Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
Artikel ini telah ditarik kembali
PENDAHULUAN
KOMUNIKASI
Pengaruh Folat dan Mekobalamin Terhadap Patah
Tulang Pinggul Pada Penderita Stroke
Uji Coba Terkontrol Secara Acak
Yoshihiro Sato, MD
Yoshiaki Honda, MD
Juni Iwamoto, MD
Tomohiro Kanoko, Ph.D
T
ei Satoh, MD
RISIKO FRAKTUR HIP DI
pasien setelah stroke adalah 2
sampai 4 kali lebih tinggi dari pada
K pasien kontrol sehat yang sesuai usia
tiens.1Fraktur ini biasanya terjadi relatif
terlambat setelah serangan stroke dan
mempengaruhi sisi paretik tubuh.2-5Patah
tulang pinggul dikaitkan dengan lebih
banyak kematian, kecacatan, dan biaya
medis daripada gabungan semua patah
tulang terkait osteoporosis lainnya.6Kami
sebelumnya mengukur kepadatan mineral
tulang (BMD) pada pasien dengan stroke
pada tulang metacarpal kedua dan
menunjukkan penurunan massa tulang
pada tungkai hemiplegia yang berhubungan
dengan tingkat kelumpuhan dan
kekurangan vitamin D,7yang mungkin
menjelaskan mengapa patah tulang pinggul
pada pasien pasca stroke terjadi hampir
secara eksklusif pada sisi hemiplegia tubuh.
Hubungan erat antara homosistein
plasma dan risiko stroke iskemik telah
dilaporkan,8-11dan kadar homosistein
plasma lebih tinggi pada pasien stroke
iskemik baik akut12,13dan fase
penyembuhan.14-17
Pada pasien dengan homosisteinuria, suatu
kelainan biokimia resesif autosom yang
langka, terjadi peningkatan prevalensi
Untuk komentar editorial lihat hal 1121.
1082 JAMA,2 Maret 2005—Vol 293, No. 9 (Dicetak ulang)
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 26/12/2022
KonteksStroke meningkatkan risiko patah tulang pinggul berikutnya sebesar 2 sampai 4 kali.
Hyperhomocysteinemia merupakan faktor risiko stroke iskemik dan patah tulang osteoporosis
pada pria dan wanita lanjut usia. Pengobatan dengan folat dan mecobalamin (vitamin B12) dapat
memperbaiki hiperhomosisteinemia.
ObjektifUntuk menyelidiki apakah pengobatan dengan folat dan vitamin B12mengurangi kejadian
patah tulang pinggul pada pasien dengan hemiplegia setelah stroke.
Desain, Pengaturan, dan PasienSebuah studi double-blind, terkontrol acak dari 628 pasien
berturut-turut berusia 65 tahun atau lebih dengan sisa hemiplegia setidaknya 1 tahun
setelah stroke iskemik pertama, yang direkrut dari satu rumah sakit Jepang dari 1 April 2000
hingga 31 Mei 2001. Pasien ditugaskan untuk pengobatan oral setiap hari dengan 5 mg
folat dan 1500 µg mecobalamin, atau plasebo ganda; 559 menyelesaikan tindak lanjut
selama 2 tahun.
Ukuran Hasil UtamaInsiden patah tulang pinggul pada 2 kelompok pasien selama 2
tahun follow-up.
HasilPada awal, pasien pada kedua kelompok memiliki kadar homosistein plasma yang tinggi dan
kadar serum kobalamin dan folat serum yang rendah. Setelah 2 tahun, kadar homosistein plasma
menurun 38% pada kelompok perlakuan dan meningkat 31% pada kelompok plasebo.P-.001).
Jumlah patah tulang pinggul per 1000 pasien-tahun adalah 10 dan 43 untuk kelompok pengobatan
dan plasebo, masing-masing (P-.001). Risiko relatif yang disesuaikan, pengurangan risiko absolut,
dan jumlah yang diperlukan untuk mengobati patah tulang pinggul pada kelompok pengobatan
vs kelompok plasebo adalah 0,20 (95% interval kepercayaan [CI], 0,08-0,50), 7,1% (95% CI, 3,6%-
10,8%), dan 14 (95% CI, 9-28), masing-masing. Tidak ada efek samping yang signifikan yang
dilaporkan.
KesimpulanPada populasi Jepang ini dengan risiko patah tulang awal yang tinggi, pengobatan
kombinasi dengan folat dan vitamin B12aman dan efektif dalam mengurangi risiko patah tulang
pinggul pada pasien lanjut usia setelah stroke.
JAMA. 2005;293:1082-1088 www.jama.com
lencelaan kelainan tulang,18-20termasuk Dalam siklus remetilasi, homosistein
osteoporosis, faktor risiko utama patah tulang diselamatkan untuk sintesis metionin
pinggul. Dengan demikian, peningkatan dengan penambahan gugus metil
konsentrasi homosistein plasma dapat
Afiliasi Penulis:Departemen Neurologi, Rumah Sakit
dikaitkan dengan osteoporosis dan
Mitate, Tagawa (Drs Sato dan Honda); Departemen
meningkatkan risiko patah tulang pinggul. Kedokteran Olahraga, Fakultas Kedokteran Universitas
Keio, Tokyo (Dr Iwamoto); dan Departemen Kedokteran
Peningkatan kadar homosistein tampaknya
Rehabilitasi (Dr Kanoko) dan Biologi Vaskular (Dr
menjadi faktor risiko yang kuat dan Satoh), Institut Ilmu Otak, Fakultas Kedokteran
independen untuk patah tulang akibat Universitas Hirosaki, Hirosaki, Jepang. Penulis yang
sesuai:Yoshihiro Sato, MD, Departemen Neurologi,
osteoporosis, termasuk pinggul, pada pria dan
Rumah Sakit Mitate, 3237 Yugeta, Tagawa 826-0041,
wanita yang lebih tua.21,22 Jepang ( y-sato@ktarn.or.jp ).
©2005 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
 Artikel ini telah ditarik kembali
oleh metionin sintase.23Vitamin B12
(kobalamin) adalah kofaktor penting
untuk metionin sintase danN5
-methyltetrahydrofolate berfungsi
sebagai donor metil. Oleh karena itu,
ada hubungan erat antara homosistein
plasma dan kobalamin dan folat.8,9,24-26
Kami sebelumnya menunjukkan
penurunan kadar homosistein plasma
dengan terapi kombinasi dengan folat dan
vitamin B12pada pasien stroke iskemik.26
Tujuan kami untuk penelitian ini adalah
untuk menyelidiki kemanjuran terapi
kombinasi untuk mengurangi risiko patah
tulang, terutama di pinggul, dalam uji coba
2 tahun pada pasien usia lanjut dengan
hemiplegia setelah stroke iskemik.
METODE
Populasi Studi
Kami membandingkan terjadinya
patah tulang pinggul pada pasien
stroke yang diberikan folat dan vitamin
B12dalam bentuk mecobalamin atau
plasebo ganda. Sebanyak 628 pasien
rawat jalan pasca stroke berturut-turut
direkrut dari Rumah Sakit Asuransi
Sosial Futase, Iizuka, Jepang, dari 1
April 2000 sampai 31 Mei 2001; tindak
lanjut terjadi hingga 30 Mei 2003.
Kriteria inklusi adalah pasien berusia
65 tahun atau lebih, yang mengalami
stroke iskemik nonkardioembolik
pertama kali lebih dari 1 tahun
sebelumnya, dan berada dalam tahap
pemulihan dengan hemiplegia pasca
stroke. Kriteria eksklusi adalah riwayat
fraktur sebelumnya; gangguan fungsi
hati, ginjal, jantung, atau tiroid;
penyebab osteoporosis yang diketahui,
seperti hiperparatiroidisme primer,
osteodistrofi ginjal, dan osteoporosis
familial; atau penggunaan obat apa
pun yang diketahui mengubah
metabolisme tulang dan metionin
selama 3 bulan atau lebih selama 12
bulan sebelum penelitian, termasuk
kortikosteroid, antikonvulsan,
estrogen, kalsitonin,6, B12, D, dan K.
Diagnosis stroke iskemik didasarkan
pada evaluasi klinis, scan otak
pencitraan resonansi magnetik, dan
angiografi pencitraan resonansi
magnetik. Studi ahli saraf (YS), yang
buta terhadap hasil homocys-
©2005 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 26/12/2022
FOLATA DAN MECOBALAMIN PADA FRAKTUR PINGGUL
tes teine dan vitamin,
mengklasifikasikan stroke menjadi 2
subtipe etiologi utama: atherothrombotic
dan lacunar infarction.
Data demografi dasar, durasi penyakit,
indeks massa tubuh (dihitung sebagai
berat dalam kilogram dibagi dengan
kuadrat tinggi badan dalam meter),
status merokok saat ini, riwayat faktor
risiko vaskular, dan kejadian vaskular
sebelumnya dicatat. Pada awal, kami
menentukan Indeks Barthel, skor
ketergantungan fungsional di mana skor
100 mewakili kemandirian, sedangkan
skor 0 mewakili ketergantungan total.27
Keparahan klinis hemiplegia dievaluasi
menggunakan Scandinavian Stroke Scale,
28di mana skor 0 mewakili kelumpuhan
total pada tangan atau kaki, dan skor 6
mewakili kekuatan yang sehat. Pasien
yang jatuh setidaknya sekali dalam 3
bulan sebelum perekrutan didefinisikan
sebagaipenebang.
Studi ini disetujui oleh komite
etik lokal, dan persetujuan tertulis
diperoleh dari semua peserta studi
di hadapan seorang saksi.
Protokol Studi
Pasien ditugaskan ke 1 dari 2 kelompok
studi dengan menggunakan penomoran
acak yang dihasilkan komputer. Urutan
alokasi acak diimplementasikan dengan
menggunakan wadah bernomor dan
urutannya disembunyikan sampai
intervensi ditugaskan. Pasien diacak ke 2
kelompok dengan menggunakan ukuran
blok permutasi 4. Tidak ada batasan lain
yang digunakan dalam prosedur
pengacakan. Pasien menerima dosis
harian 5 mg folat (Foliamin; Nihon
Pharmaceuticals, Tokyo, Jepang) dan
1500 µg mecobalamin (Methycobal; Eisai
Pharmaceuticals, Tokyo, Jepang) (n = 314),
atau plasebo ganda (n = 314). Pasien
dibutakan untuk tugas kelompok, dan
efektivitas penyamaran dinilai dengan
kuesioner di akhir penelitian di mana
pasien diminta untuk menebak tugas
mereka; tidak ada perbedaan dari
kebetulan dalam frekuensi tebakan yang
benar (-=0. 009). Tidak ada penyesuaian
dosis yang dilakukan setiap saat selama
(Dicetak ulang) JAMA,2 Maret 2005—Vol 293, No. 9
dalam studi. Pasien tidak diperbolehkan
mengonsumsi obat lain yang dapat
memengaruhi metabolisme tulang dan
metionin. Kepatuhan untuk mempelajari
pengobatan dinilai dengan jumlah pil dari
tablet yang dikembalikan. Tindak lanjut
penilaian pasien dilakukan oleh 2 dokter
yang tidak berpartisipasi dalam
pengacakan awal dan buta terhadap
tugas pengobatan.
Kedua kelompok diamati selama 2
tahun. Evaluasi medis umum,
pengukuran BMD metacarpal, dan nilai
laboratorium dinilai saat masuk dan
setelah 1 dan 2 tahun. Untuk tujuan
penelitian kami,hipertensididefinisikan
sebagai tekanan darah sistolik lebih dari
140 mmHg, tekanan darah diastolik lebih
dari 90 mm Hg, atau penggunaan obat
antihipertensi.Diabetes mellitus
didefinisikan sebagai kadar glukosa
darah puasa lebih dari 125 mg/dL (-6,94
mmol/L) atau penggunaan obat diabetes.
Hiperkolesterolemiadidefinisikan sebagai
kadar kolesterol total serum lebih dari
220 mg/dL (-5,70 mmol/L). Status klinis
pasien dinilai pada awal, dan semua
pasien diamati setiap 4 minggu di klinik
rawat jalan, di mana semua fraktur
dicatat. Falls didaftarkan melalui
"kalender musim gugur". Para peserta
diinstruksikan untuk menyelesaikan
kalender setiap hari, menandai X untuk
setiap musim gugur pada tanggal
terjadinya musim gugur.
Pengukuran BMD metacarpal pada sisi
hemiplegia dan nonhemiplegia dan nilai
laboratorium dinilai pada awal penelitian
untuk mendapatkan nilai dasar.
Densitometri x-ray terkomputasi (Teijin
Diagnostics, Tokyo, Jepang)29menggunakan
metode mikrodensitometri digunakan untuk
mengukur BMD di metakarpal kedua
bilateral dari setiap pasien seperti yang
dijelaskan sebelumnya.30Algoritme
komputer untuk densitometri sinar-x
terkomputasi membandingkan
radiodensitas tulang dengan gradasi step
wedge aluminium, menghitung ketebalan
tulang sebagai ekuivalen aluminium (mm Al)
yang menunjukkan penyerapan sinar-x yang
sama. Nilai BMD (mm Al) relatif terhadap
rata-rata dewasa muda (skor T) juga
dihitung. Kisaran sehat BMD untuk pasien
berusia 65 hingga 75 tahun adalah 2,36
1083
 Artikel ini telah ditarik kembali
FOLATA DAN MECOBALAMIN PADA FRAKTUR PINGGUL

untuk mendeteksi 64% penurunan risiko patah tulang

Gambar 1.Alur Peserta Melalui Studi
pinggul, mengingat tingkat patah tulang 10% pada

kelompok yang tidak diobati, dengan pemeriksaan 2 sisi

735 Pasien Dinilai Kelayakannya
tingkat 0,05.

HASIL
107 Dikecualikan
85 Tidak Memenuhi Kriteria
Inklusi 22 Menolak Randomisasi
Karakteristik Dasar
Peserta Studi
628 Acak
Dari 735 pasien yang dinilai, 628 diacak
menjadi 2 kelompok perlakuan (F
314 Ditugaskan untuk Menerima Plasebo 314 Ditugaskan untuk Menerima Folat
dan Vitamin B12 GAMBAR1). Tiga puluh tiga pasien dalam
folat dan vitamin B12kelompok dan 36
36 Tidak Menyelesaikan Percobaan 33 Tidak Menyelesaikan Percobaan pada kelompok plasebo keluar atau
8 Ketidakpatuhan 6 Ketidakpatuhan
9 Mangkir 7 8 Mangkir 5 menarik diri dari penelitian karena
Penyakit Penyerta Penyakit Penyerta
12 Kematian 14 Kematian
ketidakpatuhan, mangkir, penyakit
penyerta, atau kematian. Sebanyak 559
278 Komp emenghadapi Pengadilan 281 Komp emenghadapi Pengadilan pasien (281 di folat dan vitamin B12
kelompok dan 278 pada kelompok
314 Termasuk dalam Analisis 314 Termasuk dalam Analisis plasebo) menyelesaikan percobaan.
Kami menyertakan 314 pasien di setiap
kelompok pengobatan dalam analisis
menjadi 2,96 mm Al,31yang sesuai dengan kak. Pasien disensor karena ketidakpatuhan niat-untuk-perawatan akhir.
skor T −2.1 hingga 0.7. dengan obat studi yang menyebabkan TSANGGUP1daftar karakteristik dasar
Darah vena puasa diperoleh, dan penarikan, penyakit penyerta yang dari peserta. Tidak ada perbedaan
homosistein dalam plasma ditentukan menyebabkan penarikan, penarikan yang signifikan antara kelompok
menggunakan kromatografi cair kinerja persetujuan, mangkir, patah tulang terkait plasebo dan folat dan vitamin B12
tinggi LC-9A (Shimadzu Co Ltd, Tokyo, trauma dengan penyebab selain jatuh, dan kelompok dalam durasi penyakit,
Jepang) yang dilengkapi dengan detektor kematian. Untuk analisis semua fraktur, jenis stroke, Indeks Barthel, derajat
fluoresen (Hitachi Co Ltd, Tokyo, Jepang; penyensoran dilakukan pada saat fraktur hemiplegia, jumlah jatuh, dan
kisaran sehat selama 66 hingga 88 pertama. Untuk analisis patah tulang prevalensi faktor risiko vaskular,
tahun , 7,7-14,3 µmol/ L32). Kobalamin pinggul, pasien dimasukkan sampai saat seperti hipertensi, diabetes mellitus,
serum dan folat ditentukan dengan patah tulang pinggul pertama bahkan jika hiperkolesterolemia, dan kejadian
menggunakan kit uji pengikat protein sebelumnya telah terjadi patah tulang non- vaskular sebelumnya.
yang bersaing (Bayer Medical Co Ltd, pinggul. Kejadian fraktur dianalisis dengan Dibandingkan dengan rentang
Osaka, Jepang) dan nilainya dibandingkan metode Kaplan-Meier, dan perbedaan referensi populasi Jepang yang sehat
dengan nilai referensi pada pasien sehat antara 2 kelompok dianalisis dengan uji log- antara usia 50 dan 88 tahun,26,32
berusia 65 hingga 75 tahun (614-1766 pg/ rank. kelompok 2 stroke memiliki
mL untuk kobalamin dan 1,9-4,3 ng/mL Perbedaan kelompok untuk data homosistein plasma yang tinggi dan
untuk folat26). kategorikal diuji oleh2analisis. Koefisien kadar kobalamin serum yang rendah.
korelasi peringkat Spearman dihitung untuk Menggabungkan plasebo dan folat dan
Pelajari Poin Akhir menentukan hubungan antara BMD dan vitamin B12kelompok bersama-sama,
dan Analisis Statistik homosistein plasma atau antara konsentrasi homosistein total
Titik akhir primer didefinisikan sebagai homosistein plasma dan masing-masing berkorelasi negatif dengan kobalamin
kejadian patah tulang pinggul. Analisis niat variabel. Untuk analisis yang serum (r=−0.681,P-.001) dan serum
untuk mengobati dilakukan pada semua membandingkan BMD, homosistein, dan folat (r=−0,745,P-.001). BMD pada sisi
peserta secara acak untuk menentukan konsentrasi vitamin antara masing-masing hemiplegik tidak berkorelasi dengan
risiko relatif (RR) dan pengurangan risiko kelompok perlakuan, analisis model konsentrasi homosistein plasma.r
relatif, pengurangan risiko absolut, dan kovarians, dengan usia dan jenis kelamin =0,032,P= 0,43) tetapi berkorelasi
jumlah yang diperlukan untuk diobati (NNT). sebagai kovariat, diterapkan pada data positif dengan tingkat kelumpuhan
Data memenuhi asumsi bahaya transformasi peringkat. Perangkat lunak tangan (r=0,489,P-.001) dan negatif
proporsional, dan langkah-langkah ini SAS versi 8.2 (SAS Institute Inc, Cary, NC) dengan durasi sakit (r= −0,884, P-.001).
disesuaikan dengan adanya demensia, digunakan untuk semua analisis danP-0,05
kejadian kardiovaskular, dan stroke dianggap signifikan secara statistik. Insiden Fraktur
berikutnya dengan analisis model regresi Diperkirakan populasi penelitian dari Patah Panggul. Ada 6 patah tulang
bahaya proporsional Cox. 560 pasien memiliki kekuatan 80%. pinggul pada kelompok perlakuan dan 27

1084JAMA,2 Maret 2005—Vol 293, No. 9 (Dicetak ulang) ©2005 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 26/12/2022

 Artikel ini telah ditarik kembali
FOLATA DAN MECOBALAMIN PADA FRAKTUR PINGGUL

patah tulang pinggul pada kelompok
plasebo (FGAMBAR2SEBUAH); perbedaan ini
signifikan secara statistik (log-rankP-.001).
Jumlah patah tulang pinggul per 1000
pasien-tahun adalah 10 dan 43 untuk folat
dan vitamin B12dan kelompok plasebo,
masing-masing. RR yang tidak disesuaikan,
pengurangan risiko relatif, dan
pengurangan risiko absolut pada folat dan
vitamin B12kelompok vs kelompok plasebo
untuk patah tulang pinggul masing-masing
adalah 0,22 (95% interval kepercayaan [CI],
0,09-0,53), 0,78 (95% CI, 0,47-0,91), dan 6,7%
(95% CI, 3,2%-10,1%) . NNT untuk patah
tulang pinggul adalah 15 (95% CI, 10-31). RR
yang disesuaikan (disesuaikan dengan
adanya demensia, kejadian kardiovaskular,
dan stroke berikutnya), pengurangan risiko
absolut, dan NNT untuk patah tulang
pinggul pada kelompok pengobatan vs
plasebo adalah 0,20 (95% CI, 0,08-0,50), 7,1%
(95% CI, 3,6%-10,8%), dan 14 (95% CI, 9-28),
masing-masing.
Semua Fraktur. Terdapat 8 fraktur
pada kelompok perlakuan dan 32 fraktur
pada kelompok placebo (Gambar 2B);
perbedaan ini signifikan secara statistik
(log-rankP-.001). RR yang tidak
BMD pada sisi hemiplegia setelah 2 tahun berkerut pada kelompok plasebo.
adalah –3,0 (0,2) pada kelompok plasebo Perbedaan antara plasebo dan folat
dan –2,9 (0,2) pada kelompok folat dan dan vitamin B12kelompok secara
vitamin B12kelompok (TSANGGUP2). statistik signifikan (semuaP-.001).
Perbedaan antara kelompok perlakuan tidak
signifikan secara statistik (P= .69). Dampak buruk
Homosistein plasma menurun secara Dua belas pasien dalam folat dan vitamin B
signifikan pada folat dan vitamin B12 12 kelompok mengalami anoreksia dan mual,
kelompok (setelah 1 tahun, -36,1 [1,7]; dan 1 pasien pada kelompok folat dan
setelah 2 tahun, -38,1 [1,7]) tetapi vitamin B12kelompok mengalami gatal-gatal,
meningkat pada kelompok plasebo (setelah namun gejala ini mereda dalam waktu
1 tahun, 18,2 [1,1]; setelah 2 tahun, 31,2 seminggu tanpa menghentikan folat atau
[1,4]). Serum cobalamin dan serum folat mecobalamin. Tiga pasien dalam kelompok
meningkat secara signifikan pada folat dan plasebo mengalami ketidaknyamanan
vitamin B12kelompok tetapi de- perut. Semua efek samping terjadi
Tabel 1.Karakteristik Dasar Populasi Studi*
Menerima Folat
Menerima Plasebo dan Vitamin B12
Ciri (n = 314) (n = 314)
Umur, y 71.2 (4.2) 71.6 (5.1)
Jenis Kelamin, Tidak. (%)
Perempuan 169 (53.8) 169 (53.8)
Pria 145 (46.2) 145 (46.2)
Durasi sakit, mo 16.9 (3.6) 16.9 (4.4)
infark lakunar/aterotrombotik 217/97 212/102
infark, Jumlah pasien
Indeks Barthel† 67 (16) 68 (16)

disesuaikan, pengurangan risiko relatif, Derajat hemiplegia‡

Tangan 4.5 (1.3) 4.5 (1.3)
dan pengurangan risiko absolut pada
Kaki 4.5 (1.5) 4.5 (1.4)
folat dan vitamin B12vs kelompok plasebo
Indeks massa tubuh 22.3 (1.9) 22.3 (1.6)
untuk semua fraktur masing-masing
Penebang, No. (%)§ 70 (22) 70 (22)
adalah 0,25 (95% CI, 0,12-0,53), 0,75 (95%
Prevalensi faktor risiko vaskular, No. (%)
CI, 0,47-0,88), dan 7,6% (95% CI, Hipertensi 182 (58) 175 (56)
3,9%-11,4%). NNT untuk semua fraktur Diabetes mellitus 70 (22) 68 (22)
adalah 13 (95% CI, 9-26). RR yang Hiperkolesterolemia 59 (19) 59 (19)
disesuaikan (disesuaikan dengan adanya perokok saat ini 64 (20) 64 (20)
demensia, kejadian kardiovaskular, dan Peristiwa vaskular sebelumnya 62 (20) 58 (18)
stroke berikutnya), pengurangan risiko BMD, mm Al
Sisi hemiplegia|| 2,30 (0,24) 2,30 (0,25)
absolut, dan NNT untuk semua patah
Skor T¶ − 2.9 (1.0) − 2.9 (1.0)
tulang pada kelompok pengobatan vs
Sisi utuh 2,41 (0,24) 2,42 (0,24)
kelompok plasebo adalah 0,24 (95% CI,
Skor T¶ − 1,8 (1,0) − 1,8 (0,9)
0,11-0,53), 7,7% (95% CI, 3,9%- 11,6%),
Tingkat konsentrasi
dan 13 (95% CI, 9-25), masing-masing. Homosistein plasma, µmol/L 19.9 (20.4) 19.9 (21.3)
Tidak ada perbedaan yang signifikan Kobalamin serum, pg/mL 590 (332) 606 (382)
antara 2 kelompok dalam jumlah jatuh Folat serum, ng/mL 2.4 (1.5) 2.4 (1.5)
per pasien selama 2 tahun (rata-rata, Singkatan: Al, aluminium; BMD, kepadatan mineral tulang.
2,2 [SD, 1,8] pada kelompok plasebo Faktor konversi SI: Untuk mengubah kobalamin serum menjadi pmol/L, kalikan dengan 0,7378; dan serum folat menjadi nmol/L, gandakan
sebesar 2.266.

dan rata-rata, 2,3 [SD, 1,9] pada
kelompok perlakuan).
Perubahan Tulang dan
Penanda Biokimia Darah
Persentase rata-rata (SEM) berubah
dari baseline di metakarpal
©2005 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
* Data disajikan sebagai rata-rata (SD) kecuali ditentukan lain. Indeks massa tubuh dihitung sebagai berat badan dalam kilogram dibagi
dengan kuadrat tinggi badan dalam meter. Rentang referensi: BMD, 2,36 hingga 2,96 mm Al31; homosistein, 7,7 hingga 14,3 µmol/L32;
kobalamin, 614 hingga 1766 pg/mL26; dan folat, 1,9 hingga 4,3 ng/mL.26
†Aktivitas kehidupan sehari-hari dievaluasi oleh Indeks Barthel.27
‡Dievaluasi oleh Skala Stroke Skandinavia.28
§Penurunan didefinisikan sebagai pasien yang jatuh setidaknya sekali dalam 3 bulan sebelum perekrutan.
-P-.001 vs sisi utuh.
¶Didefinisikan sebagai nilai BMD individu relatif terhadap BMD rata-rata standar untuk populasi dewasa muda. Menurut
Organisasi Kesehatan Dunia, skor T kurang dari -2,5 SD adalah diagnostik osteoporosis, dan skor antara -1,0 dan
-2,5 SD adalah diagnostik osteopenia.
(Dicetak ulang) JAMA,2 Maret 2005—Vol 293, No. 91085

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 26/12/2022

 Artikel ini telah ditarik kembali
FOLATA DAN MECOBALAMIN PADA FRAKTUR PINGGUL

sembuh dalam waktu 6 bulan setelah dibandingkan dengan kelompok plasebo.
dimulainya penelitian. Studi sebelumnya tentang pencegahan
patah tulang pada wanita dengan intervensi
KOMENTAR obat menunjukkan bahwa alendronate
Pengobatan dengan folat dan mecobalamin mengurangi kejadian patah tulang pinggul
efektif dalam mengurangi risiko komplikasi dengan NNT 15,33dan raloxifene
patah tulang pasca stroke yang serius. mengurangi kejadian fraktur nonvertebral
Tingginya kejadian patah tulang pinggul pada dengan NNT 18.34Dalam penelitian kami,
pasien lanjut usia dengan stroke mungkin NNT untuk pinggul dan semua patah tulang
disebabkan sering jatuh,7,30serta osteoporosis masing-masing adalah 14 dan 13, mirip
karena tidak digunakan seperti yang dengan jenis pengobatan lainnya. Terapi ini
disarankan oleh temuan kami dan studi aman selama pemberian kronis.
tentang kekurangan vitamin D.7Dalam Hilangnya BMD di leher femoralis, tulang
penelitian kami, jumlah jatuh serupa pada belakang, dan tubuh total pada populasi lansia
kedua kelompok selama masa tindak lanjut dan yang tinggal di komunitas yang tidak diobati dari
terapi kombinasi dengan folat dan kedua jenis kelamin telah dilaporkan kurang dari
mecobalamin mencegah patah tulang pinggul 1% selama 3 tahun.35Dalam penelitian kami, kami
pada pasien stroke meskipun sering jatuh. menemukan keropos tulang yang lebih jelas pada
RR untuk patah tulang sangat rendah sisi hemiplegia pada pasien lanjut usia setelah
pada folat dan vitamin B12kelompok stroke; lebih dari 2 tahun,
BMD menurun 3,0% pada kelompok plasebo dan
2,9% pada kelompok folat dan vitamin B12
kelompok. Kami mengecualikan pasien mana pun
yang telah menggunakan agen yang biasa
digunakan untuk mencegah osteoporosis, seperti
kalsium dan vitamin D. Ini mungkin membuat
populasi penelitian kami menjadi kelompok
berisiko tinggi dan dapat menjelaskan tingkat
penurunan BMD yang tidak terduga.
Peningkatan kadar homosistein plasma
telah ditemukan sebagai faktor risiko yang
kuat dan independen untuk patah tulang
osteoporosis pada pria dan wanita yang
lebih tua.21,22Tingkat kejadian yang
disesuaikan dengan usia per 1000 orang-
tahun untuk patah tulang pinggul pada
kuartil terendah dan tertinggi dari total
kadar homosistein masing-masing adalah
1,96 dan 8,14 untuk pria, dan 9,42 dan 16,57
untuk wanita.22Grup plasebo di kami

Gambar 2.Kaplan-Meier Plot Insidensi Fraktur Pinggul Baru dan Semua Fraktur pada Pasien yang Menerima Plasebo atau Folat dan Vitamin B12

SEBUAH Patah Panggul B Semua Fraktur

12.0 12.0

10.0 Peringkat LogP<.001 10.0 Peringkat LogP<.001

8.0 8.0
Pasien, %

Pasien, %

6.0 6.0

4.0 4.0
Plasebo Plasebo

2.0 2.0 Folat dan Vitamin B12

Folat dan Vitamin B 12

0 0
0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24
Bulan Bulan
Tidak. Beresiko Tidak. Beresiko
Plasebo 314 305 298 289 273 262 251 Plasebo 314 305 296 286 271 260 246
Folat dan Vitamin B12 314 310 305 298 290 285 275 Folat dan Vitamin B12 314 309 303 299 290 280 273

Meja 2.Persentase Perubahan Kepadatan Mineral Tulang, Homosistein Plasma, dan Vitamin Serum
Perubahan Persentase, Rata-Rata (SEM)

Setelah 1 Tahun Setelah 2 tahun

Menerima Folat Menerima Folat

Menerima Plasebo dan Vitamin B12 Menerima Plasebo dan Vitamin B12
(n = 298) (n = 299) PNilai* (n = 278) (n = 281) PNilai*
Kepadatan mineral tulang†
Sisi hemiplegia − 1,8 (0,2) − 1,7 (0,2) . 89 − 3.0 (0.2) − 2,9 (0,2) . 69
Sisi utuh − 1.0 (0.1) − 0,9 (0,1) . 85 − 1,9 (0,2) − 1,9 (0,2) . 92
Tingkat konsentrasi
homosistein plasma 18.2 (1.1) − 36.1 (1.7) - . 001 31.2 (1.4) − 38.1 (1.7) - . 001
Serum kobalamin − 9.1 (3.2) 209,5 (14,6) - . 001 − 20,5 (3,0) 214,4 (17,0) - . 001
Folat serum − 12.1 (1.4) 47.2 (3.2) - . 001 − 30.1 (1.8) 51.2 (3.8) - . 001
* Perbandingan antara pengobatan dan kelompok plasebo. Berdasarkan analisis model kovarian yang diterapkan pada data transformasi peringkat.
†Ketebalan tulang sebagai ekuivalen aluminium yang diukur dengan densitometri sinar-x yang dihitung.

1086JAMA,2 Maret 2005—Vol 293, No. 9 (Dicetak ulang) ©2005 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 26/12/2022

 Artikel ini telah ditarik kembali
studi memiliki tingkat kejadian patah tulang
pinggul yang jauh lebih tinggi dari 43 per 1000
pasien-tahun, menunjukkan bahwa tingkat
homosistein mungkin memiliki dampak yang
lebih besar pada risiko patah tulang pinggul
pada pasien yang mengalami stroke daripada
mereka yang tidak stroke, meskipun kelompok
pasien kami mungkin sangat tinggi. populasi
penelitian -risiko.
Terlepas dari kurangnya perbedaan
BMD antara 2 kelompok, kejadian patah
tulang pinggul pada kelompok plasebo
lebih tinggi daripada folat dan vitamin B.
12kelompok. Sesuai dengan temuan
tersebut, 2 penelitian sebelumnya gagal
menemukan hubungan antara
konsentrasi homosistein dan BMD.21,36
Hanya ada sedikit bukti untuk efek langsung
homosistein pada tulang, termasuk
densitasnya. Mekanisme yang mendasari
hubungan antara peningkatan kadar
homosistein dan risiko patah tulang
mungkin melibatkan gangguan ikatan silang
kolagen oleh homosistein,37yang telah
terbukti secara khusus mengganggu
pembentukan ikatan silang kolagen dan
fibril dalam larutan.38Karena ikatan silang
kolagen penting untuk stabilitas dan
kekuatan jaringan kolagen, interferensi
dalam pembentukannya dapat mengubah
matriks tulang yang, pada gilirannya, dapat
meningkatkan kerapuhan tulang. Namun,
saat ini tidak ada data tentang bone
turnover atau bone collagen cross-links
pada hyperhomocysteinemia, dan terapi
gabungan mungkin juga bermanfaat dalam
mekanisme yang tidak bergantung pada
homocysteine. Studi selanjutnya harus
menyelidiki apakah pencegahan patah
tulang dengan folat dan vitamin B12
dikaitkan dengan perubahan penanda
pergantian tulang dan pengikatan silang
kolagen.
Studi sebelumnya melaporkan kejadian
patah tulang pinggul 1,75% sampai 4,65% per
tahun pada pasien dengan stroke.7,31Insidensi
pada kelompok plasebo kami (8,6% dalam 2
tahun) secara substansial lebih tinggi, yang
mungkin terkait dengan rendahnya asupan
vitamin D dan kalsium dalam diet tradisional
Jepang, terutama yang umum di antara
populasi lanjut usia Jepang. Berkurangnya
paparan sinar matahari dengan penurunan
aktif 1,25-dihidroksivitamin D mungkin juga
berkontribusi pada
©2005 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.
Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 26/12/2022
FOLATA DAN MECOBALAMIN PADA FRAKTUR PINGGUL
prevalensi tinggi patah tulang dalam seri
ini.7,31Selanjutnya, penurunan BMD pada
sisi hemiplegia bergantung pada derajat
kelumpuhan motorik,39dan tingkat
keparahan kondisi neurologis mungkin
telah mempengaruhi prevalensi patah
tulang melalui efek pada osteoporosis.
Ada beberapa keterbatasan yang perlu
diperhatikan dalam interpretasi penelitian
kami. Pertama, salah satu faktor risiko utama
rendahnya BMD di leher femur pada wanita
pascamenopause adalah riwayat keluarga
osteoporosis.40dan banyak pasien dengan
osteoporosis memiliki kecenderungan keluarga
41; kelompok ini dikeluarkan dari populasi
penelitian. Studi kami dilakukan hanya pada
satu situs, yang menunjukkan bahwa
generalisasi untuk populasi non-Jepang yang
lebih luas harus dilakukan dengan hati-hati.
Selain itu, bahkan dengan asumsi bahwa RR
valid pada kelompok lain, pengurangan risiko
absolut akan lebih rendah pada populasi
dengan risiko patah tulang awal yang lebih
rendah; oleh karena itu, NNT akan lebih tinggi.
Akhirnya, perbedaan minimal yang signifikan
secara klinis yang dapat dideteksi dalam
penelitian kami adalah pengurangan risiko
sebesar 64%. Meskipun hasil kami signifikan
secara statistik, mengingat kekuatan penelitian
ini relatif rendah, penting untuk menekankan
bahwa pengurangan RR yang sebenarnya
mungkin serendah 0,5 (ujung bawah CI).
Sebagai kesimpulan, pengobatan gabungan
pada populasi kami dengan folat dan vitamin B
12aman dan efektif dalam mengurangi risiko
patah tulang pinggul pada pasien lanjut usia
dari kedua jenis kelamin setelah stroke.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
memvalidasi temuan ini pada populasi lain.
Kontribusi Penulis:Dr Sato memiliki akses penuh ke
semua data dalam penelitian ini dan bertanggung
jawab atas integritas data dan keakuratan analisis data.
Konsep dan desain studi:Satoh. Akuisisi data:Sato,
Honda, Kanoko, Satoh. Analisis dan penafsiran
data:Sato, Iwamoto, Satoh.
Penyusunan naskah:Satoh.
Revisi kritis naskah untuk konten intelektual penting:Sato,
Honda, Iwamoto, Kanoko. Analisis statistik:Honda, Iwamoto.
Dukungan administratif, teknis, atau material:Kanoko.
Pengawasan studi:Sato. Pengungkapan Keuangan:Tidak
ada yang dilaporkan. Pendanaan/Dukungan:Penelitian ini
tidak didukung oleh dana dari luar. Kami berterima kasih
kepada SOC Co Ltd, Tokyo, Jepang, karena telah
menyediakan perangkat lunak SAS yang digunakan dalam
analisis data.
(Dicetak ulang) JAMA,2 Maret 2005—Vol 293, No. 9
REFERENSI
1.Ramnemark A, Nyberg L, Borssén B, Olsson T, Gustafson Y.
Patah tulang setelah stroke.Osteoporos Int. 1998; 8:92-95.
2.Mulley G, Espley AJ. Patah tulang pinggul setelah
hemiplegia. Pascasarjana Med J. 1979;55:264-265.
3.Poplingher AR, Pillar T. Hip fraktur pada pasien
stroke.Pemindaian Acta Orthop. 1985;56:226-227.
4.Hooper G. Fiksasi internal fraktur leher tulang
paha pada pasien hemiplegia.Cedera. 1979;10:
281-284.
5.Chiu KY, Pun WK, Luk KDK, Chow SP. Sebuah studi prospektif
pada patah tulang pinggul pada pasien dengan kecelakaan
serebrovaskular sebelumnya.Cedera. 1992;23:297-299.
6.Nurmi I, Narinen A, Luthje P, Tanninen S. Analisis biaya
pengobatan patah tulang pinggul di kalangan lansia untuk
layanan kesehatan masyarakat: studi prospektif 1 tahun
pada 106 pasien berturut-turut.Surg Trauma Arch Orthop.
2003;123:551-554.
7.Sato Y, Kaji M, Oizumi K. Kekurangan vitamin D dan risiko
patah tulang pinggul di antara pasien stroke lanjut usia yang
cacat.Pukulan. 2001;32:1673-1677.
8.Verhoef P, Hennekens CH, Malinow R, Kok FJ, Willett
WC, Stampfer MJ. Sebuah studi prospektif
homocyst(e)ine plasma dan risiko stroke iskemik.
Pukulan. 1994;25:1924-1930.
9.Lindgren A, Brattström L, Norrving B, Hultberg B,
Andersson A, Johansson BB. Homosistein plasma pada
fase akut dan pemulihan setelah stroke.Pukulan.
1995;26:795-800.
10.Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SB,
Ueland PM, Shaper AG. Studi prospektif konsentrasi
serum homocysteine dan risiko stroke pada pria
Inggris paruh baya.Lanset. 1995;346:1395-1398.
11.Eikelboom JW, Hankey GJ, Anand SS, Lofthouse
E, Staples N, Baker RI. Hubungan antara homocyst(e)ine
tinggi dan stroke iskemik karena penyakit arteri besar dan
kecil tetapi bukan subtipe etiologi stroke iskemik lainnya.
Pukulan. 2000;31:1069-1075.
12.El Kossi MM, Zakhary MM. Stres oksidatif dalam
konteks stroke serebrovaskular akut.Pukulan. 2000;
31:1889-1892.
13.Araki A, Sako Y, Fukushima Y, Matsumoto M, Asada
T, Kita T. Asam amino yang mengandung sulhydryl
plasma pada pasien dengan infark serebral dan pada
subyek hipertensi.Aterosklerosis. 1989;79:139-146.
14.Bot ML, Launer LJ, Lindemans JL, dkk.
Homocysteine dan risiko jangka pendek infark
miokard dan stroke pada orang tua: Studi
Rotterdam.Arch Intern Med. 1999; 159:38-44.
15.Brattström L, lsraelsson B, Nonving B, dkk.
Metabolisme homosistein yang terganggu pada
penyakit arteri oklusif onset dini dan perifer: efek
pengobatan piridoksin dan asam folat.Aterosklerosis.
1990;81: 51-60.
16.Brattstrom L, Lindgren A, lsraelsson B, dkk.
Hyperhomocysteinaemia pada stroke: prevalensi, penyebab,
dan hubungan dengan jenis stroke dan faktor risiko stroke.
Investasi Eur J Clin. 1992;22:214-221.
17.Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, dkk.
Menurunkan homosistein pada pasien dengan stroke
iskemik untuk mencegah stroke berulang, infark
miokard, dan kematian: percobaan terkontrol acak
Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP).JAMA.
2004; 291:565-575.
18.Grieco AJ. Homocystinuria: mekanisme
patogenetik.Am J Med Sci. 1977; 273:120-132.
19.Morreels CL Jr, Fletcher BD, Weilbaecher RG,
Dorst JP. Fitur roentgenografi dari homocystinuria.
Radiologi. 1968;90:1150-1158.
20.Mudd SH, Skovby F, Levy HL, dkk. Sejarah alami
homocystinuria karena defisiensi cystathionine
betasynthase.Am J Hum Genet. 1985;37: 1-31.
21.van Meurs JB, Dhonukshe-Rutten RA, Pluijm SM,
dkk. Tingkat homosistein dan risiko patah tulang
osteoporosis.N Engl J Med. 2004;350:2033-2041.
22.McLean RR, Jacques PF, Selhub J, dkk. Homo-
1087
 Artikel ini telah ditarik kembali
FOLATA DAN MECOBALAMIN PADA FRAKTUR PINGGUL

sistein sebagai faktor prediktif untuk patah tulang pinggul
pada orang tua.N Engl J Med. 2004;350:2042-2049.
23.Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, Malinow MR,
Andersson A, Allen RH. Homosistein dalam plasma
atau serum: metode aplikasi klinis.Klinik Kimia.
1993;39:1764-1779.
24.Joosten E, van den Berg A, Riezler R, dkk. Bukti
metabolik bahwa kekurangan vitamin B-12 (kobalamin),
folat, dan vitamin B-6 umumnya terjadi pada orang
lanjut usia.Am J Clin Nutr. 1993;58:468-476.
25.Ueland PM, Refsum H, Brattstrom L. Plasma
homosistein dan penyakit kardiovaskular. Dalam:
Francis RB Jr, ed.Penyakit Kardiovaskular
Aterosklerotik, Hemostasis, dan Fungsi Endotel.
New York, NY: Marcel Dekker Inc; 1992:183-236.
26.Sato Y, Kaji M, Kondo I, Satoh K, Metoki N.
Hyperhomocysteinemia pada pasien Jepang
dengan stroke iskemik tahap pemulihan: efek
terapi kombinasi dengan asam folat dan
mekobalamin.J Neurol Sci. 2002;202:65-68.
27.Mahoney FI, Barthel DW. Evaluasi fungsional:
indeks Barthel.Md State Med J. 1965; 14:61-65.
28.Kelompok Studi Stroke Skandinavia. Uji coba
hemodilusi multisenter pada stroke iskemik: latar
belakang dan protokol studi.Pukulan. 1985;16:885-890.
29.Matsumoto C, Kushida K, Yamazaki K, Imose
K, Inoue T. Massa tulang metacarpal pada wanita
Jepang normal dan osteoporosis menggunakan
densitometri sinar-X yang dihitung.Calcif Tissue Int.
1994;55:324- 329.
30.Sato Y, Asoh T, Kaji M, Oizumi K. Efek
menguntungkan dari terapi etidronat siklis intermiten
pada pasien hemiplegia setelah stroke akut.J Bone
Miner Res. 2000;15:2487-2494.
31.Sato Y, Metoki N, Iwamoto J, Satoh K. Perbaikan
osteoporosis dan hipovitaminosis D oleh paparan sinar
matahari pada pasien stroke.Neurologi. 2003;61:
338-342.
32.Matsui T, Arai H, Yuzuriha T, dkk. Peningkatan kadar
homosistein plasma dan risiko silent brain infarction pada
orang lanjut usia.Pukulan. 2001;32:1116-1119.
33.Cummings SR, Black DM, Thompson DE, dkk. Efek
alendronat pada risiko patah tulang pada wanita dengan
kepadatan tulang rendah tetapi tanpa patah tulang
belakang: hasil dari Fracture Intervention Trial.JAMA. 1998;
280:2077-2082.
34.Delmas PD, Genant HK, Crans GG, dkk. Tingkat
keparahan patah tulang belakang yang umum dan risiko
patah tulang belakang dan nonvertebral selanjutnya: hasil
dari percobaan MORE.Tulang. 2003;33:522-532.
35.Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, Dallal GE. Efek
suplementasi kalsium dan vitamin D pada kepadatan
tulang pada pria dan wanita berusia 65 tahun atau
lebih.N Engl J Med. 1997;337:670-676.
36.Browner WS, Malinow MR. Homocys(e)inemia dan
kepadatan mineral tulang pada wanita lansia.Lanset.
1991;338:1470.
37.McKusick VA.Gangguan Jaringan Ikat yang
Diwariskan.edisi ke-3. St Louis, Mo: Mosby; 1966:155.
38.Jackson SH. Reaksi homocysteine dengan
aldehida: penjelasan tentang cacat kolagen pada
homocystinuria.Klinik Chim Acta. 1973; 45:215-217.
39.Sato Y, Maruoka H, Honda Y, Asoh T, Fujimatsu
Y, Oizumi K. Perkembangan osteopenia pada jari
hemiplegia pada pasien stroke.Eur Neurol.
1996;36:278-283.
40.Bainbridge KE, Penabur M, Lin X, Harlow SD. Faktor risiko
kepadatan mineral tulang yang rendah dan tingkat keropos
tulang selama 6 tahun di antara wanita premenopause dan
perimenopause.Osteoporos Int. 2004;15: 439-446.
41.Henderson LB, Adams JS, Goldstein DR, Braunstein
GD, Rotter JI, Scheuner MT. Profil risiko keluarga untuk
osteoporosis.Genet Med. 2000;2:222-225.

Karakter—kesediaan untuk menerima tanggung

jawab atas hidup sendiri—adalah sumber dari
harga diri.
—Joan Didion (1934- )

1088JAMA,2 Maret 2005—Vol 293, No. 9 (Dicetak ulang) ©2005 Asosiasi Medis Amerika. Seluruh hak cipta.

Diunduh Dari: https://jamanetwork.com/ pada 26/12/2022