Perbandingan antara Dopamin dan Norepinefrin pada Pengobatan Syok

Daniel De Backer, M.D., Ph.D., Patrick Biston, M.D., Jacques Devriendt, M.D., Christian Madl, M.D.,
Didier Chochrad, M.D., Cesar Aldecoa, M.D., Alexandre Brasseur, M.D., Pierre Defrance, M.D.,
Philippe Gottignies, M.D., and Jean-Louis Vincent, M.D., Ph.D., for the SOAP II Investigators*

ABSTRAK

Keduanya dopamine dan norepinephrine direkomendasikan sebagai agen vasopressor lini

pertama dalam pengobatan syok. Terdapat kontroversi yang berkelanjutan mengenai apakah

agen yang satu lebih unggul dari yang lain.

METHODS

Dalam multisenter ini, dilakukan uji coba secara acak, pasien yang mengalami syok kami

berikan dopamin atau norepinefrin sebagai terapi vasopressor lini pertama yng berfungsi

untuk memulihkan dan menjaga tekanan darah. Apabila tekanan darah tidak dapat

dikendalikan dengan dopamin pada dosis 20 ug / kgBB/menit atau 0,19 mg / kgBB/menit

untuk epinefrin, open-label norepinefrin, epinefrin, atau vassopresor da

pat ditambahkan. Hasil utama yang diharapkan adalah 28 hari setelah pengambilan sampel

secara acak, titik akhir sekunder termasuk jumlah hari tanpa perlu dukungan organ dan

timbulnya efek samping.

RESULTS

Percobaan ini meliputi 1679 pasien, diantaranya 858 kelompok dopamine dan 821 kelompok

norepinefrin. Karakteristik dari kedua kelompok sama. Tidak ada pengaruh yang nyata di

antara perbedaan kelompok pada rate kematian pada 28 hari (52,5 % pada kelompok

dopamine dan 48,5% pada kelompok norepinefrin; odd ratio pada kelompok dopamine, 117;

koefisien interval, 0,97- 1,42; p=0,10). Meskipun ada beberapa peristiwa arritmia yang

dibandingkan antara kelompok yang diperlakukan menggunakan dopamin dengan yang

diperlakukan menggunakan norepinefrin (207 kasus [24.1%] vs 102 kasus [12,4%], p<0,001).

Analisis subkelompok yang menunjukkan bahwa dopamin, dibandingkan dengan

norepinefrin, dikaitkan dengan peningkatan tingkat kematian di 28 hari antara 280 pasien

dengan gagal jantung tetapi tidak di antara pasien 1044 dengan mengalami septic shock atau

263 dengan syok hipovolemik (P = 0,03 untuk kardiogenik syok, P = 0.19 untuk mengalami

septic shock, dan P = 0,84 untuk syok hipovolemik, Kaplan -Meier analisis).

CONCLUSIONS

Meskipun tidak ada perbedaan yang menonjol dari rate kematian antara pasien dengan syok

yang diterapi dengan dopamin sebagai first-line agen vasopressor dan orang orang yang di

terapi dengan norepinefrin, penggunaan dopamin ini terkait dengan sejumlah besar kejadian

yang kurang baik. (ClinicalTrials.gov number, NCT00314704.)

PENDAHULUAN

Syok peredaran darah adalah suatu kondisi mengancam kehidupan yang dikaitkan dengan

tinggi mortalitas. Administrasi cairan, yang merupakan terapi strategi first-line sering tidak

cukup untuk menstabilkan pasien dan agen adregenik yang sering diperlukan untuk

memperbaiki tekanan darah rendah. Kedua agen ini berpengaruh yaitu alpha-adregenic dan

beta-adregenic reseptor, tapi untuk derajat yang berbeda. Efek alpha-adregenic dapat

meningkatkan irama pembuluh darah jamtung tapi bisa mengurangi curah jantung terutama di

daerah cutneus, splanic, dan renal beds. Efek beta-adregenik membantu untuk menjaga aliran

darah melalui inotropik dan kronotropik dan untuk meningkatkan splanic perfusi.

Rangsangan beta-adregenik ini dapat memiliki konsekuensi yang tidak diinginkan, termasuk

meningkatkan metabolisme dan efek immunosuppresive. Reseptor dopamin juga merangsang

dopaminergik, yang mengakibatkan secara proposional semakin meningkat di spalnic dan

ginjal perfusi dan juga mungkin menfasilitasi resolusi dari edem paru paru. Namun

dopaminergik stimulasi dapat memiliki efek imunologik yang berbahaya, yaitu dengan
mengubah fungsi jaras hypotalamo-pituitari, hasilnya ditandai dengan meningkatnya

prolaktin dan kadar growth hormon.

Dengan demikian, dopamin dan epinefrin mempunyai efek yang berbeda terhadap

ginjal, regio splanic dan aksis pituitari, tapi implikasi klinis dari perbedan ini masih belum

pasti. Pedoman konsesus dan ahli rekomendasi menyarankan bahwa salah satu dari agen

tersebut dapat digunakan sebagai pilihan pertama vasopressor pada pasien dengan syok.

Namun pengamatan studi telah menunjukkan bahwa dopamin mungkin memiliki hubungan

dengan angka kematian yang lebih tinggi daripada norepinefrin. The Sepsis Occurance in

Acute III Patient (SOAP) yang melibatkan 1058 pasien yang mengalami syok, menunjukkan

bahwa dopamin merupakan faktor resiko independen di ICU. Dalam suatu meta-analisis,

setelah diambil secara acak terdapat 3 dari 11, dengan total hanya 62 pasien, didentifikasi

dengan membandingkan efek dopamin dan norepinefrin pada pasien yang mengalami syok

septik. Kurangnya data dari uji klinis dalam menghadapi meningkatnya bukti pengamatan,

norepinefrin mungkin terkait dengan hasil yang lebih baik yang disebut RCT. Studi kami,

dirancang untuk mengevaluasi apakah pilihan norepinefrin terhadap dopamin sebagai first-

line vassopressor bisa mengurangi tingkat kematian di kalangan pasien syok.

METHODS

Study Pasien

Kami melakukan percobaan multisenter antara 19 Desember 2003 dan 6 Oktober 2007 di

delapan negara pusat yaitu Belgia, Austria, dan Spanyol. Semua pasien yang berumur 18 th

atau lebih yang merupakan agen vassopressor diperlukan untuk pengobartan syok dalam studi

ini. Pasien yang dianggap syok jika tekanan darah arteri <70 mmHg atau tekanan darah

sistolik <100mmHg meskipun pada keadaan yang sebenarnya memiliki jumlah cairan yang

memadai (1000ml kristaloid atau 500 mm koloid) yang didistribusikan (kecuali ada
ketinggian tekanan vena sentral sampai >12 mmHg atau tekanan oklusi pulmonalarteri

>14mmHg) dan jika ada tanda tanda hipoperfusi jaringan (misalnya, keadaan mental

berubah, kulit bintik - bintik), urin output nya <0,5ml/kgBB selama 1 jam atau tingakat laktat

serum >2lt mmol/lt. Pasien dinyatakan tidak dapat mengikuti penelitian apabila lebih muda

dari 18th yang telah menerima agen vassopressor (dopamin, norepinefrin, epinefrin atau

phenylephrine) lebih dari 4 jam selama episode syok, terdapat aritmia, seperti fibrilasi atrium

cepat (160x/mnt) atau takikardi ventrikel. Penacakan ini dilakukan dalam blok dalam

komputer 6-10 secara bertingkat menurut ICU. Perawatan dan referensi 5 digit ditempatkan

dalam amplop tertutup buram yang sudah dibuka oleh orang yang bertanggung jawab untuk

persiapan percobaan. Cairan norepinefrin atau dopamin disiapkan di dalam vial atau jarum

suntik Setiap vial atau jarum suntik kemudian di cap sesuai dengan nomor yang telah di acak.

Para dokter dan perawat yang memberikan obat tersebut serta pihak peneliti lokal dan

peneliti personil yang akan mengumpulkan data. Uji coba ini disetujui oleh komite etika

pusat. Persetujuan tertulis diperoleh dari semua pasien.

DISCUSSION

Dalam percobaan multisenter randomized blind trial membandingkan dopamin dan

norepinefrin sebagai terapi vassopressor awal dalam pengobatan syok, tidak ada perbedaan

yang signifikan dalam tingkat kematian pada hari ke 28 antara pasien yang menerima

dopamin dan yang menerima norepinefrin. Dopamin lebih berkaitan dengan aritmia

dibandingkan dengan norepinefrin dan aritmia adalah peristiwa yang cukup parah sehingga

perlu dilakukan studi yang lebih sering pada kelompok dopamin. Di samping itu dopamin

berhubungan dengan peningkatan yang signifikan dalam tingkat kematian pada kelompok

pasien dengan syok kardiogenik. Tingkat kematian pada hari ke 28 dalam penelitian ini

hampir 50%, yang diharapkan dalam sebuah studi dengan sedikit kriteria eksklusi dan hampir
sama dengan pengamatan sebelumnya.Penelitian ini menggunakan studi pragmatik dengan

menjadikan semua pasien yang diterapi karena syok karena memiliki validitas eksternal yang

tinggi. Studi desain yang diizinkan untuk maksimal paparan studi obat yaitu sejak pasien

menerima open label vassopressor maksimal 4 jam sebelum pengacakan dan selama 28hari,

studi obat ini akan ditarik kembali ketika pasien disapih dari terapi vasopressor dan

dilanjutkan kembali apabila terapi vasopressor diperlukan.

Pengamatan studi yang lebih kecil telah mentebutkan bahwa pengobatan dengan

dopamin dapat merugikan pasien dengan syok septik. Namun angka kematian lebih rendah

pada pasien kelompok yang diobati menggunakan dopamin daripada menggunakan

norepinefrin. Dalam studi kami yang menggunakan >1000 pasien dengan syok septik, tidak

ada perbedaan yang signifikan pada kelompok yang diobati menggunakan dopamin dan yang

diobati menggunakan norepinefrin.

Diantara pasien yang mengalami syok kardiogenik angka kematiannya, secara

signifikan lebih tinggi pada kelompok yang diobati menggunakan dopamin daripada

norepinefrin, meskipun orang berharap bahwa cardiac output akan lebih baik dipertahankan

menggunakan dopamin daripada norepinefrin. Penyebab pasti penyebab dari tingginya

kematian tidak dapat ditentukan, namun terdapat selisih pada tingakat kematian yang

menunjukkan bahwa denyut nadi lebih tinggi dengan mengguanakan dopamin, ini mungkin

berkaitan untuk terjadinya iskemik. Bagaimanapun mekanismenya, data ini memberi

tantangan terhadap pedoman American Collage of Cardiology, American Heart Association

yang merekomendasikan dopamin sebagai agen first choice untuk meningkatkan tekanan

arteri diantara pasien yang memiliki tekanan darah rendah sebagai akibat dari infark miokard

akut.

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, dopamin adalah vasopressor

kurang kuat daripada norepinefrin. namun kami menggunakan infus yang kira kira
ekuipotent terhadap tekanan darah arteri sistemik, dan hanya ada sedikit perbedaan dalam

penggunaan open label norepinefrin yang terkait dengan terminasi dini dari studi obat dan

pergeseran pada open label norepinefrin karena terjadinya aritmia yang sulit dikendalikan.

Dosis open label norepinefrin dan penggunaan open label epinefrin dan vasopresin adalah

serupa antara kedua kelompok. Kedua, studi ini menguunakan desain sequensial (berurutan),

yang berpotensi untuk menghentikan studi ini diawal jika terjadi efek yang lebih besar dari

yang diharapkan dari pengamatan. Meskipun demikian, penelitian ini akhirnya dihentikan

setelah kriteria inklusi yang diinginkan lebih banyak dari yang diperkirakan berdasarkan

perkiraan dari ukuran sampel. Dengan demikian, semua kesimpulan terkait dengan penelitian

ini telah mencapai hasil utama.

Singkatnya meskipun tingkat kematian tidak berbeda secara signifikan antara

kelompok pasien yang diobati dengan dopamin dan kelompok yang diobati norepinefrin,

penelitian ini menimbulkan keprihatinan tentang keamnan terapi dopamin, karena dopamin,

dibandingkan dengan norepinfrin, lebih berhubungan dengan timbulnya aritmia dan

meningkatkan kematian pada kelompok pasien dengan syok kardiogenik.