Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

PAIS 2 (Paracetamol [Acetaminophen] pada Stroke 2)

Hasil Uji Klinis Terkontrol Plasebo Acak, Double-Blind
Inger R. de Ridder, MD; Helen M. den Hertog, MD, PhD;
H. Maarten A. van Gemert, MD, PhD; AHCML (Tobien) Schreuder, MD;
Annemieke Ruitenberg, MD, PhD; E. (Lisette) Maasland, MD, PhD; Ritu Saxena, MD, PhD;
Jordie H. van Tuijl, MD; Ben PW Jansen, MD; Renske M. Van den Berg-Vos, MD, PhD;
Frederique Vermeij, MD; Peter J. Koudstaal, MD, PhD; L. Jaap Kappelle, MD, PhD; Ale
Algra, MD, PhD; H. Bart van der Worp, MD, PhD*; Diederik WJ Dippel, MD, PhD*

Latar Belakang dan Tujuan—Suhu tubuh subfebrile dan demam pada hari-hari pertama setelah stroke sangat terkait
dengan hasil yang tidak menguntungkan. Analisis subkelompok dari percobaan sebelumnya menunjukkan bahwa pengobatan dini dengan
parasetamol dapat meningkatkan hasil fungsional pada pasien dengan stroke akut dan suhu tubuh≥36,5°C. Dalam percobaan ini, kami bertujuan
untuk mengkonfirmasi temuan ini.
Metode—PAIS 2 (Paracetamol [Acetaminophen] pada Stroke 2) adalah multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo
uji klinis. Kami bertujuan untuk memasukkan 1500 pasien dengan stroke iskemik akut atau perdarahan intraserebral dalam waktu 12
jam setelah onset gejala. Pasien diobati dengan parasetamol dalam dosis harian 6 g atau plasebo yang cocok selama 3 hari berturut-
turut. Hasil utama adalah hasil fungsional pada 3 bulan, dinilai dengan Skala Rankin yang dimodifikasi dan dianalisis dengan regresi
logistik ordinal multivariabel. Karena rekrutmen yang lambat dan kurangnya dana, penelitian dihentikan sebelum waktunya. Hasil—
Antara Desember 2011 dan Oktober 2015, kami menyertakan 256 pasien, di antaranya 136 (53%) dialokasikan untuk
parasetamol. Dalam sampel kecil ini, parasetamol tidak berpengaruh pada hasil fungsional (rasio odds umum yang disesuaikan,
1,15; interval kepercayaan 95%, 0,74-1,79). Tidak ada perbedaan dalam jumlah efek samping serius (parasetamol n=35 [26%]
versus plasebo n=28 [24%]).
Kesimpulan—Pengobatan dengan parasetamol dosis tinggi tampaknya aman. Efek parasetamol dosis tinggi pada fungsional
Diunduh dari http://ahajournals.org paling lambat tanggal 29 Desember 2022

hasilnya tetap tidak pasti. Oleh karena itu, percobaan besar pengobatan dini dengan parasetamol dosis tinggi masih
diperlukan. Registrasi Uji Klinis—URL:http://www.trialregister.nl. Pengidentifikasi unik: NTR2365.
(Pukulan. 2017;48:977-982. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015957.)

Kata kunci:parasetamol◼suhu tubuh◼pukulan◼terapi◼hasil pengobatan

H suhu tubuh yang tinggi setelah stroke dikaitkan dengan hasil

yang tidak menguntungkan.1Risiko hasil yang buruk berlipat
ganda dengan setiap peningkatan suhu tubuh derajat Celsius yang
diukur dalam 12 jam pertama sejak serangan stroke.2
Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa suhu tubuh yang tinggi
menyebabkan peningkatan kerusakan iskemik melalui peningkatan
kebutuhan metabolisme serebral, kerusakan sawar darah-otak,
asidosis, dan peningkatan pelepasan asam amino rangsang.3
Oleh karena itu, menurunkan suhu tubuh dan pencegahan demam merupakan
pendekatan yang sederhana dan menjanjikan untuk meningkatkan hasil fungsional
setelah stroke.
Saat ini tidak ada bukti bahwa strategi untuk mencegah atau
mengobati suhu tubuh yang tinggi dapat mengurangi kematian kasus
dan meningkatkan hasil fungsional setelah stroke. pedoman stroke AS

Diterima 9 November 2016; revisi akhir diterima 4 Januari 2017; diterima 23 Januari 2017.
Dari Departemen Neurologi, Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, Belanda (IRdR, PJK, DWJD); Departemen Neurologi,
Medical SpectrumTwente, Enschede, Belanda (HMdH); Departemen Neurologi, Meander Medical Center, Amersfoort, Belanda (HMAvG);
Departemen Neurologi, Zuyderland Medical Center, Heerlen, Belanda (AHCMLTS); Departemen Neurologi, Rumah Sakit Admiraal de Ruyter,
Goes, Belanda (AR); Departemen Neurologi, Rumah Sakit Van Weel-Bethesda, Dirksland, Belanda (ELM); Departemen Neurologi, Rumah
Sakit Maasstad, Rotterdam, Belanda (RS); Departemen Neurologi, Rumah Sakit Elisabeth Twee Steden, Tilburg, Belanda (JHvT, BPWJ);
Departemen Neurologi, lokasi OLVG Barat, Amsterdam, Belanda (RMVdB-V.); Departemen Neurologi, Franciscus Gasthuis, Rotterdam,
Belanda (FV); Departemen Neurologi dan Bedah Saraf, Pusat Otak Rudolf Magnus, Pusat Medis Universitas Utrecht, Belanda (LJK, AA,
HBvdW); dan Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center Utrecht, Belanda (AA).
Editor Tamu untuk artikel ini adalah Eric E. Smith, MD, MPH.
* Drs van der Worp dan Dippel memberikan kontribusi yang sama.
Dipresentasikan sebagian di Konferensi Organisasi Stroke Eropa, Barcelona, Spanyol, 10-12 Mei 2016.
Suplemen Data khusus online tersedia dengan artikel ini di http://stroke.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/STROKEAHA.
116.015957/-/DC1.
Korespondensi ke Inger R. de Ridder, MD, Departemen Neurologi, Erasmus MC University Medical Center, Room Ee2240, PO Box 2040, 3000 CA,
Rotterdam, Belanda. Email i.deridder@erasmusmc.nl
© 2017 Asosiasi Jantung Amerika, Inc.
Pukulantersedia di http://stroke.ahajournals.org DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015957

977
 978 Pukulan April 2017

merekomendasikan penggunaan obat antipiretik bila suhu tubuh Prosedur

melebihi 38,0°C.4Pedoman Organisasi Stroke Eropa tidak
membuat rekomendasi untuk mengobati hipertermia sebagai
sarana untuk meningkatkan hasil pada pasien dengan stroke
iskemik dan merekomendasikan penelitian lebih lanjut.5
Kemungkinan kekhawatiran dengan resep rutin obat antipiretik
adalah bahwa hal ini dapat menunda diagnosis infeksi.
Parasetamol adalah salah satu obat antipiretik yang paling
sering diresepkan. Ini memblokir siklooksigenase-2 serebral dan
menurunkan produksi prostaglandin E2 serebral.6Pada pasien
dengan stroke akut, pengobatan dengan parasetamol dosis tinggi
Sebelum inklusi, diagnosis stroke iskemik atau perdarahan
intraserebral dikonfirmasi dengan computed tomography atau
magnetic resonance imaging. Pasien diobati dengan parasetamol dosis
tinggi (6 g setiap hari) atau plasebo yang cocok, dimulai dalam 12 jam
setelah timbulnya gejala dan dilanjutkan selama 72 jam atau sampai
keluar dari rumah sakit jika lebih awal. Obat penelitian (senyawa aktif
dan plasebo) diberikan melalui tablet atau supositoria yang identik. Di
Tabel 1. Karakteristik Dasar Berdasarkan Alokasi Perlakuan
Parasetamol

dapat menurunkan suhu tubuh≈0,3°C dalam waktu 4 jam setelah (n=136) Plasebo (n=118)

dimulainya pengobatan.7Sebuah analisis post hoc dari percobaan Riwayat kesehatan

PAIS (Paracetamol [Acetaminophen] pada Stroke) menunjukkan
Usia, y (rata-rata, SD) 69 (14) 69 (13)
bahwa pengobatan dengan parasetamol dosis tinggi dalam waktu
12 jam setelah serangan stroke dapat meningkatkan hasil jenis kelamin laki-laki 68 (50%) 76 (64%)

fungsional pada pasien dengan suhu tubuh≥36,5°C (rasio odds Hipertensi 78 (57%) 65 (55%)
[OR], 1,31; interval kepercayaan 95% [CI], 1,01–1,97).8,9Sebagian Fibrilasi atrium 15 (11%) 17 (14%)
besar pasien ini (n=1,022 [73%]) memiliki suhu dasar antara 36,5°C
Diabetes mellitus 20 (15%) 20 (17%)
dan 38,0°C dan tidak akan menerima parasetamol sesuai dengan
pedoman yang disebutkan di atas. Meskipun manfaat parasetamol Pukulan sebelumnya 33 (24%) 22 (19%)

yang diamati pada pasien dengan suhu >36,5°C masuk akal secara Merokok 61 (45%) 55 (47%)
biologis, hal ini harus ditafsirkan dengan hati-hati karena ini
Skor pra-mRS (median, IQR) 0 (0–0) 0 (0–0)
menyangkut analisis subkelompok dalam uji klinis acak di mana
tidak ada manfaat signifikan secara statistik yang dapat Pemeriksaan fisik

ditunjukkan. Oleh karena itu, konfirmasi pengamatan ini dalam NIHSS saat masuk (median, IQR) 6 (3–8) 5 (2–8)
studi independen diperlukan.10Oleh karena itu, tujuan PAIS 2 Tekanan darah sistolik saat
adalah untuk menilai efek parasetamol dosis tinggi pada hasil 154 (140–170) 160 (144–170)
masuk, mmHg (median, IQR)
fungsional pada pasien dengan stroke akut dan suhu tubuh
Diunduh dari http://ahajournals.org paling lambat tanggal 29 Desember 2022

Tekanan darah diastolik saat

sekitar≥36,5°C dalam 12 jam pertama setelah serangan stroke. 81 (70–90) 82 (70–90)
masuk, mmHg (median, IQR)

Detak jantung saat masuk, bpm

Metode (median, IQR)
79 (69–89) 79 (70–89)

Desain Studi dan Pengacakan Suhu tubuh saat masuk, °C

36.9 (36.7–37.2) 36.8 (36.6–37.2)
PAIS 2 adalah uji klinis multisenter, acak, double-blind, terkontrol (median, IQR)
plasebo. Protokol penelitian telah dipublikasikan sebelumnya.9
CRP saat masuk, mg/L (median,
Singkatnya, pasien secara acak dialokasikan untuk pengobatan 3 (1–8) 3 (1–7)
IQR)
dengan parasetamol dosis tinggi (kelompok intervensi) atau
plasebo (kelompok kontrol) dalam rasio alokasi 1:1. Alokasi Jenis pukulan
pengobatan didasarkan pada daftar nomor acak yang dihasilkan
Stroke iskemik 127 (93%) 107 (91%)
komputer dengan berbagai ukuran blok, terkait dengan nomor
perawatan unik. Daftar ini disediakan oleh ahli statistik percobaan Subtipe stroke iskemik*
independen. Penyelidik lokal mendaftarkan pasien, dan pasien
diberi sebuah kotak, diberi label dengan nomor studi unik, berisi Penyakit pembuluh besar 22 (17%) 19 (18%)
obat studi. Alokasi pengobatan ditutup untuk semua orang, Emboli jantung 21 (17%) 16 (15%)
kecuali ahli statistik uji coba, selama uji coba. Studi ini disetujui
oleh komite etik penelitian pusat dan dewan penelitian dari Penyakit pembuluh kecil 26 (20%) 21 (20%)
masing-masing 11 pusat yang berpartisipasi. Semua pasien atau
Lainnya 6 (5%) 11 (10%)
perwakilan hukum mereka memberikan persetujuan tertulis.
Tidak dikenal 52 (41%) 40 (37%)

Karakteristik pengobatan
Pasien Pengobatan dengan r-tPA 63 (47%) 53 (45%)
Pasien memenuhi syarat untuk dimasukkan jika mereka memiliki diagnosis
stroke iskemik atau perdarahan intraserebral, memiliki suhu tubuh≥36,5°C, Waktu dari awal hingga pengacakan,
363 (243–570) 390 (270–600)
adalah≥18 tahun, dan dapat diobati dalam waktu 12 jam setelah serangan min (median, IQR)

stroke. Kriteria eksklusi adalah riwayat penyakit hati atau penyalahgunaan

Pengobatan dengan obat studi dalam
alkohol, alergi terhadap parasetamol, enzim hati (aspartate 68 (50%) 63 (53%)
waktu 6 jam setelah timbulnya gejala
aminotransferase, alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, atau
gamma-glutamyl transpeptidase) meningkat di atas dua kali batas atas nilai CRP menunjukkan protein C-reaktif; IQR, rentang interkuartil; mRS, Skala Rankin
normal, kematian segera muncul pada saat itu. inklusi, dan setiap gangguan yang dimodifikasi; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale; r-tPA, aktivator
prestroke yang menyebabkan ketergantungan (skor Rankin Scale [mRS] plasminogen tipe jaringan rekombinan; dan SD, standar deviasi.
yang dimodifikasi >2) dan karena itu mengganggu penilaian hasil fungsional. * Berdasarkan definisi Trial of ORG 10172 dalam kriteria Acute Stroke
Therapy (TOAST).
 de Ridder dkk Paracetamol (Acetaminophen) pada Stroke 2 979

Gambar 1.Distribusi skor pada Modified

Rankin Scale (mRS) pada 90 hari.

3 hari pertama pendaftaran, pengobatan bersamaan dengan
parasetamol label terbuka tidak diperbolehkan. Penggunaan obat
antipiretik lainnya diizinkan. Karakteristik dasar dikumpulkan, dan pada
3 bulan, skor hasil dan efek samping (serius), termasuk infeksi, dinilai
melalui wawancara telepon oleh perawat penelitian berpengalaman
dari kantor percobaan divisi neurovaskular Erasmus MC University
Medical Center Rotterdam. Untuk lebih jelasnya, kami mengacu pada
protokol penelitian.9
Hasil
Diunduh dari http://ahajournals.org paling lambat tanggal 29 Desember 2022
plasebo. Kami menggunakan kekuatan (1-beta) sebesar 0,85 untuk
mendeteksi perbedaan yang signifikan pada skor mRS kelompok
parasetamol dibandingkan dengan kelompok plasebo pada tingkat
signifikansi 0,05. Total ukuran studi yang dibutuhkan dihitung dan
dibulatkan menjadi 1500 pasien.
Analisis statistik
Analisis statistik dilakukan sesuai dengan prinsip niat untuk mengobati.
Estimasi efek utama adalah OR umum dari peningkatan skor mRS yang

dinilai dengan menggunakan analisis regresi logistik ordinal berganda. OR

Hasil utama adalah pergeseran skor mRS pada 90 hari.11
Hasil sekunder adalah suhu tubuh pada 24 jam setelah dimulainya pengobatan,
hasil yang tidak menguntungkan pada 90 hari, didefinisikan sebagai skor pada
mRS dari≥3, aktivitas kehidupan sehari-hari, diukur dengan Indeks Barthel,12
dan kualitas hidup, diukur dengan skor EuroQol 5D 3L pada 90 hari,
diperkirakan dengan tarif Belanda.13
Ukuran sampel
Kami mengasumsikan efek parasetamol yang mengarah pada peningkatan absolut
7% dalam proporsi kumulatif pasien dengan skor mRS antara 0 dan 2 pada
kelompok parasetamol, dibandingkan dengan kelompok parasetamol.
yang umum >1 akan menunjukkan efek positif dari pengobatan, dengan
pergeseran menuju hasil fungsional yang lebih baik. Penyesuaian dibuat
untuk usia, National Institutes of Health Stroke Scale saat masuk, dan jenis
stroke. Untuk variabel kontinyu EuroQol 5D 3L dan perbedaan suhu tubuh,
kami menggunakan analisis regresi linier. Kami menguji heterogenitas efek
pengobatan di seluruh subkelompok klinis pasien yang penting,
sebagaimana didefinisikan dalam protokol penelitian.9Kami juga melakukan
tinjauan literatur sistemik dan memperbarui meta-analisis parasetamol
sebelumnya pada stroke akut, baik untuk semua pasien maupun untuk
pasien dengan suhu tubuh≥36,5°C (bila data tersedia).8Data ditambahkan ke
meta-analisis pada tingkat individu pasien. Hasil yang menguntungkan di

Tabel 2. Hasil Klinis dan Keamanan serta Efek Pengobatan

Parasetamol (n=135) Plasebo (n=117) Variabel Efek Nilai Tidak Disesuaikan (95% CI) Nilai yang Disesuaikan (95% CI)

Pengeluaran utama

mRS pada 90 hari (median, IQR) 2 (1–4) 2(1–4) Rasio peluang umum 1,02 (0,66 hingga 1,58) 1,15 (0,74 hingga 1,79)

Hasil sekunder
Hasil yang menguntungkan pada 90
74 (54%) 67 (57%) Rasio peluang 0,91 (0,67 hingga 1,81) 1,01 (0,55 hingga 1,78)
hari (mRS 0–2)

Indeks Barthel pada 90 hari

71 (52%) 64 (54%) Rasio peluang 0,92 (0,56 hingga 1,51) 1,02 (0,58 hingga 1,80)
(BI=100)

EQ-5D pada 90 hari (median, IQR) 7 (5–9) 7 (5–9) Beta 0,15 (−0,49 hingga 0,78) − 0,16 (−0,72 hingga 0,40)

Suhu tubuh pada 24 jam, °C

36.8 (36.7–37.3) 37.0 (36.7–37.3) Beta − 0,22 (−0,37 hingga −0,06) − 0,25 (−0,40 hingga −0,11)
(median, IQR)

Perbedaan suhu tubuh

− 0,09 (0,61) 0,18 (0,62) Beta − 0,27 (−0,44 hingga −0,11) − 0,26 (−0,40 hingga −0,12)
awal-24 jam (rata-rata, SD)

Penyesuaian dilakukan untuk usia, NIHSS saat masuk, dan jenis stroke. CI menunjukkan interval kepercayaan; EQ-5D, EuroQol 5D; IQR, rentang interkuartil; mRS, Skala Rankin yang
dimodifikasi; dan NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale.
 980 Pukulan April 2017

Tabel 3. Hasil Keselamatan 256 pasien diacak, di antaranya 136 (53%) dialokasikan
untuk parasetamol (Gambar I diSuplemen Data khusus
Parasetamol (n=135) Plasebo (n=117)
online). Dua pasien menarik persetujuan. Usia rata-rata
Variabel keamanan
adalah 69 tahun pada kedua kelompok. Karakteristik dasar
Kematian dalam 7 hari 5 (4%) 7 (6%) tidak berbeda antara kelompok perlakuan, kecuali jenis
Kematian dalam 90 hari 11 (8%) 15 (13%)
kelamin (parasetamol 50% laki-laki; plasebo 64% laki-laki;
Tabel 1). Dua pasien (0,4%) mangkir.
Kejadian buruk yang serius

Setiap kejadian buruk yang serius 35 (26%) 28 (24%) Hasil Klinis

Radang paru-paru 4 (3%) 3 (3%) Kami tidak menemukan perbedaan peningkatan skor mRS
antara pasien yang diobati dengan parasetamol dan
Infeksi saluran kemih 3 (2%) 3 (2%)
mereka yang diobati dengan plasebo (OR umum, 1,02; 95%
Infeksi lainnya 0 (0%) 1 (1%) CI, 0,66-1,58; Gambar 1). Penyesuaian untuk usia, National
Gagal hati 0 (0%) 0 (0%) Institutes of Health Stroke Scale saat masuk, dan jenis
Gastrointestinal
stroke tidak memiliki efek yang berarti (OR umum yang
1 (1%) 0 (0%) disesuaikan, 1,15; (95% CI, 0,74-1,79). Perawatan tidak
pendarahan
berpengaruh pada ukuran hasil sekunder (Tabel 2) ,
kecuali untuk suhu tubuh pada 24 jam, yang secara
meta-analisis ini didefinisikan sebagai skor mRS 0 sampai 2. Estimasi signifikan lebih rendah pada pasien yang diobati dengan
efek adalah OR, dengan OR >1 menunjukkan efek positif pengobatan. parasetamol dibandingkan dengan pasien kontrol (rata-
Semua analisis dilakukan dengan STATA 14 (StataCorp. 2015. Perangkat rata suhu tubuh pada 24 jam pada pasien yang diobati
Lunak Statistik Stata: Rilis 14; StataCorp LP, College Station, TX).
dengan parasetamol 36,8°C versus 37,0°C pada pasien
yang diobati dengan plasebo; rata-rata perbedaan suhu
−0,27°C; 95% CI, −0,44°C hingga −0,11°C).Suplemen Data
Hasil khusus online).
Karakteristik Dasar
Perekrutan dimulai pada Desember 2011, dan inklusi dihentikan pada 1 Hasil Keselamatan
Oktober 2014, karena perekrutan yang lambat dan kekurangan dana. Mortalitas pada 3 bulan tidak berbeda antara kelompok
Sidang berakhir pada 1 Januari 2015. Secara total, parasetamol dan plasebo (n=11 [8%] versus n=15 [13%],
Diunduh dari http://ahajournals.org paling lambat tanggal 29 Desember 2022

Belajar %

PENGENAL ATAU (95% CI) Bobot

Dippel_14 0,49 (0,16, 1,51) 3.77

Dippel_14 0,85 (0,28, 2,58) 2.94

Koennecke_15 2,50 (0,67, 9,31) 1.24

Kasner_16 0,93 (0,24, 3,62) 1.88

Dippel_7 0,92 (0,31, 2,77) 2.88

denHertog_8 1,08 (0,88, 1,34) 73.16

Naskah_ini 0,91 (0,55, 1,49) 14.12

Keseluruhan (I−kuadrat = 0,0%, p = 0,667) 1,04 (0,87, 1,25) 100.00

.1 1 10

Gambar 2.Meta-analisis terbaru dari semua studi dengan parasetamol setelah stroke akut. Hasil yang menguntungkan didefinisikan sebagai skor Skala Rankin yang
dimodifikasi (mRS) 0 hingga 2. Rasio odds (OR) >1 menunjukkan efek positif dari pengobatan. CI menunjukkan interval kepercayaan.
 de Ridder dkk
masing-masing). Tidak ada kasus gagal hati, dan tingkat
infeksi serupa pada kedua kelompok (Tabel 3).
Meta-Analisis
OR keseluruhan dalam meta-analisis dari semua uji coba
terkontrol dengan parasetamol setelah stroke akut tidak
menunjukkan perbedaan antara parasetamol dan plasebo
(OR, 1,04; 95% CI, 0,87-1,25; Gambar 2).7,8,14–16Gambar III di
Suplemen Data khusus onlinemenunjukkan meta-analisis data
dari pasien dengan suhu awal≥36,5°C, dengan hasil serupa
(OR keseluruhan, 1,08; 95% CI, 0,88–1,33).
Diskusi
Dalam uji coba kecil yang dihentikan sebelum waktunya ini pada pasien
dengan stroke akut dan suhu tubuh≥36,5°C, kami menemukan bahwa
pengobatan dengan parasetamol dosis tinggi aman, tetapi tidak
meningkatkan hasil fungsional pada 3 bulan. Pengobatan dengan
parasetamol menurunkan suhu tubuh sebesar 0,3°C.
Hipotermia terapeutik telah diterima sebagai pengobatan yang
efektif setelah serangan jantung17dan pada ensefalopati hipoksik-
iskemik pada neonatus.18Isu penting dalam diskusi yang sedang
berlangsung tentang henti jantung adalah suhu target yang optimal.
Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa suhu target 36,0°C
mungkin tidak kalah dengan hipotermia terapeutik yang bertujuan
pada suhu tubuh 33,0°C hingga 34,0°C.19Dalam penelitian tersebut,
pasien yang dipertahankan pada target 36,0°C tampaknya memiliki
efek samping yang kurang serius, termasuk hipokalemia, pneumonia,
dan komplikasi perdarahan, namun perbedaan ini tidak signifikan
Diunduh dari http://ahajournals.org paling lambat tanggal 29 Desember 2022
secara statistik, kecuali untuk hipokalemia.P=0,02).19
Subjek perdebatan lainnya adalah waktu untuk memulai
hipotermia, waktu untuk mencapai suhu target, durasi perawatan,
dan metode penghangatan kembali.20Isu-isu ini juga berlaku
untuk hipotermia terapeutik pada stroke akut.21
Meskipun studi klinis menilai efek hipotermia terapeutik pada hasil
setelah stroke akut sampai saat ini terlalu kecil untuk menunjukkan manfaat,
pengobatan farmakologis yang ditujukan untuk mempertahankan
normotermia dapat menjadi alternatif. Enam penelitian telah dilakukan pada
hipotermia farmakologis pada stroke akut. Lima dari studi ini menggunakan
parasetamol sebagai obat antipiretik.22Studi-studi ini, kecuali untuk PAIS,
berukuran kecil dan dirancang untuk menguji keamanan dan kelayakan.
Mereka tidak menunjukkan efek pada hasil. Pada PAIS, lebih banyak pasien
pada kelompok parasetamol dibandingkan pada kelompok plasebo
membaik melebihi harapan, tetapi efek ini tidak signifikan secara statistik
(OR yang disesuaikan, 1,20; 95% CI, 0,96-1,50). Dalam analisis post hoc dari
subkelompok pasien dengan suhu tubuh≥37,0°C, pengobatan dengan
parasetamol dikaitkan dengan hasil yang lebih baik. Sebuah meta-analisis
sebelumnya menggunakan hasil dikotomi menunjukkan kecenderungan
efek yang menguntungkan dari pengobatan penurun suhu.22Selanjutnya, uji
coba QASC (Quality in Acute Stroke Care) menunjukkan bahwa deteksi dini
dan penatalaksanaan demam (suhu tubuh
> 37,5°C), kesulitan menelan, dan hiperglikemia menyebabkan peluang
hidup atau mandiri yang jauh lebih tinggi selama masa tindak lanjut.23
Percobaan ini, bagaimanapun, tidak dirancang untuk menentukan
intervensi mana yang membuat perbedaan.
Hasil PAIS 2 netral. Namun, karena kekurangan daya yang
serius, kami tidak dapat mengecualikan hasil alternatif. Kami
memperbarui meta-analisis sebelumnya dengan hasil PAIS 2
Paracetamol (Acetaminophen) pada Stroke 2 981
(Gambar 2) dan tidak menemukan perbedaan yang signifikan
antara perlakuan penurunan suhu dan kontrol dalam proporsi
pasien yang hidup dan mandiri (skor mRS≤2; keseluruhan
ATAU, 1,04; CI 95%, 0,87–1,25). Kami juga melakukan
metaanalisis data semua pasien dengan suhu awal≥36,5°C
(Gambar III diSuplemen Data khusus online), yang
menunjukkan hasil yang sebanding (OR keseluruhan, 1,08;
95% CI, 0,88–1,33). Namun, analisis ini bersifat biner dan tidak
memiliki keunggulan analisis regresi ordinal.
Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah bahwa penelitian ini
dihentikan terlebih dahulu, dan oleh karena itu, penelitian ini sangat
lemah untuk mendeteksi perbedaan hasil fungsional setelah
pengobatan dengan parasetamol dosis tinggi pada stroke akut.
Rekrutmen pasien rendah, yang kemungkinan besar disebabkan oleh
rendahnya intensitas kegiatan koordinasi percobaan, seperti
menciptakan kesadaran untuk penelitian dan memberikan informasi,
umpan balik, dan dukungan ke pusat yang berpartisipasi. Hal itu
sebagai konsekuensi dari minimnya anggaran. Pelaksanaan simultan
dari beberapa uji klinis acak besar pengobatan stroke akut di Belanda
juga menambah tingkat rekrutmen yang rendah. Kekuatan penelitian
ini adalah memungkinkan kami memperbarui meta-analisis dengan
hasil penelitian ini.
Hasil PAIS 2 tidak memberikan bukti penggunaan rutin
parasetamol dosis tinggi pada stroke akut. Meskipun efek relatif
mungkin rendah, pengurangan risiko absolut pada hasil yang
tidak diinginkan sebesar 5% mungkin relevan secara klinis,
mengingat banyaknya pasien yang terlibat dan sifat terapi yang
sederhana, aman, dan murah. Mempertimbangkan hasil meta-
analisis yang diperbarui, efek moderat seperti itu tidak dapat
dikesampingkan. Uji klinis besar lebih lanjut diperlukan untuk
mengeksplorasi lebih lanjut temuan ini. Ini akan dinilai dalam
PRECIOUS trial (Prevention of Complications to Improve Outcome
in Lansia Pasien Dengan Stroke;https://www.precious-trial.eu).
Kesimpulan
Pengobatan dengan parasetamol setelah stroke akut tampaknya aman.
Namun, efek pengobatan dengan parasetamol dosis tinggi setelah
stroke akut masih belum jelas. Percobaan besar pengobatan dini
dengan parasetamol setelah stroke akut diperlukan untuk menjawab
pertanyaan ini.
Lampiran
Organisasi Percobaan
Komite Eksekutif
DWJ Dippel, HB van der Worp, dan IR de Ridder
Panitia acara
DWJ Dippel (penyelidik utama), HB van der Worp (penyelidik
utama), IR de Ridder (koordinator percobaan), HF Lingsma (ahli
statistik percobaan), HM den Hertog, HMA van Gemert, AHCML
Schreuder, A. Ruitenberg, R. Saxena, E. Maasland, JH van Tuijl,
BPW Jansen, RM Van den Berg-Vos, F. Vermeij, PJ Koudstaal,
LJ Kappelle, dan A. Algra
Kantor Pengadilan Pusat
N.El Ghannoti
Penyidik Lokal
HMA van Gemert (Meander Medical Center, Amersfoort; 80
pasien)
HB van der Worp (Pusat Medis Universitas Utrecht, Utrecht; 42
pasien)
 982 Pukulan April 2017
DWJ Dippel (Pusat Medis Universitas Erasmus MC, Rotterdam; 40
pasien)
AHCML Schreuder (Zuyderland Medical Center, Heerlen; 36
pasien)
HM den Hertog (Medical Spectrum Twente, Enschede; 15 pasien)
JH van Tuijl dan BPW Jansen (Rumah Sakit Elisabeth Twee Steden; 14
pasien)
E. Maasland (Rumah Sakit Van Weel-Bethesda, Dirksland; 11 pasien)
RM Van den Berg-Vos (lokasi OLVG West, Amsterdam; 8
pasien)
R. Saxena (Rumah Sakit Maasstad, Rotterdam; 4 pasien)
A. Ruitenberg (Rumah Sakit Admiraal de Ruyter, Goes; 4 pasien)
F. Vermey (Franciscus Gasthuis, Rotterdam; 2 pasien)
Komite Pemantauan dan Keamanan Data
M. Vermeulen (Pusat Medis Akademik, Amsterdam, Belanda),
JGP Tijssen (Pusat Medis Akademik, Amsterdam, Belanda), dan
EJ van Dijk (Radboud University Nijmegen
Pusat Medis, Nijmegen, Belanda)
Terima kasih
Kami berterima kasih kepada Dr Scott Kassner karena menyediakan data dari
penelitiannya tentang parasetamol.
Sumber Pendanaan
Studi ini didanai oleh Foundation for Neurovascular Research
Rotterdam. Dr van der Worp didukung oleh hibah dari Dutch
Heart Foundation (2010T075) dan menerima hibah Horizon
2020 No 634809 dari Uni Eropa untuk uji PRECIOUS.
Pengungkapan
Drs Dippel dan van der Worp merencanakan, merancang, memperoleh dana,
dan mengawasi persidangan. Penyelidik PAIS 2 mengumpulkan data, dan Dr
Diunduh dari http://ahajournals.org paling lambat tanggal 29 Desember 2022
de Ridder mengoordinasi pengumpulan data. Drs de Ridder, den Hertog, van
der Worp, dan Dippel menganalisis data. Dr de Ridder menulis draf pertama
artikel tersebut. Semua penulis menginterpretasikan data, berkontribusi
pada versi berikutnya, dan menyetujui laporan akhir. Dr van der Worp
adalah Kepala Penyelidik PRECIOUS dan Dr Dippel Penyelidik Utama. Penulis
lain melaporkan tidak ada konflik.
Referensi
1. Azzimondi G, Bassein L, Nonino F, Fiorani L, Vignatelli L, Re G, dkk. Demam
pada stroke akut memperburuk prognosis. Sebuah studi prospektif.Pukulan.
1995;26:2040–2043.
2. Reith J, Jørgensen HS, Pedersen PM, Nakayama H, Raaschou HO, Jeppesen LL,
dkk. Suhu tubuh pada stroke akut: hubungannya dengan keparahan stroke,
ukuran infark, kematian, dan hasil.Lanset. 1996;347:422–425.
3. Ginsberg MD, Busto R. Memerangi hipertermia pada stroke akut: perhatian
klinis yang signifikan.Pukulan. 1998;29:529–534.
4. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM,
dkk; Dewan Stroke Asosiasi Jantung Amerika; Dewan Keperawatan
Kardiovaskular; Dewan Penyakit Pembuluh Darah Periferal; Dewan
Kardiologi Klinis. Pedoman manajemen awal pasien dengan stroke
iskemik akut: pedoman untuk profesional kesehatan dari American
Heart Association/American Stroke Association. Pukulan. 2013;44:870–
947. doi: 10.1161/STR.0b013e318284056a.
5. Komite Eksekutif Organisasi Stroke Eropa (ESO), Komite Penulisan
ESO. Pedoman penatalaksanaan stroke iskemik dan transient
ischemic attack 2008.Serebrovaskular Dis. 2008;25:457–507. doi:
10.1159/000131083.
6. Kis B, Snipes JA, Simandle SA, Busija DW.Produksi prostaglandin yang peka
terhadap asetaminofen pada sel endotel serebral tikus.Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol. 2005;288:R897–R902. doi: 10.1152/ajpregu.00613.2004.
7. Dippel DW, van Breda EJ, van der Worp HB, van Gemert HM, Meijer
RJ, Kappelle LJ, dkk; Penyelidik PISA. Efek parasetamol
(asetaminofen) dan ibuprofen pada suhu tubuh pada stroke
iskemik akut PISA, uji coba double-blind, acak, terkontrol plasebo
fase II [ISRCTN98608690].Gangguan Kardiovaskular BMC.
2003;3:2. doi: 10.1186/1471-2261-3-2.
8. den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM, Algra A,
Kappelle LJ, van Gijn J, dkk; Penyidik PAIS. Uji coba Parasetamol
(Acetaminophen) In Stroke (PAIS): uji coba fase III multisenter,
acak, terkontrol plasebo.Lancet Neurol. 2009;8:434–440. doi:
10.1016/S1474-4422(09)70051-1.
9. de Ridder IR, de Jong FJ, den Hertog HM, Lingsma HF, van Gemert HM,
Schreuder AH, dkk. Parasetamol (Acetaminophen) pada stroke 2 (PAIS
2): protokol untuk uji klinis acak, terkontrol plasebo, double-blind
untuk menilai efek parasetamol dosis tinggi pada hasil fungsional pada
pasien dengan stroke akut dan suhu tubuh 36,5° C atau lebih.Int J-
Stroke. 2015;10:457–462. doi: 10.1111/ijs.12053.
10. den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM, Algra A, Kappelle LJ, van
Gijn J, dkk; penyidik PAIS. Parasetamol dosis tinggi pada stroke: uji coba
baru diperlukan dan layak.Lancet Neurol. 2009;8:700–701; penulis membalas
701.doi: 10.1016/S1474-4422(09)70191-7.
11. van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn
J. Interobserver agreement untuk penilaian handicap pada pasien
stroke.Pukulan. 1988;19:604–607.
12. Mahoney FI, Barthel DW. Evaluasi fungsional: indeks Barthel.Md State
Med J. 1965; 14:61–65.
13. Versteegh M, Vermeulen K, Evers S, de Wit GA, Prenger R, A. Stolk
E. Tarif Belanda untuk EQ-5D versi lima tingkat.Nilai Kesehatan.
2016;19:343–352. doi: 10.1016/j.jval.2016.01.003.
14. Dippel DW, van Breda EJ, van Gemert HM, van der Worp HB, Meijer
RJ, Kappelle LJ, dkk. Efek parasetamol (asetaminofen) pada suhu
tubuh pada stroke iskemik akut: fase acak tersamar ganda
II uji klinis.Pukulan. 2001;32:1607–1612.
15. Koennecke HC, Leistner S. Pengobatan antipiretik profilaksis dengan
acetaminophen pada stroke iskemik akut: studi percontohan.Neurologi.
2001;57:2301–2303.
16. Kasner SE, Wein T, Piriyawat P, Villar-Cordova CE, Chalela JA, Krieger DW,
dkk. Acetaminophen untuk mengubah suhu tubuh pada stroke akut: uji
klinis acak.Pukulan. 2002;33:130–134.
17. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge
G, dkk. Pengobatan korban koma akibat serangan jantung di luar rumah
sakit dengan hipotermia yang diinduksi.N Engl J Med. 2002;346:557–563. doi:
10.1056/NEJMoa003289.
18. Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDonald SA,
Donovan EF, dkk; Institut Nasional Kesehatan Anak dan Jaringan
Penelitian Neonatal Perkembangan Manusia. Hipotermia seluruh
tubuh untuk neonatus dengan ensefalopati hipoksia-iskemik.N Engl J
Med. 2005;353:1574–1584. doi: 10.1056/NEJMcps050929.
19. Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, Erlinge D, Gasche Y, Hassager C,
dkk; Penyidik Uji Coba TTM. Manajemen suhu yang ditargetkan pada
33°C versus 36°C setelah henti jantung.N Engl J Med. 2013;369:2197–
2206. doi: 10.1056/NEJMoa1310519.
20. Fukuda T. Manajemen suhu yang ditargetkan untuk serangan jantung dewasa
di luar rumah sakit: konsep terkini dan aplikasi klinis.J Perawatan Intensif.
2016; 4:30. doi: 10.1186/s40560-016-0139-2.
21. van der Worp HB, Macleod MR, Kollmar R; Jaringan Penelitian
Stroke Eropa untuk Hipotermia (EuroHYP). Hipotermia terapeutik
untuk stroke iskemik akut: siap untuk memulai uji coba acak
besar?J Cereb Blood Flow Metab. 2010;30:1079–1093. doi:
10.1038/jcbfm.2010.44.
22. Den Hertog HM, van der Worp HB, Tseng MC, Dippel DW. Terapi pendinginan
untuk stroke akut.Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD001247. doi:
10.1002/14651858.CD001247.pub2.
23. Middleton S, McElduff P, Ward J, Grimshaw JM, Dale S, D'Este C, dkk;
Grup Uji Coba QASC. Implementasi protokol pengobatan berbasis bukti
untuk mengelola demam, hiperglikemia, dan disfungsi menelan pada
stroke akut (QASC): uji coba terkontrol acak klaster. Lanset.
2011;378:1699–1706. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61485-2.