ET-1, ET-2 &
 vasoconstriction, ET-3) all are equally effective
 bronchoconstriction,  vasorelaxation
 uterine contraction,  inhibition of platelet
 stimulation of aldosterone aggregation
synthesis