Pembuatan Produk Steril (Aneks 1) –

Bagian 1

CPOB 2012 membawa perubahan yang cukup significant, terutama untuk persyaratan fasilitas
produksi sediaan steril. Yang paling mencolok adalah adanya perubahan persyaratan bahwa
untuk PEMBUATAN dan PENGISIAN salep, krim, suspensi dan emulsi umumnya HARUS
dilakukan di ruangan kelas C, sebelum disterilisasi akhir. Sedangkan CPOB : 2006, proses
pembuatan dan pengisian sediaan salep/krim untuk mata, cukup di kelas D. Perubahan ini
membawa dampak yang sangat luar biasa, sehingga banyak industri farmasi yang menutup
fasiitas produksi sediaan salep/krim untuk mata, karena membutuhkan biaya investasi yang
sangat besar.

Perubahan lain adalah soal BIOBURDEN. CPOB: 2012 menaruh perhatian yang sangat serius
tentang masalah bioburden ini. Terdapat begitu banyak klausul mengenai bioburden ini, baik
sebelum proses sterilisasi maupun pasca sterilisasi. Selain itu, proses sterilisasi dengan
menggunakan sinar UV sudah TIDAK DIPERBOLEHKAN lagi.  Satu hal lagi yang cukup
menonjol dari CPOB : 2012 adalah adanya persyaratan yang sangat ketat, terutama untuk
produk-produk yang dibuat secara ASEPTIS (tidak dilakukan sterilisasi akhir).

Demikian sekilas perubahan persyaratan Pembuatan Produk Steril dalam CPOB : 2012 yang
diatur dalam aneks 1.

PENGANTAR

Produk steril adalah bentuk sediaan obat dalam bentuk terbagi-bagi yang bebas dari
mikroorganisme hidup. Pada prinsipnya, yang termasuk dalam bentuk sediaan ini antara lain
sediaan parentral, preparat untuk mata dan preparat irigasi (misalnya infus). Sediaan parentral
merupakan jenis sediaan yang unik di antara bentuk sediaan obat terbagi-bagi, karena sediaan ini
disuntikkan melalui kulit atau membran mukosa ke bagian tubuh. Karena sediaan ini
mengelakkan garis pertahanan pertama dari tubuh yang paling efisien, yaitu membran kulit dan
mukosa, maka sediaan ini harus bebas dari kontaminasi mikroba dan dari bahan-bahan toksis
lainnya, serta harus memiliki tingkat kemurnian yang tinggi. Semua bahan dan proses yang
terlibat dalam pembuatan produk ini harus dipilih dan dirancang untuk menghilangkan semua
jenis kontaminasi, apakah kontaminasi fisik, kimia atau mikrobiologis.

Sediaan untuk mata (tetes mata maupun salep mata), meskipun tidak dimasukkan ke dalam
rongga bagian dalam tubuh, namun ditempatkan berhubungan dengan jaringan-jaringan yang
sangat peka terhadap kontaminasi. Oleh karenanya dibutuhkan standar sejenis dengan preparat
(sediaan) steril lainnya. Larutan irigasi (infus) juga memiliki standar yang sama dengan larutan
parentral lainnya, karena selama pemberian sejumlah zat dari larutan dapat memasuki aliran
darah secara langsung melalui pembuluh darah luka yang terbuka atau membran mukosa yang
rusak.

Secara umum, terdapat 6 bentuk sediaan yang digunakan untuk pemberian sediaan parentral,
yaitu :

1. Larutan siap diinjeksikan.

2. Serbuk padat, siap digunakan dengan melarutkan dalam larutan pembawa.
3. Suspensi siap diinjeksikan.
4. Serbuk padat, tidak larut yang dikombinasikan denga pembawa sebelum digunakan .
5. Emulsi
6. Larutan pekat, siap diencerkan sebelum digunakan.

Sesuai dgn Persyaratan CPOB, Produk steril dibuat dengan PERSYARATAN KHUSUS.
Tujuannya adalah memperkecil resiko pencemaran mikroba, partikulat, dan pirogen. Pembuatan
produk steril sangat tergantung dari KETRAMPILAN, PELATIHAN DAN SIKAP
PERSONALIA yang terlibat dalam pembuatan. Pembuatan produk steril harus sepenuhnya
mengikuti metode pembuatan dan prosedur yg ditetapkan, secara ketat, karena risiko yang
ditimbulkan dari obat jenis juga sangat besar.

Sepsis, Inflamasi yang disebabkan karena preparat steril yang tidak memenuhi syarat
 

TIPE – TIPE KONTAMINAN

 Viable dan Non-Viable Particles

o Partikel-partikel debu, serat, atau material lainnya “tersuspensi” diudara, dapat
menyebabkan terjadinya kontaminasi produk. Partikel-partikel ini, bisa jadi,
mengandung “organisme hidup”, misalnya bakteri, jamur, spora, dan sebagainya
o Semakin banyak partikel yang ada diudara, maka semakin rentan terjadinya
kontaminasi produk.

 Virus
o Merupakan “penumpang gelap” yang akan mengganggu sel induk.
  Spora atau Jamur
o Merupakan kontaminan yang sangat berbahaya dan sangat sulit untuk
dikendalikan.

PROSES PEMBUATAN PRODUK STERIL

Secara garis besar, proses pembuatan obat steril dibagi menjadi 2 kategori :

1. Produk di-sterilkan dalam wadah akhir (Sterilisasi Akhir – post sterilization)

Skema Produksi Steril – Non Aseptis

2. Produk di-proses secara Aseptis, pada sebagian atau semua tahap (Aseptic Processing)
Skema Produksi Steril Aseptis

Proses pembuatan ini merupakan hal penting dalam proses pembuatan produk steril, karena
sangat terkait dengan PERSYARATAN CPOB. Badan POM membagi sertifikasi CPOB, khusus
untuk produk steril sebagai berikut :
Pembagian Sertifikasi CPOB – Steril

Untuk lebih jelasnya silahkan download file berikut :  peraturan Kepala Badan POM
tentang_sertifikasi CPOB tahun 2009

Jadi, sebelum membuat rancangan/lay out pabrik obat steril, penting untuk diperhatikan, sediaan
apa yang akan kita produksi nantinya. Apakah Aseptip atau non aseptis, volume besar atau kecil,
bentuk ampul atau vial, golongan betalaktam – non betalaktam, dan sebagainya. Pemahaman
mengenai bentuk-bentuk sediaan ini, sangat penting agar jangan sampai sesudah dibangun
ternyata tidak sesuai dengan obat yang akan diproduksi.

Baiklah, setelah kita mengetahui sediaan apa yang akan kita produksi, mari kita bedah satu
persatu persyaratan-persyaratan yang harus dipenuhi, sesuai dengan Pedoman CPOB 2012 dan
POPP CPOB.

 
LAY OUT (TATA LETAK RUANGAN) PRODUKSI STERIL ASEPTIS & NON-
ASEPTIS

Contoh :

Contoh Lay out (tata letak ruangan) produksi steril – Aseptis

 
Contoh Lay out (tata letak ruangan) produksi steril – Non Aseptis

Perhatikan mengenai kelas ruangan serta perbedaan tekanan udara antar kelas. Selain itu,
perhatikan pula alur barang dan alur personil dari masing-masing kelas.

KLASIFIKASI RUANG BERSIH DAN SARANA UDARA BERSIH

Ruang bersih dan sarana udara bersih diklasifikasikan sesuai dengan EN ISO 14644-1.
Klasifikasi harus dibedakan dengan jelas dari pemantauan lingkungan pada saat operasional.
Jumlah maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap Kelas kebersihan adalah
sebagai berikut:
Klasifikasi Kelas Udara Bersih – Ruangan Bersih

Sedangkan Rekomendasi Sistem Tata Udara (HVAC) di ruangan steril adalah :

Rekomendasi Sistem Tata Udara (HVAC) di ruang produksi Steril

Contoh Gambar Skematik Sistem Tata Udara Ruang Steri.

Gambar Skematik HVAC ruang kelas A/B

 
Gambar Skematik HVAC ruang kelas C

 
gambar Skematik HVAC ruang kelas D/E

Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam pelaksanaan KLASIFIKASI dan PEMANTAUAN udara
bersih di ruang steril, sebagai berikut :

 Klasifikasi ruangan BERBEDA dengan pemantauan ruangan

 Klasifikasi ruangan adalah bagian dari kualifikasi awal fasilitas dan biasanya juga
dilakukan saat rekualifikasi rutin.
 Perlu mempunyai Protap yang mendefinisikan kondisi nonoperasional dan operasional
yang mungkin berbeda untuk tiap ruangan produksi dan mencantumkan peralatan yang
dipasang dan beroperasi serta jumlah karyawan yang ada dalam tiap ruangan
 Klasifikasi dilakukan : operasional dan non-operasional
 Pengambilan sampel udara min. 1 m3 per lokasi untuk Kelas A
o Dipakai alat penghitung portabel selang pendek
o Klasifikasi operasional dapat dilakukan selama : Kegiatan rutin, Media fill dan
Kondisi terburuk

 Untuk tujuan klasifikasi zona Kelas A, perlu diambil sampel udara minimum 1 m3 per lokasi
pengambilan sampel. Untuk Kelas A klasifikasi partikulat udara adalah ISO 4.8 ditentukan oleh
batas jumlah partikel dengan ukuran > 5,0 μm. Untuk Kelas B (nonoperasional) klasifikasi
partikulat udara adalah ISO 5 untuk kedua ukuran partikel. Untuk Kelas C, klasifikasi partikulat
udara adalah ISO 7 untuk nonoperasional dan ISO 8 untuk operasional. Untuk Kelas D
(nonoperasional), klasifikasi partikulat udara adalah ISO 8.
Untuk tujuan klasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1 menjelaskan jumlah lokasi minimal untuk
pengambilan sampel udara dan volume sampel berdasarkan batas ukuran partikel terbesar bagi
Kelas kebersihan terkait serta metode untuk mengevaluasi data yang terkumpul.

Untuk tujuan klasifikasi hendaklah dipakai alat penghitung partikel portabel dengan selang
pendek untuk pengambilan sampel.

Particle Counter Portable selang pendek

Ruang bersih dan sarana udara bersih dinyatakan terkualifikasi setelah didapat hasil yang
stabil dan memenuhi persyaratan selama 5 hari berturut turut pada kondisi non-
operasional

RE-KUALIFIKASI

Sesuai dengan ISO 14644‐2, maka khusus untuk ruang produksi steril HARUS di-kualifikasi
ulang SETIAP 6 bulan sekali, dengan ketentuan sebagai berikut :
Frekuensi Pengujian Ulang sesuai ISO 14644‐2

Sedangkan menurut POPP – CPOB 2012, rekualifikasi ruangan diatur sebagai berikut :

Rekualifikasi Ruangan Steril menurut POPP CPOB 2012

PEMANTAUAN
 Ruang bersih dan sarana udara bersih hendaklah dipantau secara rutin pada saat kegiatan
berlangsung dan penentuan lokasi pengambilan sampel hendaklah berdasarkan studi
analisis risiko yang dilakukan secara formal dan dari data yang diperoleh selama
penentuan klasifikasi ruangan dan/atau sarana udara bersih.
 Untuk zona Kelas A, pemantauan partikel hendaklah dilakukan selama proses kritis
berlangsung, termasuk perakitan alat, kecuali bila dijustifikasi bahwa kontaminasi yang
terjadi dalam proses dapat merusak alat penghitung partikel atau menimbulkan bahaya,
misal organisme hidup dan bahan berbahaya radiologis. Pada kasus demikian,
pemantauan selama kegiatan rutin penyiapan alat hendaklah dilakukan sebelum terpapar
ke risiko kontaminasi tersebut di atas. Pemantauan selama kegiatan proses yang
disimulasikan hendaklah juga dilakukan. Frekuensi pengambilan sampel dan ukuran
sampel dalam pemantauan zona Kelas A hendaklah ditetapkan sedemikian rupa sehingga
mudah diintervensi. Kejadian yang bersifat sementara dan kegagalan sistem apa pun
dapat terdeteksi dan memicu alarm bila batas waspada terlampaui. Jumlah rendah dari
partikel yang berukuran > 5,0 μm di lokasi di titik pengisian pada saat proses pengisian
berlangsung tidak selalu dapat tercapai. Hal ini dapat diterima karena ada sebaran partikel
atau tetesan produk itu sendiri.
 Sistem yang sama dianjurkan untuk Kelas B, walaupun frekuensi pengambilan sampel
dapat dikurangi. Kepentingan akan sistem pemantauan partikel hendaklah ditetapkan
berdasarkan efektivitas pemisahan Kelas A dan Kelas B yang berdampingan. Pemantauan
Kelas B hendaklah dilakukan pada frekuensi dan jumlah sampel yang memadai sehingga
perubahan pola kontaminasi dan kegagalan sistem dapat terdeteksi dan memicu alarm
bila batas waspada terlampaui
 Sistem yang sama dianjurkan untuk Kelas B, walaupun frekuensi pengambilan sampel
dapat dikurangi. Kepentingan akan sistem pemantauan partikel hendaklah ditetapkan
berdasarkan efektivitas pemisahan Kelas A dan Kelas B yang berdampingan. Pemantauan
Kelas B hendaklah dilakukan pada frekuensi dan jumlah sampel yang memadai sehingga
perubahan pola kontaminasi dan kegagalan sistem dapat terdeteksi dan memicu alarm
bila batas waspada terlampaui.
 Sistem pemantauan partikel udara dapat terdiri dari beberapa alat penghitung partikel
yang independen; suatu jaringan dari serangkaian titik pengambilan sampel yang
dihubungkan dengan manifold pada satu penghitung partikel; atau kombinasi dari kedua
sistem tersebut. Sistem yang dipilih hendaklah disesuaikan dengan ukuran partikel.
Continous Particle Counter – untuk PEMANTAUAN udara bersih

Adapun lokasi pemasangan manifold seperti contoh berikut :

Penempatan manifold untuk pengukuran partikel selama proses produksi steril berlangsung.

Viable Particles

Di mana berlangsung kegiatan aseptis, hendaklah sering dilakukan pemantauan misal dengan
cawan papar, pengambilan sampel udara secara volumetris, dan pengambilan sampel permukaan
(dengan menggunakan cara usap dan cawan kontak). Pengambilan sampel selama kegiatan
berlangsung hendaklah tidak memengaruhi perlindungan zona. Hasil pemantauan hendaklah
menjadi bahan pertimbangan ketika melakukan pengkajian catatan bets dalam rangka pelulusan
produk jadi. Permukaan tempat kerja dan personil hendaklah dipantau setelah suatu kegiatan
kritis selesai dilakukan. Pemantauan tambahan secara mikrobiologis juga dibutuhkan di luar
kegiatan produksi misal setelah validasi sistem, pembersihan dan sanitasi.

Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih selama kegiatan berlangsung
adalah sebagai berikut :
Catatan: (*) Nilai rata-rata
               (**) Cawan papar dapat dipaparkan kurang dari 4 jam

Contact Plate

PEMBUATAN PRODUK SECARA ASEPTIS

 Tujuan dari proses aseptis adalah untuk mempertahankan sterilitas produk yang dibuat 
dari komponen-komponen yang masing-masing telah disterilisasi sebelumnya dengan
menggunakan salah satu cara dari metode yang ada.
 Kondisi operasional hendaklah dapat mencegah kontaminasi mikroba.
 Untuk menjaga sterilitas komponen dan produk selama-proses aseptis, perhatian perlu
diberikan pada :
  lingkungan ;
 personil;
 permukaan yang kritis;
 sterilisasi wadah / tutup dan prosedur pemindahannya;
 waktu tunggu maksimum bagi produk sebelum pengisian ke dalam wadah akhir; dan
 filter untuk sterilisasi

 Untuk produk yang berisiko besar terhadap kontaminasi partikel selama proses, misalnya
infus bervolume > 100 ml, dan produk dalam wadah bermulut lebar maka pembilasan
akhir dan penanganan komponen setelah dicuci hendaklah dilakukan di bawah LAF yang
dipasang di lingkungan minimal Kelas D.

KUIS :  Adakah yang tahu, kira-kira apa yang salah dalam gambar ini ?

Gambar 1 : Apa yang salah dengan gambar ini ? Bagaimana Aseptic Technique yang betul ?
Atau ini ?

Gambar 2 : Apa yang salah ya? Bagaimana Aseptic technique yang betul?

Pembuatan Produk Steril (Aneks 1) –

Bagian 2
Melanjutkan halaman sebelumnya, mengenai persyaratan CPOB untuk pembuatan produk steril -
bagian 1, (lihat di sini)

PERSONALIA

Salah satu faktor yang sangat menentukan keberhasilan atau kegagalan dalam proses pembuatan
produk steril, terutama dengan tehnik pembuatan secara ASEPTIS adalah faktor PERSONALIA.
Berikut adalah beberapa persyaratan CPOB yang terkait dengan personalia yang bekerja di ruang
steril :

 Personil yang bekerja di area bersih dan steril dipilih secara seksama untuk memastikan
bahwa mereka dapat diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap
suatu penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya
pencemaran mikrobiologis terhadap produk.
 Hanya personil dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih; hal ini
penting khususnya pada proses aseptik. Inspeksi dan pengawasan dilaksanakan sedapat
mungkin dari luar area bersih.
 Standar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. Personil yang
terlibat dalam pembuatan produk steril diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi
kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran cemaran
 Pakaian rumah dan pakaian kerja regular tidak boleh dibawa masuk ke dalam kamar ganti
pakaian yang berhubungan dengan ruang ber-Kelas B dan C. Untuk tiap personil yang
bekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril (disterilkan atau disanitasi dengan memadai)
harus disediakan untuk tiap sesi kerja.
Prosedur Personalia Masuk ke Ruang Produksi Steril

 Sarung tangan ecara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan
hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja.
 Personil yang memasuki area bersih atau area steril harus mengganti dan mengenakan
pakaian khusus yang juga mencakup penutup kepala dan kaki. Pakaian ini tidak boleh
melepaskan serat atau bahan partikulat dan hendaklah mampu menahan partikel yang
dilepaskan oleh tubuh.

Personil yang bekerja di ruang steril HARUS dilengkapi dengan pakaian steril yang benar

WATER FOR INJECTION (WFI)

Air untuk produksi steril (Water for Injection/WFI) merupakan salah satu faktor yang memegang
peranan PENTING dan KRITIS dalam proses produksi produk-produk steril. Dalam produk
steril, terutama obat suntik cair atau cairan infus (cairan irigasi), airr merupakan bahan baku,
dalam jumlah besar, sehingga apabial terjadi pencemaran, akan menimbulkan risiko fatal bagi
pasien.
Air yang dipakai untuk membuat produk steril, termasuk penyimpanan dan sistem distribusinya
hendaklah selalu dikendalikan untuk menjamin bahwa spesifikasi yang sesuai dicapai tiap
pengoperasian. Karena air merupakan bahan awal yang sangat penting, maka mutunya hendaklah
dikendalikan yang dimulai dengan kualifikasi kinerja Sistem Pengolahan Air, program
kualifikasi dapat dilihat pada Bab 12. Kualifilkasi dan Validasi, Butir 12.16, hingga
pengoperasian dan pemantauannya; lihat Pedoman CPOB 2012, Butir 80. (Penjelasan lengkap
mengenai SPA, lihat di sini).

Beberapa hal yang perlu diperhatikan mengenai persyararan air untuk injeksi adalah sebagai
berikut :

 Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah diproduksi melalui cara penyulingan (distilasi) atau
cara lain yang akan menghasilkan mutu yang sama.
 Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah diproduksi, disimpan dan didistribusikan dengan cara
yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba, misal disirkulasi dengan konstan pada suhu
di atas 70°C (Hot Loop System).
 Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah disimpan dalam wadah yang bersih, steril, nonreaktif,
nonabsorptif, nonaditif dan terlindung dari pencemaran.
 Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan hendaklah dipantau secara
teratur terhadap pencemaran kimiawi, biologis dan, bila perlu, terhadap cemaran
endotoksin untuk menjamin agar air memenuhi spesifikasi yang sesuai dengan
peruntukannya. Hasil pemantauan dan tindakan penanggulangan yang dilakukan
hendaklah didokumentasikan.
 Alat perekam hendaklah digunakan untuk memantau suhu penyimpanan.

 
Distiller for WFI

Persyaratan WFI
Persyaratan Air yang digunakan untuk proses produksi sediaan steril

Salah satu issue penting dalam proses pembuatan produk steril secara ASEPTIS adalah
persyaratan MEDIA FILL, yang merupakan PERSYARATAN MUTLAK untuk dapat
memperoleh sertifikat CPOB sediaan ASEPTIS, baik injeksi volume besar maupun injeksi
volume kecil. Banyak sekali industri farmasi di Indonesia yang mempunyai fasilitas produksi
steril Aseptis, GAGAL dalam hal memenuhi persyaratan ini. Banyak hal yang menyebabkan
gagalnya pelaksanaan Media Fill. Uraian berikut akan dijelaskan tentang bagaimana persyaratan
dan pelaksanaan Media Fill di industri farmasi.

VALIDASI PROSES ASEPTIS (MEDIA FILL)

 Validasi proses/pengisian aseptis dilakukan dalam kondisi semirip mungkin dengan

kondisi produksi normal, menggambarkan semua kondisi terburuk (worst case) misal :
o pergantian personil,
o frekuensi istirahat, lampu mati,
 o mesin rusak dan teknisi masuk ke dalam ruang aseptis, dan
o lain-lain.
 Bila proses aseptis mencakup proses pencampuran bahan sampai dengan pengisian, maka
proses simulasi mencakup seluruh proses, tangki dan wadah yang digunakan.
 Sediaan tetes mata atau telinga biasanya dikemas dalam wadah plastik (buram) akan
menghambat pendeteksian pertumbuhan, maka seluruh isi wadah dituang kedalam wadah
jernih saat pengamatan.
 Validasi awal dan tiap kali terjadi perubahan proses kritis, perubahan shift, alat dan dan
modifikasi sistem tata udara dilakukan 3 kali untuk tiap shift dan proses/lini.
 Revalidasi dapat dilakukan 1 kali untuk tiap shift dan proses/ lini pengisian tiap 6 bulan
sekali.

Ketentuan Umum Dalam Pelaksanaan Validasi Proses Aseptis (Media Fill)

Frekuensi
1. Validasi Awal (Initial Validation)

Validasi Awal terdiri dari 3 bets validasi proses aseptis berurutan dengan jumlah minimum 5000
ampul. Validasi Awal harus dilakukan apabila:
– ada proses baru
– ada mesin baru
– setelah perubahan kritis pada proses atau peralatan
– setelah modifikasi kritis pada Sistem Tata Udara atau LAF filling hood

2. Revalidasi Periodik (Periodic Revalidation)

Revalidasi Periodik dilakukan tiap 6 bulan dengan 1 bets (jumlah ampul minimum 5000).

3. Keadaan Khusus

Setelah kegiatan perawatan ruangan yang besar risikonya terhadap sterilitas ruangan (contoh:
pengecatan ruangan) atau overhol mesin: ”Validasi Awal” (dengan 3 bets berurutan) sebelum
fasilitas digunakan kembali

Kualifikasi Personil (Personnel Qualification)

1. Awal

Seorang Operator Pengisian harus memperoleh pelatihan menurut Program Pelatihan untuk
Personil Produksi Steril yang sudah ditetapkan dan pelatihan dalam pengisian validasi proses
aseptis sebanyak 3 bets berturut-turut.

2. Rekualifikasi
  Tiap Operator Pengisian harus melakukan proses pengisian dalam Validasi Proses
Aseptis minimum 1 kali per tahun.
 Operator Pengisian harus melakukan proses pengisian dalam Validasi Proses Aseptis tiap
kali setelah intervensi perbaikan mesin oleh Operator Teknik.

3.  Tindakan pada Kegagalan Kualifikasi Personil

Apabila hasil dari yang dilakukan oleh seorang Operator tidak memenuhi persyaratan, maka
Operator tersebut harus mengulang 1 kali pengisian validasi proses aseptis lagi. Apabila hasil
Validasi Proses Aseptis yang kedua juga tidak memenuhi persyaratan maka Operator tersebut
tidak diperbolehkan melakukan proses pengisian dan harus diberi pelatihan kembali. Setelah
pelatihan ulang, Operator melakukan kembali pengisian Validasi Proses Aseptis dan setelah
hasilnya memenuhi syarat, Operator tersebut baru diperbolehkan untuk melakukan kegiatan
pengisian kembali.

4.  Catatan Kualifikasi Personil

Kegiatan kualifikasi personil dicatat dalam formulir di Lampiran 3 Catatan Kualifikasi Personil
Pengisian oleh Kepala Bagian Validasi.

PROSEDUR/PELAKSANAAN MEDIA FILL

 Larutan steril TSB yang sudah dibuat diinkubasikan pada suhu 20 – 30°C selama
minimal 5 hari di dalam inkubator. Catat suhu inkubasi setiap hari. Setelah 5hari inkubasi
amati apakah larutan tetap jernih.
 Bila larutan tetap jernih, lakukan pengisian sesuai ”Catatan Pengolahan Bets” yang telah
disiapkan untuk Validasi Proses Aseptis.
Persiapan Media Fill

 Selama proses pengisian Kepala Bagian Validasi mencatat aktivitas Operator Pengisian
melalui jendela Ruang Pengisian di koridor (Kelas D).
 Gunakan udara tekan yang dilewatkan melalui filter 0,2 μm sebagai pengganti
penggunaan gas N2 karena dapat menghambat pertumbuhan mikroba.
 Lakukan inkubasi larutan sisa pengisian (100 ml). Masukkan larutan yang tersisa pada
tubing ke dalam kolf dan inkubasikan kolf selama 14 hari pada suhu 20 – 30°C di dalam
inkubator. Catat suhu inkubasi tiap hari.
 Setelah semua ampul diisi, inkubasikan ampul selama 14 hari:
o sebelum inkubasi semua ampul dibalik balik agar seluruh permukaan
terbasahi larutan media
o inkubasi 7 hari pada suhu 20 – 25°C,
o amati apakah terjadi kekeruhan, catat, balik balikkan ampul dan
o inkubasikan selama 7 hari berikutnya pada suhu 30 – 35°C
o Lakukan monitoring suhu inkubasi secara kontinu dengan data logger.
o Lampirkan hasil monitoring pada Catatan Pengolahan Bets.

 Lakukan inspeksi visual terhadap semua ampul hasil pengisian pada hari ke-7 dan hari
ke-14 inkubasi. Amati dan catat jumlah ampul yang keruh.
 Setelah seluruh ampul diinspeksi oleh Operator Inspeksi Visual, Inspektur Pengawasan
Mutu melakukan pemeriksaan AQL pada ampul hasil inspeksi tersebut pada hari ke-7
dan hari ke-14.

Intervensi dari Bagian Teknik

Intervensi pada proses simulasi yang dilakukan selama proses pengisian meliputi kegiatan:

 membuka tutup samping bagian bawah mesin;

 simulasi perbaikan kelistrikan (dengan cara memeriksa kekencangan koneksi kabel
beberapa komponen) di dalam panel mesin selama lebih kurang 15 menit;
 pembersihan mekanisme mesin (hanya bagian bawah) dari sisa pelumas dengan
menggunakan lap bebas serat;
 menutup kembali;
 simulasi running test mesin setelah perbaikan selama lebih kurang 5 menit;
 mengumpulkan dan menyimpan kembali perangkat dan suku cadang;
 meninggalkan ruangan;
 operator membersihkan mesin.

Dokumentasikan tiap kegiatan intervensi pada simulasi proses aseptis dalam Catatan Pengolahan
Bets. Setelah intervensi, bersihkan dan sanitasi mesin pengisi dan ruangan menurut Protap
Pembersihan dan Sanitasi Ruang Steril. Biarkan ruangan tanpa kegiatan selama 30 menit untuk
pembersihan udara. Ganti jarum dan pompa mesin pengisi dengan yang baru dan steril.

Pengisian Ampul

Evaluasi Hasil Validasi Proses Aseptis

1. Target hendaklah dengan pertumbuhan nol dan ketentuan berikut hendaklah diterapkan:
2. Bila mengisi kurang dari 5.000 unit, tidak boleh ditemukan unit tercemar;
3. Bila mengisi 5.000 sampai dengan 10.000 unit:
o Batas Waspada : Satu (1) unit tercemar hendaklah diikuti dengan investigasi dan
pertimbangan untuk mengulang media fill;
o Batas Bertindak : Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan
validasi ulang setelah investigasi;
4. Bila mengisikan lebih dari 10.000 unit:
o Batas Waspada : Satu (1) unit tercemar hendaklah dinvestigasi;
o Batas Bertindak : Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan
validasi ulang setelah investigasi.

 
Media fill merupakan proses pembuktian bahwa sistem produksi yang digunakan dalam
pembuatan produk steril (Aseptis, khususnya) telah memenuhi semua persyaratan yang telah
ditentukan. Tentu saja hal ini memberikan keyakinan bahwa produk yang kita hasilkan betul-
betul terjamin Khasiat, Keamanan dan Kualitasnya.

Produk Steril

Mudah-mudahan bermanfaat.

Salam hangat.