Nama : Leonardo Reza Srimaryanto

NIM : 061811133064
Kelas : C
Tugas Individu Patologi Klinik
Review Buku dari Schalm’s Veterinary Hematology
( Chapter 64 )

Klasifikasi Leukemia dan Limfoma

Hematopatologi memiliki perbedaan yang diragukan sebagai salah satu bidang klasifikasi
penyakit yang paling kacau. Alasan utamanya adalah karakteristik dari sel dimana sistem
klasifikasi hanya sedikit berbeda dan perubahan ini hanya dapat dideteksi oleh peneliti
berpengalaman. Dengan demikian, karakteristik morfologi terus berkembang karena sudah jelas
bahwa sel-sel dengan morfologi yang sama memiliki sifat yang berbeda. Keuntungan dari sistem
klasifikasi saat ini yang didasarkan pada karakteristik penyakit adalah wujud total (yaitu jenis
dan asal sel, topografi daerah yang terkena, fenotipe dan genotipe) semuanya termasuk dalam
definisi penyakit.
Banyak faktor telah mendorong pengembangan klasifikasi penyakit, termasuk pengakuan
bahwa penyakit yang terkait mungkin memiliki tingkat kelangsungan hidup yang sangat
bervariasi dan subtipe penyakit dengan biologi yang berbeda dapat dikaitkan dengan perbedaan
yang dapat ditentukan dalam histologi dan efek terhadap suatu pengobatan. Evolusi dalam
klasifikasi limfoma telah terjadi melalui diskusi dari preferensi nasional dan geografis. Kemajuan
penelitian sangat terhambat oleh sistem klasifikasi karena tidak dapat dipastikan bahwa orang
yang melakukan uji klinis sebenarnya berurusan dengan wujud penyakit yang sama atau tidak.
Sebuah pengobatan ensiklopedis dari sejarah klasifikasi limfoma yang dijelaskan oleh
Ferry dan Harris Virchow bernama leukemia pada tahun 1845 dan limfosarkoma sebagai bentuk
yang berbeda dari tumor limfoid pada tahun 1863. Karena beberapa kesamaan antara hiperplasia
jinak dan penyakit limfoid klonal, Bilroth mengusulkan istilah limfoma ganas pada tahun 1871.
Istilah ini bertahan hingga saat ini dengan konotasi yang menarik. Ketertarikan pada neoplasma
limfoid dimulai pada akhir abad ke-20 ketika ditunjukkan bahwa beberapa jenis limfoma
Hodgkin dapat disembuhkan dengan radiasi.
Dalam kedokteran hewan, banyak yang memilih untuk terus menggunakan istilah
limfosarkoma sebagai istilah yang mencakup semua hal untuk menggambarkan neoplasma
limfoid. Meskipun tidak salah, namun pendekatan ini memiliki kelemahan dalam memisahkan
pemahaman tentang tumor limfoid pada hewan. Pemahaman saat ini adalah bahwa beberapa
limfoma baik dari tipe sel B dan T bekerja lamban dan progresif lambat dengan hewan kadang-
kadang mati karena penyebab lain. Dalam konteks tersebut, penyakit ini lebih mudah dikenali
dan diidentifikasi sebagai "limfoma indolen," sehingga dapat dibedakan dengan tepat untuk
diagnostik dan terapisnya dari limfoma agresif yang harus diidentifikasi sebagai limfosarkoma.

Klasifikasi Sistem Awal Pada Limphoma

Salah satu klasifikasi pertama limfoma berasal dari American Registry of Pathology:
“Klasifikasi Tumor Limfatik dan Retikuler” pada tahun 1934. Sistem klasifikasi ini mencakup
limfosit (menunjukkan sel kecil), limfosarkoma (menunjukkan sel berukuran sedang), dan sel
retikulum (termasuk semua sel besar). Kelompok limfositik dibagi menjadi bentuk leukemia akut
dan kronis serta tumor padat jenis difus dan nodular. Limfosarkoma atau tumor sedang dibagi
menjadi tumor padat aleukemik dan leukemia. Sarkoma sel retikulum termasuk retikulositoma
leukemia tetapi juga termasuk leukemia monositik dan merupakan bentuk leukemia dari jenis sel
yang sama. Sarkoma sel retikulum adalah istilah yang hanya digunakan untuk limfoma sel besar.
Pada tahun 1942, Gall dan Mallory di Rumah Sakit Umum Massachusetts meninjau
1.618 kasus neoplasma limfoid dan mereka memberikan sistem klasifikasi baru yang mencakup
daftar tumor sebagai berikut: sarkoma sel retikulum, limfoma sel punca, limfoma klasmatositik,
limfoma limfoblastik, limfoma limfositik, limfoma folikular, limfoma Hodgkin, dan sarkoma
Hodgkin. Mengikuti Gall dan Mallory, Jackson dan Parker (1939 dan 1944) menerbitkan
klasifikasi mereka yang membagi penyakit Hodgkin menjadi paragranuloma, granuloma, dan
sarkoma yang kemudian menjadi standar di Amerika Serikat sampai pertengahan 1960-an.
Perubahan besar berikutnya adalah pengenalan sistem klasifikasi Rappaport (1956 dan 1966)
yang membawa parameter baru ke klasifikasi berdasarkan pola. Sistem ini memisahkan
neoplasma folikular dari neoplasma dengan arsitektur difus. Rappaport menyimpulkan bahwa
terlepas dari jenis sel, semua neoplasma limfoid termasuk penyakit Hodgkin memiliki prognosis
yang lebih baik jika disertai dengan pola arsitektur nodular atau folikel. Kerugian dari sistem
Rappaport adalah bahwa wujud spesifik dari sel kecil limfoma limfoblastik yang agresif hilang
dan dikombinasikan dengan limfoma limfositik yang berdiferensiasi buruk. Kerugian lain dari
sistem Rappaport adalah bahwa limfoma Hodgkin kehilangan pengenalan subtipe dengan
penipisan limfosit dan dominasi sel Reed Sternberg yang dikenal sebagai sarkoma
Hodgkin. Sebuah studi besar di Universitas Stanford pada tahun 1974 menegaskan bahwa sistem
Rappaport sebenarnya memiliki "signifikansi klinis" sehingga menyebabkan sistem tersebut
menjadi standar di Amerika Utara.
Pada tahun 1960-an, ditunjukkan bahwa penyakit Hodgkin dapat disembuhkan dengan
terapi radiasi. Sebuah konferensi klinis tentang limfoma Hodgkin diadakan di Rye, New York,
meninjau sistem sebelumnya dan mengadopsi versi modifikasi dari sistem Jackson dan
Parker. Versi modifikasi dari sistem Jackson dan Parker ini dengan cepat menjadi standar dunia,
yang kemudian dikenal sebagai klasifikasi Rye penyakit Hodgkin.

Klasifikasi Kiel, Klasifikasi Lukes Dan Collins, Klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia
Karl Lennert dari Kiel, Jerman dalam klasifikasinya didasarkan pada skema yang diusulkan dari
diferensiasi leukosit. Sebagian besar wujud yang didefinisikan adalah tipe sel B tetapi beberapa
limfoma sel T juga dijelaskan. Dalam skema ini limfoma dikelompokkan menurut gambaran
sitologi; limfoma tingkat rendah dan tumor tingkat tinggi. Klasifikasi ini diperbarui lebih lanjut
pada tahun 1992 dan sistem ini banyak digunakan di Eropa tetapi tidak pernah diterima di
Amerika Serikat.
Klasifikasi Lukes dan Collins, diterbitkan pada tahun 1974 dan didasarkan pada
pengamatan yang sama dari jenis sel sebagai klasifikasi Kiel. Kelemahan dari sistem ini adalah
tidak adanya data untuk menunjukkan apakah perbedaan fenotipe merupakan faktor prognostik
yang penting. Klasifikasi Lukes dan Collins tidak mengenali pola histologis dan berpendapat
bahwa tipe sel saja dapat memprediksi hasil klinis. Masalah utama lainnya dari klasifikasi ini
adalah bahwa satu kategori tumor yang timbul dari folikel ganas mengandung sebagian besar
dari semua limfoma. Sistem Lukes dan Collins tidak pernah digunakan secara luas.
Klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), mencerminkan imunologi yang
diterapkan pada klasifikasi Rappaport, dengan sel besar limfoma yang dikenal sebagai limfoid
daripada asal histiositik. Klasifikasi Dorfman dan WHO gagal untuk digunakan secara luas,
tetapi klasifikasi Bennett digunakan secara luas di Inggris.

Formulasi Kerja Internasional Untuk Penggunaan Klinis

Pada pertengahan 1970-an, beberapa pertemuan internasional diadakan untuk
menyelesaikan situasi tanpa hasil konsensus. American National Cancer Institute melakukan
proyek tinjauan skala besar berdasarkan pasien yang telah terdaftar dalam uji klinis di pusat
pengobatan kanker di seluruh dunia. Strategi mereka adalah untuk meninjau sejumlah besar
kasus, yang hasilnya diketahui menggunakan masing-masing dari enam klasifikasi
limfoma. Tujuannya adalah untuk menentukan klasifikasi mana yang paling akurat memprediksi
hasil. Temuan utama dari penelitian ini adalah bahwa tidak ada sistem klasifikasi yang lebih
unggul dalam memprediksi kelangsungan hidup dan reproduksibilitas intra dan antar pengamat
buruk untuk semua sistem klasifikasi yang diusulkan. Studi ini menghasilkan "formulasi kerja
untuk penggunaan klinis" untuk "menerjemahkan" dan mengidentifikasi jenis sel tertentu antar
klasifikasi yang berbeda.
Satu masalah dengan penerapan Formulasi Kerja adalah bahwa ahli patologi tidak dapat
membedakan secara baik antara tipe sel imunoblastik, yang dianggap bermutu tinggi, dan tipe sel
yang membelah besar atau tidak membelah lainnya, dengan apa yang sekarang disebut morfologi
nuklir sentroblastik. Namun Formulasi Kerja tetap banyak digunakan di Amerika
Utara. Hasilnya adalah lebih dari setengah dari semua limfoma dapat didiagnosis dan diobati
secara memadai sesuai dengan kriteria Formulasi Kerja.
Pada 1980-an dan 1990-an banyak penyakit baru telah dijelaskan dan tidak termasuk dalam
sistem klasifikasi Kiel atau Formulasi Kerja. Dislokasi yang berkelanjutan adalah fakta bahwa
klasifikasi Kiel digunakan di negara-negara Eropa sedangkan Formulasi Kerja digunakan di
Amerika Utara. Akibatnya, banyak ahli hematopatologi mulai merancang klasifikasi baru.

Klasifikasi Neoplasm Limphoid Eropa-Amerika

Sebuah kelompok informal hematopatologi dari Eropa, Amerika Serikat dan Asia telah
bertemu sejak 1990-an dan membuat konsensus mengenai pendekatan baru pada klasifikasi
limfoma. Diputuskan bahwa semua informasi yang tersedia dari setiap kasus akan digunakan
untuk mendefinisikan limfoma. Data tersebut termasuk morfologi sel, imunofenotipe, genetik,
gejala klinis, topografi tumor, dan perilaku klinis tumor. Kriteria yang berbeda diberikan variabel
penting dalam mendefinisikan masing-masing subtipe limfoma. Morfologi seluler selalu penting,
dan dalam beberapa kasus merupakan ciri yang menentukan. Pola atau arsitektur sangat penting
dalam mendefinisikan limfoma folikular. Proliferasi vaskular tercatat sebagai fitur kunci dalam
penyebutan limfoma sel T angioimunoblastik dan komponen jaringan ikat sangat penting dalam
jenis sklerosis nodular limfoma Hodgkin.
Beberapa penyakit sebagian besar ditentukan oleh imunofenotipe dan pola, seperti
limfoma sel B dan limfoma zona marginal. Pada limfoma anaplastik, sitoplasma yang banyak,
anisokaryosis yang luar biasa, dan nukleus berbentuk sepatu kuda yang khas diakui sebagai
diagnostik utama yang penting. Pada beberapa limfoma khususnya pada leukemia primer,
perubahan genetik (misalnya translokasi kromosom) dianggap penting.

Klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia Hematologi Klasifikasi

WHO mengumpulkan lebih dari 50 ahli patologi dengan perwakilan di seluruh dunia,
serta komite penasihat klinis. Kelompok ini sebagian besar mengadopsi sistem klasifikasi
limfoma Eropa-Amerika (REAL) yang direvisi. Mereka setuju bahwa Klasifikasi WHO yang
baru direvisi akan menggantikan semua sistem klasifikasi saat ini dan dengan demikian
membawa konsensus internasional pertama pada klasifikasi neoplasma hematologi.
Dokter hewan pada awalnya khawatir tentang penerapan sistem WHO yang direvisi
karena diduga bahwa tingkat informasi genetik dan sitogenetik yang saat ini tidak tersedia dalam
patologi hewan akan diperlukan untuk penerapan sistem tersebut. Ini telah menjadi faktor
berkelanjutan dalam diagnosis keganasan hematologi pada hewan, di mana jumlah besar
kromosom pada banyak spesies hewan menghambat analisis sitogenetik. Munculnya genetika
molekuler telah menambah banyak kemampuan untuk mendiagnosis cedera kromosom dalam
pengobatan manusia dan telah memungkinkan ahli biologi hewan untuk mengidentifikasi cedera
kromosom pada sel hewan dengan metode seperti hibridisasi in situ fluoresen (FISH).
Keuntungan dari sistem yang terakhir adalah bahwa hal itu dapat dilakukan pada sel interfase
dan memungkinkan analisis sel dalam blok parafin.
 Ahli patologi veteriner telah menemukan bahwa sistem WHO dapat diterapkan pada
sebagian besar keganasan hematologi hewan berdasarkan jenis sel dan fenotipenya
saja. Penilaian klonalitas adalah tambahan utama saat ini untuk kasus-kasus penyakit
limfoproliferatif di mana hiperplasia atau neoplasia harus dibedakan. Sejumlah publikasi telah
menunjukkan penggunaan sistem WHO pada hewan, dan kesamaan yang luar biasa ditemukan
pada limfoma manusia dan hewan. Limfoma pada hewan sedang dipelajari untuk
mengidentifikasi perubahan molekuler. Genom anjing ras murni jauh lebih homogen dari pada
genom manusia. Kenyataan itu membuat perubahan spesifik yang mengarah ke tumor seperti
limfoma sel B yang menyebar, lebih mudah diidentifikasi pada anjing.