Dulunya NEC dianggap sebagai akibat dari cedera mucosal iskemik pada system pencernaan yang

imatur pada bayi-bayi BBLSR. Namun studi terbaru menunjukkan bahwa penyebab terjadinya NEC
adalah multifactorial  antenatal dan post-natal. Antenatal misalnya korioamnionitis, penggunaan
antibiotik selama kehamilan. Faktor post-natal meliputi disregulasi system imun, perubahan motilitas
usus, penurunan fungsi enzim, perubahan produksi dan komposisi mucus, penurunan mekanisme
pertahanan bawaan, pengenalan dan kemajuan yang cepat dalam pemberian makanan enteral
bersamaan dengan hipoksia-iskemia-reperfusi usus, pemberian susu formula, serta gangguan
kolonisasi dari usus normal neonatus. Faktor-faktor tersebut dapat memicu terjadinya respon
inflamasi, menyebabkan aktivasi sitokin, penurunan faktor pertumbuhan epidermal, peningkatan
faktor aktivasi trombosit, dan kerusakan mukosa progresif akibat produksi radikal bebas, yang
kemudian akan mengarah pada terjadinya NEC.

ASI memiliki efek protektif terhadap terjadinya NEC melalui oligosakarida melalui stimulasi
bifidobakteria dan inhibisi pertumbuhan koliform serta organisme patogen lainnya. Sebuah studi
pada hewan menunjukkan bahwa bakteri mempunyai peran penting dalam terjadinya NEC, karena
NEC tidak akan terjadi pada lingkungan yang bebas kuman melainkan hanya dapat berkembang
setelah terpapar mikroba. Pemberian antibiotik dan probiotik sebagai profilaksis NEC dinilai efektif,
namun berdasarkan penelitian terhadap model bayi babi prematur, beberapa jenis probiotik justru
meningkatkan risiko NEC.

Spesies Clostridial (perfringens, butyricum, dan neonatale) termasuk dalam etiologic terjadinya NEC.
Disbiosis mendahului terjadinya NEC. Dari beberapa penelitian belum dapat dijelaskan microbiota
spesifik yang menyebabkan atau menginduksi terjadinya NEC.

usia presentasi NEC berbanding terbalik dengan usia kehamilan. Umumnya NEC muncul di usia 2 mgg
ketika enteral feeding (terutama susu formula sapi) diberikan. Puncak usianya di 29-31 mgg. Sebuah
penelitian cohort baru-baru ini menunjukkan puncak usianya di 8 dan 19 hari.

Gejalanya bisa tidak spesifik; delayed gastric emptying, distensi dan atau nyeri tekan abdomen, BAB
berdarah, letargi, apnea, distres napas, atau perfusi yang buruk. Berkembangnya NEC biasanya akan
menyebabkan nyeri tekan perut, eritema pada dinding abdomen atau ekimosis dengan penampilan
yang mengkilat, atau terabanya dinding usus yang distensi. Eritema pada dinding abdomen
merupakan prediktif yang kuat terhadap NEC, tetapi hanya muncul pada 10% pasien.

Pada pemeriksaan penujang dapat ditemukan leukositosis atau leukopenia (dengan neutrophil yang
bergeser ke kiri), trombositopenia, asidosis metabolic, hipo atau hiperglikemia, ketidakseimbangan
elektrolit; namun semuanya memiliki spesifisitas yang rendah. Infeksi pada peredaran darah dengan
bakteri gram negatif muncul pada 43% kasus NEC.