Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Akses terbuka Protokol

Memvalidasi efek Ondansetron dan

Mirtazapine Dalam Mengobati
hyperemesis gravidarum (VOMIT):
protokol untuk uji coba terkontrol
plasebo secara acak

Anne Ostenfeld,1,2Tonny Studsgaard Petersen,3Tina Bergmann Futtrup,1

Jon Trurup Anderson,3Andreas Kryger Jensen,4,5Hanne Brix Westergaard,1
1,2
Lars Henning Pedersen,6,7Ellen Christine Leth Løkkegaard

Untuk mengutip:Ostenfeld A, Abstrak

Petersen TS, Futtrup TB, dkk.
Memvalidasi efek Ondansetron dan
Mirtazapine Dalam Mengobati
hiperemesis gravidarum (VOMIT):
protokol untuk uji coba terkontrol
plasebo secara acak.BMJ Terbuka
2020;10:e034712. doi:10.1136/
bmjopen-2019-034712
► Sejarah prapublikasi untuk
makalah ini tersedia secara online.
Untuk melihat file-file ini, silakan
kunjungi jurnal online (http://
dx.doi.org/10.1136/
Kekuatan dan keterbatasan penelitian ini
pengantarPilihan pengobatan farmakologis saat ini untuk
hiperemesis gravidarum telah diperkenalkan berdasarkan bukti
► Uji coba terkontrol pertama menguji efek mirtazapine
yang langka dan seringkali tidak cukup efektif. Beberapa laporan
pada hiperemesis gravidarum.
kasus menunjukkan bahwa mirtazapine, antidepresan, mungkin
► Uji coba terkontrol plasebo pertama yang menyelidiki efek
merupakan pengobatan yang efektif untuk hiperemesis
ondansetron oral pada hiperemesis gravidarum.
gravidarum, tetapi sejauh ini tidak ada uji coba terkontrol yang
► Desain studi sederhana dengan relevansi dengan praktik
menyelidiki efek potensial mirtazapine pada hiperemesis
klinis.
gravidarum. Ondansetron antiemetik saat ini banyak digunakan
► Keterlibatan pasien dalam pengembangan protokol dan hasil
untuk mengobati hiperemesis gravidarum meskipun bukti efeknya
yang dilaporkan pasien.
jarang pada wanita hamil.
► Hanya pasien yang dapat mentoleransi pengobatan oral yang
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh mirtazapine
dapat dimasukkan; dengan demikian, kasus hiperemesis
terhadap hiperemesis gravidarum sekaligus memberikan data tentang
gravidarum yang paling parah dapat dikecualikan dari partisipasi.
pengaruh ondansetron.

bmjopen-2019-034712). Metode dan analisisUji coba multisenter terkontrol plasebo double-

Diterima 02 Oktober 2019
Direvisi 05 Februari 2020
Diterima 03 Maret 2020
© Penulis (atau pemberi kerja mereka)
2020. Penggunaan kembali diizinkan
berdasarkan CC BY-NC. Tidak ada
penggunaan ulang komersial. Lihat hak
dan izin. Diterbitkan oleh BMJ.
Untuk afiliasi bernomor lihat
akhir artikel.
Korespondensi dengan
Profesor Ellen Christine Leth
Løkkegaard;
Ellen.Christine.Leth.
Loekkegaard@regionh.dk
blind secara acak ini akan dilakukan di delapan rumah sakit
Denmark. Seratus delapan puluh wanita hamil yang dirujuk ke
perawatan sekunder untuk hiperemesis gravidarum akan
dialokasikan secara acak untuk pengobatan 14 hari dengan
mirtazapine, ondansetron atau plasebo. Kriteria inklusi utama adalah
skor Kuantifikasi Unik Emesis Kehamilan (PUQE-24) 13 atau skor
PUQE-24 7 jika disertai dengan penurunan berat badan
> 5% dari berat badan sebelum hamil atau dirawat di rumah sakit. Peserta
memenuhi syarat terlepas dari apakah antiemetik lain, termasuk
ondansetron, telah dicoba. Hasil koprimer adalah efek mirtazapine dan
ondansetron, masing-masing, pada skor PUQE-24 yang diuji secara
hierarkis pada hari ke-2 dan hari ke-14. Hasil sekunder termasuk, tetapi
tidak terbatas pada, perbedaan antara ketiga kelompok dalam jumlah
episode muntah harian, putus sekolah karena kegagalan pengobatan,
penggunaan obat penyelamat, perubahan berat badan dan efek samping.
Etika dan diseminasiUji coba telah disetujui oleh Komite
Regional Etika Penelitian Kesehatan di Wilayah Ibu Kota
Denmark, Badan Obat Denmark, dan Badan
Perlindungan Data Denmark. Hasil akan dipublikasikan
dalam jurnal peer-review dan diserahkan ke konferensi
yang relevan.
nomor registrasi percobaanNCT03785691
Pengantar
Hiperemesis gravidarum merupakan salah satu
penyebab utama rawat inap pada kehamilan1dan
pilihan pengobatan saat ini digunakan meskipun
bukti efek yang jarang.
Sementara mual dan muntah pada kehamilan
adalah umum dan paling sering tidak parah,
0,3% – 3,6% wanita hamil mengalami tingkat
gejala yang melemahkan.2Kondisi ini,
hiperemesis gravidarum, ditandai dengan mual
dan muntah yang parah, tetapi kriteria
diagnostiknya bervariasi.3Ini dapat menyebabkan
dehidrasi, ketidakseimbangan elektrolit,
penurunan berat badan dan rawat inap. Hal ini
terkait dengan morbiditas ibu dan bayi, kualitas
hidup yang lebih rendah dan dapat
menyebabkan terminasi kehamilan elektif.4–7
Rekomendasi pengobatan farmakologis untuk
hiperemesis gravidarum sebagian besar
didasarkan pada pengetahuan yang diperoleh
dari pengobatan antiemetik umum dengan bukti
yang langka tentang efek dan efek samping pada
wanita hamil. Tinjauan Cochrane dari 2017
tentang intervensi untuk mengobati hiperemesis
gravidarum menemukan sejumlah uji coba
terkontrol plasebo.8
Di sebagian besar negara maju, termasuk
Denmark, tidak ada obat yang disetujui sebagai:

Ostenfeld A,dkk.BMJ Terbuka2020;10:e034712. doi:10.1136/bmjopen-2019-034712 1

 Akses terbuka
pengobatan untuk hiperemesis gravidarum atau mual dan
muntah pada kehamilan. Jadi, bila diperlukan, pengobatan
farmakologis digunakan off-label.
Ondansetron, antagonis 5-HT kerja pendek,
3
adalah salah
satu antiemetik yang paling umum digunakan pada
kehamilan. Pada tahun 2014, 22,2% wanita hamil di AS
diobati dengan antiemetik, dan sebagian besar (89%)
menggunakan ondansetron oral (19,7% dari kehamilan).9
Ada beberapa uji coba terkontrol dengan ondansetron oral
dan pembanding aktif10 11; namun, tidak ada uji coba
terkontrol plasebo yang meneliti ondansetron oral untuk
hiperemesis gravidarum atau mual dan muntah pada
kehamilan.
Selanjutnya, ondansetron dan pilihan pengobatan farmakologis
lainnya saat ini tidak secara konsisten memberikan resolusi gejala.
Oleh karena itu, pengobatan dengan cairan intravena adalah
umum dan dalam kasus yang jarang terjadi, nutrisi parenteral
diperlukan.12
Mirtazapine, antidepresan yang merangsang nafsu makan
dan antiemetik, mungkin menjadi kandidat yang menjanjikan
dalam manajemen klinis hiperemesis gravidarum. Profil
farmakologinya mirip dengan antagonis 5-HT kerja panjang 3
yang dikombinasikan dengan antihistamin penenang.13
Mirtazapine dijelaskan dalam 23 laporan kasus sebagai
pengobatan yang efektif untuk hiperemesis gravidarum,14–22
dan efek antiemetik dikonfirmasi dalam tinjauan sistematis
dan meta-analisis pada mirtazapine untuk mual dan muntah
pasca operasi.23Namun, tidak ada uji coba terkontrol dengan
mirtazapine pada wanita hamil dengan hiperemesis
gravidarum.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh
mirtazapine dan ondansetron terhadap mual dan muntah
pada ibu hamil dengan hiperemesis gravidarum.
Gambar 1Desain percobaan.
2 Ostenfeld A,dkk.BMJ Terbuka2020;10:e034712. doi:10.1136/bmjopen-2019-034712
METODE DAN ANALISIS
desain percobaan
Ini adalah uji coba multisenter terkontrol plasebo double-blind
acak yang dilakukan di delapan rumah sakit Denmark. Kami
berencana untuk mengacak 180 peserta 1:1:1 untuk pengobatan
oral dengan mirtazapine, ondansetron atau plasebo. Intervensi
berlangsung selama 2 minggu dan semua peserta diperbolehkan
menggunakan metoklopramid sebagai obat penyelamat. Desain
percobaan ditampilkan dalamGambar 1.
kelayakan
Peserta direkrut di antara pasien yang dirujuk ke
perawatan sekunder di departemen ginekologi dan
kebidanan. Agar memenuhi syarat, peserta harus memiliki
skor Kuantifikasi Unik Kehamilan (PUQE-24)≥13 atau skor
PUQE-24≥7 jika disertai dengan (1) penurunan berat badan
>5% dari berat badan sebelum hamil dan/atau (2) rawat
inap karena mual dan muntah pada kehamilan atau
hiperemesis gravidarum. Skor PUQE-24 adalah skor yang
divalidasi untuk menilai tingkat keparahan HG. Ini berkisar
3–15 dengan skor≥13 mewakili hiperemesis gravidarum24
(melihatTabel 1).
Daftar lengkap kriteria inklusi dan eksklusi ditampilkan di
Meja 2.
Baik pasien rawat inap maupun rawat jalan memenuhi syarat
dan dapat direkrut pada penerimaan pertama atau selanjutnya.
Peserta memenuhi syarat terlepas dari apakah antiemetik lain,
termasuk ondansetron, telah dicoba, dan penggunaan
pengobatan lini pertama secara bersamaan (piridoksin dan
antihistamin) diizinkan dan akan didaftarkan. EKG dan tes darah
harus dilakukan sebelum keputusan akhir inklusi untuk
menyingkirkan sindrom long QT dan peningkatan kreatinin atau
alanin aminotransferase.
 Akses terbuka

nomor pengacakan terendah yang tersedia di lokasi penelitian

Tabel 1Skala Kuantifikasi Unik Kehamilan (PUQE-24)
tertentu.
Daftar pengacakan dipegang oleh Apotek Glostrup
Sistem penilaian PUQE-24
hingga akhir uji coba.
Dalam 24 jam terakhir, sudah berapa lama Anda merasa
mual atau sakit perut?
Intervensi
Sama sekali tidak 1 jam atau 2-3 jam 4–6 jam Lebih dari Intervensi berlangsung selama 14 (±1) hari baik sebagai rawat inap
(1 poin) lebih sedikit (3 poin) (4 poin) 6 jam
maupun rawat jalan.
(2 poin) (5 poin)
Semua obat percobaan adalah tablet oral dan pemberian
Dalam 24 jam terakhir apakah anda muntah atau muntah? obat percobaan dimulai pada waktu tidur pada hari
7 atau lebih 5–6 kali 3-4 kali 1-2 kali aku tidak pengacakan (kunjungan 1 pada hari 0). Selama minggu 1,
waktu (4 poin) (3 poin) (2 poin) muntah pengobatan percobaan diberikan pada waktu tidur dan di
(5 poin) (1 poin) pagi hari. Jika peserta muntah dalam waktu 45 menit setelah
Dalam 24 jam terakhir, berapa kali Anda mengalami muntah- pemberian, satu administrasi ulang dianjurkan.
muntah atau batuk kering tanpa membawa apa-apa? Selama minggu pertama, pemberian sebelum tidur pada
Sama sekali tidak 1-2 kali 3-4 kali 5–6 kali 7 atau lebih kelompok mirtazapine mengandung mirtazapine 15mg dan
(1 poin) (2 poin) (3 poin) (4 poin) waktu pemberian pagi hari mengandung plasebo. Pada kelompok
(5 poin) ondansetron, pemberian pagi dan waktu tidur mengandung
Skor PUQE-24: ringan 6, sedang 7–12, berat 13 ondansetron 8mg, sedangkan pada kelompok plasebo,
Pada skala 0 sampai 10, bagaimana Anda menilai kesejahteraan Anda? 0 pemberian pagi dan waktu tidur mengandung plasebo.
(kemungkinan terburuk) 10 (yang terbaik yang Anda rasakan sebelum hamil) Dalam kasus pengurangan gejala yang tidak memadai, peningkatan
dosis adalah opsional pada kunjungan ke-2 pada hari ke-7 (±1). Jika
PUQE-24, Kuantifikasi Unik Emesis Kehamilan.
diinginkan, jumlah pemberian pada minggu ke-2 ditingkatkan menjadi
empat setiap hari dengan pemberian pada pagi hari, saat makan siang,
pengacakan dan membutakan sore hari dan sebelum tidur.
Pengacakan dan pembuatan obat percobaan dilakukan Jika dosis meningkat, pemberian sebelum tidur pada
oleh Glostrup Pharmacy (Glostrup, Denmark). Baik kelompok mirtazapine mengandung mirtazapine 30mg
ondansetron dan mirtazapine dienkapsulasi dan tampak dan pemberian pada pagi, siang dan sore hari
mirip dengan plasebo dalam hal tampilan, rasa, dan bau. mengandung plasebo. Pada kelompok ondansetron,
Pengacakan terkomputerisasi melalui randomization.com keempat pemberian mengandung ondansetron 8mg, dan
membuat nomor pengacakan unik untuk setiap unit pada kelompok plasebo, keempat pemberian
perawatan. Pengacakan dilakukan dalam blok 3 atau 6 dan mengandung plasebo.
dikelompokkan menurut lokasi penelitian. Lokasi Jika peningkatan dosis tidak diinginkan, rejimen pengobatan pada
penelitian menerima obat percobaan yang dibutakan. minggu pertama (minggu 1) dilanjutkan pada minggu kedua (minggu
Setiap peserta baru diberikan obat percobaan dengan 2).

Meja 2Kriteria inklusi dan eksklusi

Kriteria inklusi Kriteria pengecualian

► Persetujuan tertulis ► Kehamilan mola, kehamilan ganda atau kehamilan non-vital

► Wanita usia 18 tahun
► Hamil dengan usia kehamilan 5+0–19+6
► Kehamilan tunggal
► Mual dan muntah tanpa alasan lain yang jelas
► Skor PUQE-24 13 atau skor PUQE-24 7 dan
sebuah. penurunan berat badan >5% dari berat badan sebelum hamil dan/atau
b. rawat inap karena mual dan muntah pada kehamilan atau
hiperemesis gravidarum.
► Mual dan muntah penyebab lain selain mual dan muntah
pada kehamilan
► Alergi terhadap antagonis 5-HT 3
selektif
► Perawatan berkelanjutan dengan obat antidepresan
► Diagnosis penyakit ginjal kronis yang sudah ada sebelumnya, diabetes
tipe 1 atau 2, penyakit jantung yang signifikan (termasuk sindrom long
QT), epilepsi, HIV. Dalam kasus kondisi lain yang sudah ada
sebelumnya, peserta mungkin dikeluarkan berdasarkan penilaian
individu oleh MD
► Peningkatan alanin aminotransferase (>150U/L)
► Peningkatan kreatinin (>100 mol/L)
► EKG menunjukkan sindrom QT yang panjang (QTc >460ms)
► Asupan alkohol mingguan >2 unit alkohol
► Tidak bisa minum obat secara oral
► Tidak dapat memahami bahasa Denmark lisan dan/atau tulisan
► Partisipasi dalam uji coba obat investigasi lain dalam
kehamilan saat ini

PUQE-24, Kuantifikasi Unik Emesis Kehamilan.

Ostenfeld A,dkk.BMJ Terbuka2020;10:e034712. doi:10.1136/bmjopen-2019-034712 3

 Akses terbuka

Pemberian metoklopramid sebagai obat penolong diperbolehkan
untuk semua peserta dalam kasus pengurangan gejala yang tidak
cukup seperti pengobatan dengan cairan intravena sesuai dengan
prosedur setempat. Semua peserta akan diinstruksikan untuk
mengonsumsi suplemen vitamin B setiap hari yang mengandung
15mg tiamin, 15mg riboflavin, dan 15mg piridoksin.
Intervensi berakhir pada hari ke 14 (±1).
Prosedur studi
Partisipasi dalam uji coba mencakup tiga kunjungan masing-
masing sekitar 30-45 menit.
Setelah memperoleh persetujuan tertulis, prosedur khusus
percobaan dapat dilakukan untuk menilai kemungkinan
kriteria inklusi dan eksklusi yang tidak jelas. Ini mungkin
termasuk pemindaian ultrasound yang diperbarui untuk
mengkonfirmasi kehamilan tunggal yang layak, EKG dan tes
darah untuk menyingkirkan sindrom QT yang panjang dan
peningkatan kreatinin dan alanin aminotransferase. Riwayat
obstetri dan obat-obatan bersamaan termasuk semua obat
yang diberikan selama kehamilan saat ini dicatat, dan peserta
menjalani pemeriksaan fisik.
Kunjungan 1 (hari 0) dilakukan sebelum pemberian obat
percobaan dan dapat dilakukan pada hari yang sama
dengan persetujuan dan penilaian kriteria kelayakan. Pada
kunjungan ini, data dasar dikumpulkan termasuk hasil
yang dilaporkan pasien yang diisi ke kuesioner online oleh
peserta (silakan lihatmeja 3). Peserta

Tabel 3Jadwal percobaan—hasil (pro: hasil yang dilaporkan pasien)

Kunjungi 1 Kunjungi 3

Hari 0 Kunjungi 2 Hari 14 (±1) online setiap hari 1 bulan setelah

Pengacakan Hari 7 (±1) Akhir intervensi kuesioner pengiriman

Skor PUQE-24 PRO PRO PRO PRO

Skor kesehatan PUQE PRO PRO PRO PRO
VAS mual PRO PRO PRO PRO
Episode muntah setiap hari PRO PRO PRO PRO
Pemberian obat PRO
percobaan
Pemberian obat PRO
penyelamatan
Efek samping Terdaftar melalui percobaan Terdaftar melalui percobaan Terdaftar melalui percobaan PRO
personil personil personil
NVPQOL PRO PRO PRO
BANTUAN-skor PRO PRO PRO
EQ5D-5L PRO PRO PRO
PSQI yang dimodifikasi PRO PRO PRO
Kepuasan pasien dengan PRO PRO
pengobatan VAS
Pertimbangan pasien PRO PRO PRO
untuk terminasi kehamilan
Permintaan kenaikan dosis Terdaftar melalui percobaan

personil
Permintaan lanjutan Terdaftar melalui percobaan

perlakuan personil
Hari cuti sakit PRO PRO
Terapi cairan intravena PRO PRO
Hari rawat inap PRO PRO
Bobot Diukur dengan percobaan Diukur dengan percobaan Diukur dengan percobaan
personil personil personil
Hasil kehamilan Dikumpulkan dari
termasuk mungkin rekam medis
malformasi dan
rawat inap bayi baru lahir

Kegagalan pengobatan Didaftarkan oleh personel uji coba pada saat acara

PUQE, Kuantifikasi Unik Kehamilan dari Emesis; VAS, skor analog visual.

4 Ostenfeld A,dkk.BMJ Terbuka2020;10:e034712. doi:10.1136/bmjopen-2019-034712


ditimbang dan tanda-tanda vital diukur. Obat percobaan
buta dibagikan dan peserta diinstruksikan untuk memulai
pemberian obat percobaan pada malam hari kunjungan 1.
Demikian juga, peserta diinstruksikan untuk memberikan
vitamin B harian dan metoklopramid jika diperlukan.
Peserta diinstruksikan untuk mengisi kuesioner online
setiap hari selama intervensi.
Pada kunjungan 2 (hari 7 (±1)), peserta kembali mengisi
kuesioner online tentang hasil yang dilaporkan pasien. Berat
badan dan tanda-tanda vital diukur, dan perubahan dalam
pengobatan bersamaan didaftarkan, kepatuhan dinilai, dan
peserta ditanya apakah mereka mengalami efek samping lain
selain yang terdaftar dalam kuesioner online harian, dan
peningkatan dosis ditawarkan jika gejala tidak berkurang.
Obat percobaan baru dibagikan, dan kunjungan berikutnya
dijadwalkan.
Pada kunjungan 3 (akhir intervensi pada hari 14 (±1)), hasil
yang dilaporkan pasien dicatat kembali melalui kuesioner
online. Berat badan dan tanda-tanda vital diukur, dan
perubahan dalam pengobatan bersamaan dicatat dan
kepatuhan dinilai. Peserta ditanya apakah mereka mengalami
efek samping selain yang terdaftar dalam kuesioner online
harian, dan jika mereka ingin melanjutkan pengobatan
setelah intervensi, unblinding peserta tertentu dimungkinkan.
Setelah itu, tidak ada pengukuran efek yang dikumpulkan,
tetapi pencatatan harian efek samping berlanjut hingga 5 hari
setelah akhir intervensi.
Untuk semua peserta, sampel darah dan EKG dikumpulkan sebelum
pengacakan dan pada kunjungan 2 dan 3 untuk memastikan
kepatuhan dengan kriteria kelayakan. Sampel darah dari kunjungan 2
dan 3 disimpan untuk analisis plasma-mirtazapine dan plasma-
ondansetron setelah akhir percobaan. Sampel darah dari kunjungan 1
dan 3 disimpan untuk penelitian selanjutnya.
Setelah kehamilan, persalinan dan hasil kehamilan serta
kemungkinan rawat inap bayi baru lahir terdaftar.
ukuran hasil
Pengeluaran utama
Hasil utama adalah skor PUQE-24 hasil yang dilaporkan
pasien yang dikumpulkan dalam kuesioner online yang
diisi oleh peserta pada hari ke-2 dan hari ke-14. Perbedaan
antara nilai dasar dan nilai yang dicatat selama atau pada
akhir intervensi akan dibandingkan.
Hasil sekunder
Hasil sekunder terutama mencakup hasil yang dilaporkan pasien
tetapi juga hasil yang didaftarkan oleh personel percobaan.
Semua hasil termasuk pengaturan waktu tercantum dimeja 3.
Kuesioner
Kuesioner online pada kunjungan 1, 2 dan 3 meliputi skor
PUQE-24, skala analog visual mual (VAS), jumlah episode
muntah harian, Kualitas Hidup Terkait Kesehatan untuk Mual
dan Muntah selama Kehamilan (NVPQOL), Prediksi Tingkat
Hiperemesis ( BANTUAN), kualitas hidup terkait kesehatan
(EQ5D-5L), Indeks Kualitas Tidur Pittsburgh yang dimodifikasi
(PSQI) dan pertanyaan tentang pertimbangan terminasi
kehamilan. Pada kunjungan 2 dan 3, kuesioner juga
mencakup kepuasan dengan pengobatan
Ostenfeld A,dkk.BMJ Terbuka2020;10:e034712. doi:10.1136/bmjopen-2019-034712
Akses terbuka
VAS, jumlah hari cuti sakit, rawat inap dan jumlah
perawatan cairan infus. Kuesioner membutuhkan
waktu sekitar 15 menit untuk diisi.
Kuesioner online harian kurang luas dan mencakup
skor PUQE-24, VAS mual, jumlah episode muntah
harian, pendaftaran efek samping dan pemberian obat
percobaan dan penyelamatan. Ini dapat diisi dalam 2-5
menit.
Efek samping
Peserta diminta untuk mendaftarkan efek samping dalam
kuesioner online harian. Selain itu, peserta akan ditanya tentang
efek samping pada kunjungan 2 dan 3, dan uji coba pribadi
mendaftar efek samping lebih lanjut.
Kegagalan pengobatan
Jika peserta mengundurkan diri dari persidangan sebelum
akhir intervensi, alasan penarikan didaftarkan. Jika alasannya
tidak mencukupi efek antiemetik dari pengobatan percobaan,
kegagalan pengobatan dicatat sebagai alasan penarikan dan
waktu kegagalan pengobatan dicatat.
Hasil kehamilan
Hasil kehamilan meliputi pencatatan apakah kehamilan
mengakibatkan kelahiran hidup, kehilangan atau terminasi
kehamilan, cara persalinan, komplikasi, berat badan lahir,
usia kehamilan saat lahir, skor APGAR, pH tali pusat, berat
plasenta, jenis kelamin bayi baru lahir. , malformasi
kongenital dan rawat inap bayi baru lahir selama bulan
pertama pascapersalinan.
pengumpulan data
Sistem berbasis browser yang aman, REDCap (REDCap
Consortium, Vanderbilt University, USA) digunakan sebagai alat
pengumpulan data.25Semua hasil yang dilaporkan pasien dicatat
langsung di REDCap oleh peserta yang mengisi kuesioner online
melalui tautan email yang aman. Data yang didaftarkan oleh
personel uji coba pada saat kunjungan dimasukkan langsung ke
dalam REDCap. Data hasil kehamilan dan persalinan dikumpulkan
dari rekam medis peserta dan bayi baru lahir dan dimasukkan ke
dalam REDCap.
Pemantauan
Uji coba ini tunduk pada pemantauan berkelanjutan oleh
unit Denmark untuk Praktik Klinis yang Baik (unit GCP,
https://gcpenhed.dk/en/gcpunits/) sesuai dengan
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi untuk
Praktik Klinis yang Baik (ICH-GCP).
Analisis statistik
Ukuran sampel
Percobaan ini berdimensi untuk mendeteksi perbedaan 2 atau
lebih dalam hasil coprimary; perubahan skor PUQE-24 dari
awal hingga hari ke-2 pada kelompok mirtazapine versus
plasebo, atau pada kelompok ondansetron versus plasebo.
Setiap hipotesis untuk hasil koprimer akan diuji pada tingkat
signifikansi 2,5% untuk mendapatkan kesalahan tipe I
berdasarkan keluarga sebesar 5% berdasarkan koreksi
Bonferroni. Perhitungan daya didasarkan pada standar
5
 Akses terbuka
penyimpangan perubahan skor PUQE-24 3, yang merupakan
perkiraan konservatif berdasarkan uji coba terkontrol plasebo
dengan doxylamine-pyridoxine.26Mengharapkan putus
sekolah 35%, 58 peserta diwajibkan di masing-masing dari
tiga kelompok untuk mendapatkan kekuatan 80%. Jika
dibulatkan menjadi 60 peserta, kami menargetkan total 180
peserta.
Analisis yang direncanakan
Analisis primer akan terdiri dari model linier dengan kelompok
intervensi dan skor PUQE-24 awal sebagai kovariat yang
disesuaikan untuk lokasi karena desain bertingkat. Niat untuk
mengobati analisis akan dilakukan di mana peserta akan
dimasukkan dalam analisis terlepas dari kepatuhan mereka
terhadap protokol. Hasil primer dan sekunder akan diuji
secara hierarkis untuk mengontrol tingkat kesalahan
keluarga.
Signifikansi hasil primer akan dinilai dengan
membandingkan perbedaan skor PUQE-24 dari awal hingga
hari ke-2 pada kelompok mirtazapine versus plasebo dan juga
pada kelompok ondansetron versus kelompok plasebo. Jika
signifikansi diperoleh pada hari ke-2, analisis selanjutnya akan
dilakukan pada hari ke-14. Perbedaan antara mirtazapine dan
ondansetron akan dibandingkan sebagai bagian dari
pengujian hierarkis jika mirtazapin berbeda secara signifikan
dari plasebo.
Efek pengobatan untuk hasil utama akan disajikan
sebagai perbedaan rata-rata antara kelompok dalam
perubahan skor PUQE-24 dari awal ke hari ke-2 dari awal
ke hari ke-14, masing-masing. Hasil akan dilaporkan
dengan 95% CI.
Analisis subkelompok akan dilakukan dengan stratifikasi
pada variabel dasar skor PUQE-24, jumlah episode muntah
setiap hari, usia kehamilan dan pengobatan bersamaan
dengan pengobatan lini pertama.
Analisis per protokol termasuk hanya peserta yang
menyelesaikan intervensi yang akan dilakukan serta
analisis sensitivitas menggunakan beberapa imputasi di
mana model imputasi akan mencakup semua variabel
dasar yang tersedia.
Tidak ada analisis sementara yang direncanakan.
Ahli statistik yang melakukan analisis akan tetap buta
sampai hasil analisis ditutup.
Keterlibatan pasien dan publik
Perwakilan dari organisasi pasien hiperemesis gravidarum
Denmark dan Inggris dikonsultasikan dalam
pengembangan uji coba dan meninjau protokol. Mereka
memberikan wawasan berharga yang mengarah pada
pertimbangan masalah etika serta kelayakan, yang
mengakibatkan perubahan kriteria inklusi, ukuran hasil
dan pilihan pengobatan lanjutan setelah akhir intervensi.
Uji coba ini dianggap sebagai prioritas oleh Konsorsium
Multisenter Masyarakat Obstetri dan Ginekologi Denmark,
yang mendukung uji coba tersebut. Kami berencana untuk
memberi tahu peserta uji coba tentang hasil akhir jika
diminta.
6 Ostenfeld A,dkk.BMJ Terbuka2020;10:e034712. doi:10.1136/bmjopen-2019-034712
diskusi desain
Relevansi
Ini adalah uji coba terkontrol pertama untuk menguji mirtazapine
sebagai pengobatan untuk hiperemesis gravidarum dan
sepengetahuan kami uji coba pertama untuk menguji ondansetron
oral untuk hiperemesis gravidarum dan mual dan muntah pada
kehamilan dalam pengaturan terkontrol plasebo. Sementara peserta
individu mungkin tidak mendapat manfaat langsung dari
berpartisipasi dalam uji coba, uji coba akan memberikan data tentang
efek mirtazapine; pengobatan baru dan mungkin lebih efektif untuk
hiperemesis gravidarum yang dapat mengurangi beban kondisi yang
melemahkan ini. Selanjutnya, data dari uji coba ini akan mengisi
kesenjangan pengetahuan tentang efek ondansetron; pengobatan
yang umum digunakan diperkenalkan meskipun bukti efek yang
jarang pada wanita hamil.
Keamanan
Wanita hamil tidak secara teratur diikutsertakan dalam
uji coba medis dan perhatian utama adalah penilaian
apakah obat uji coba aman digunakan pada awal
kehamilan.
Berdasarkan literatur yang ditinjau dengan lebih dari 2000
kehamilan yang terpapar mirtazapine (mungkin diresepkan atas
indikasi depresi atau kecemasan), kami menganggap penggunaan
pada kehamilan aman.27–31
Sebuah tinjauan sistematis paparan ondansetron pada
kehamilan dan risiko malformasi kongenital menyimpulkan
bahwa risiko malformasi kongenital secara keseluruhan
rendah, tetapi hasil pada risiko celah mulut dan malformasi
jantung saling bertentangan.32Namun, dua studi kohort baru-
baru ini, satu termasuk hampir 90.000 kehamilan yang
terpapar ondansetron resep dan satu termasuk lebih dari
23.000 kehamilan yang terpapar ondansetron intravena, tidak
menemukan hubungan antara paparan dan malformasi
kongenital jantung atau umum pada bayi baru lahir. Namun,
mereka menemukan bahwa paparan dikaitkan dengan sedikit
peningkatan risiko celah mulut (3 dari 10.000).33 34
Mempertimbangkan peningkatan risiko yang relatif kecil ini dan
fakta bahwa ondansetron sudah digunakan pada wanita hamil
dengan hiperemesis gravidarum, dibandingkan dengan risiko
hiperemesis gravidarum yang parah, kami menemukan secara
etis dapat diterima untuk mengacak peserta untuk pengobatan
dengan ondansetron. Semua peserta diberitahu tentang risiko
celah mulut.
Penilaian efek samping dilakukan selama persidangan. Penyelidik
percobaan akan menilai tingkat keparahan dan hubungannya dengan
pengobatan percobaan. Efek samping yang serius akan dilaporkan
kepada sponsor, monitor dan otoritas terkait.
Mengalokasikan pasien untuk pengobatan plasebo
Mengacak pengobatan dengan plasebo pada pasien yang
menderita kondisi serius ini telah menjadi perhatian kami.
Namun, karena kurangnya uji coba terkontrol plasebo dengan
ondansetron, interpretasi penelitian akan terhambat karena
saat ini tidak diketahui sejauh mana (jika ada) ondansetron
mengurangi gejala dibandingkan dengan tanpa pengobatan,
terutama mengingat sifat self-limiting. dari penyakit. Oleh
karena itu, tunjukkan bahwa mirtazapine

sama efektifnya dengan ondansetron tanpa kelompok plasebo
tidak akan membuktikan bahwa mirtazapine efektif. Selain itu,
semua peserta diizinkan untuk menggunakan metoklopramid jika
gejalanya tidak cukup meredakan.
Kriteria kelayakan
Masalah utama dalam percobaan ini adalah tingkat keparahan mual
dan muntah pada kehamilan yang diperlukan untuk memenuhi syarat
untuk berpartisipasi. Kriteria diagnostik untuk hiperemesis
gravidarum tidak memiliki konsensus internasional dan kriteria inklusi
sangat bervariasi di antara uji coba yang dilakukan sebelumnya pada
kondisi tersebut.3Kriteria inklusi yang paling sering dilaporkan
termasuk muntah, mual, kebutuhan untuk perawatan di rumah sakit,
penurunan berat badan dan ketonuria. Namun, tidak ada penelitian
yang mengungkapkan hubungan antara ketonuria dan tingkat
keparahan hiperemesis gravidarum, dan penggunaan ketonuria
sebagai kriteria diagnostik untuk hiperemesis gravidarum tidak
direkomendasikan.35 36
Dalam percobaan ini, tingkat keparahan mual dan muntah
pada kehamilan yang diperlukan untuk berpartisipasi
tergantung pada skor PUQE-24 yang merupakan kuesioner
tervalidasi yang menilai tingkat keparahan mual dan muntah
pada kehamilan. Kriteria inklusi pada tingkat keparahan
kondisi adalah skor PUQE-24≥13 (mual dan muntah parah
pada kehamilan) atau skor PUQE-24≥7 (mual dan muntah
sedang pada kehamilan) jika disertai dengan (1) penurunan
berat badan >5% dari berat badan sebelum hamil atau (2)
rawat inap karena mual dan muntah pada kehamilan atau
hiperemesis gravidarum.
Intervensi
Telah menjadi perhatian apakah populasi pasien ini akan dapat
mentolerir pengobatan oral dan dengan demikian pemberian
obat percobaan secara intravena, rektal, sublingual dan pelarutan
oral telah dipertimbangkan. Namun, mirtazapine hanya tersedia
secara komersial dalam bentuk tablet dan formulasi tablet yang
larut secara oral. Sementara tablet yang larut secara oral akan
lebih mudah ditelan, rasa yang kuat tidak dapat ditoleransi
dengan baik. Oleh karena itu kami memutuskan untuk
menggunakan tablet oral sebagai obat percobaan meskipun kami
mungkin mengecualikan kasus hiperemesis gravidarum yang
paling parah karena kriteria eksklusi 'tidak dapat menggunakan
obat percobaan secara oral'.
Durasi intervensi adalah 14 hari sesuai dengan uji
farmakologi sebelumnya tentang mual dan muntah
pada kehamilan dan hiperemesis gravidarum.10 26
Intervensi yang lebih lama akan meningkatkan
kemungkinan penurunan gejala mungkin karena sifat
mual dan muntah yang membatasi diri pada kehamilan
daripada konsekuensi dari intervensi dan akan
mengurangi perbedaan antara kelompok plasebo dan
dua perawatan aktif. .
Pedoman Denmark tentang hiperemesis gravidarum
merekomendasikan pengobatan dengan ondansetron 8mg dua kali
sehari dengan peningkatan opsional hingga dosis total maksimum
32mg setiap hari.37Perawatan pada kelompok ondansetron dengan
demikian mencerminkan praktik saat ini.
Ostenfeld A,dkk.BMJ Terbuka2020;10:e034712. doi:10.1136/bmjopen-2019-034712
Akses terbuka
Sebagian besar laporan kasus tentang mirtazapine dan hiperemesis
gravidarum menggambarkan dosis hingga 15mg setiap hari agar
efektif. Namun, dalam beberapa kasus laporan dosis awal adalah
mirtazapine 30mg setiap hari.16 17 22Jadi, untuk tidak mengabaikan
kemungkinan efek karena dosis yang tidak memadai dan lebih
mencerminkan penggunaan di luar studi klinis, uji coba ini
memungkinkan peningkatan dosis opsional menjadi 30mg
mirtazapine setiap hari.
Hasil
Hasil yang dilaporkan pasien diprioritaskan daripada tindakan
objektif karena ini mencerminkan praktik saat ini dalam menilai
keparahan gejala pada pasien dengan hiperemesis gravidarum di
mana beberapa tindakan objektif dinilai. Namun, percobaan
sebelumnya mengalami kesulitan mendapatkan catatan lengkap
untuk hasil yang dilaporkan pasien.38
Oleh karena itu, kami telah membuat kuesioner online harian singkat
sehingga menjawabnya akan layak bahkan untuk peserta yang
terkena dampak parah. Kuesioner yang lebih luas adalah bagian dari
kunjungan percobaan dan dengan demikian personel akan
memastikan pengumpulan data ini.
Perbedaan hasil utama dalam skor PUQE-24 dari awal hingga
hari ke-2 mengevaluasi efek jangka pendek dari obat aktif versus
plasebo. Percobaan sebelumnya pada hiperemesis gravidarum
telah mengevaluasi efek pengobatan pada akhir intervensi;
Namun, mereka memiliki masalah dengan data yang hilang
karena putus sekolah selama intervensi, terutama pada kelompok
plasebo.39Uji coba VOMIT dilakukan tanpa uji coba percontohan
dan 10 bulan pertama perekrutan dapat dilihat sebagai fase
percontohan. Seperti percobaan sebelumnya, kami memiliki
tingkat putus sekolah yang tinggi karena kegagalan pengobatan
dan kami telah menyesuaikan titik akhir primer yang sesuai. Kami
telah memperkenalkan hasil utama pada hari ke-2 karena peserta
lebih cenderung masih dalam uji coba dan efek pengobatan
diharapkan akan ditetapkan pada saat ini. Selanjutnya, titik akhir
awal ini mengurangi kemungkinan pengurangan gejala yang
mungkin disebabkan oleh sifat mual dan muntah yang membatasi
diri pada kehamilan daripada konsekuensi dari intervensi. Jika
hasilnya signifikan secara statistik pada hari ke-2, kami akan
melanjutkan untuk menjalankan analisis data dari hari ke-14.
Kegagalan pengobatan hasil lebih lanjut memungkinkan analisis
antara kelompok dalam kasus putus sekolah.
Unblinding setelah akhir intervensi dalam kasus keinginan untuk melanjutkan
pengobatan percobaan
Kebanyakan pedoman merekomendasikan ondansetron
untuk kasus hiperemesis gravidarum yang parah dan dengan
demikian, kami telah membahas apakah ini harus menjadi
pengobatan yang ditawarkan kepada peserta setelah
intervensi. Namun, dalam beberapa laporan kasus,
mirtazapine efektif ketika ondansetron tidak.14 18 22Jadi, jika
peserta telah mengalami pengurangan gejala yang signifikan
selama intervensi dan karena itu ingin melanjutkan
pengobatan percobaan, kami merasa tidak etis untuk tidak
menawarkan ini. Ini membutuhkan unblinding yang akan
terjadi setelah hasil utama dikumpulkan dan akibatnya tidak
mempengaruhi validitas internal. Opsi ini didukung
7
 Akses terbuka
oleh perwakilan pasien dan telah disetujui oleh
konsultan statistik.
ETIKA DAN PENYEBARAN
Persetujuan dan pendaftaran
Protokol penelitian telah disetujui oleh Komite Regional
Etika Penelitian Kesehatan di Wilayah Ibu Kota Denmark
(H-18047191), Badan Obat Denmark (EudraCT:
2018-002285-39) dan Badan Perlindungan Data
Denmark (P-2019- 75). Produsen mirtazapine dan
ondansetron telah diberitahu tentang uji coba, tetapi
tidak berkontribusi pada protokol, juga tidak
memberikan kontribusi keuangan. Protokol ini
dipublikasikan di clinicaltrials.gov.
penyebaran
Hasil penelitian akan dipublikasikan dalam jurnal
peerreview dan diserahkan ke konferensi yang relevan.
Selain itu, peserta uji coba akan diberitahu tentang
hasilnya.
Hasil uji coba ini dapat diintegrasikan dalam rekomendasi
hiperemesis gravidarum di masa mendatang.
status percobaan
Perekrutan dimulai pada Maret 2019 dan uji coba saat ini
merekrut di lima lokasi. Perekrutan direncanakan akan dibuka di
tiga lokasi lagi selama awal 2020 dan peserta terakhir yang
disertakan diharapkan pada akhir 2021 dengan pengumpulan
hasil kehamilan dan akhir uji coba pada pertengahan 2022.
Afiliasi penulis
1Departemen Ginekologi dan Obstetri, Rumah Sakit Nordsjaellands, Hillerod,
Denmark
2Institut Kedokteran Klinis, Universitas Kopenhagen, Kopenhagen, Denmark
3Departemen Farmakologi Klinis, Rumah Sakit Bispebjerg, Kopenhagen, Denmark
4Departemen Penelitian, Rumah Sakit Nordsjaellands, Hillerod, Denmark
5Biostatistik, Institut Kesehatan Masyarakat, Universitas Kopenhagen, Kopenhagen,
Denmark
6Departemen Kedokteran Klinis, Universitas Aarhus, Aarhus, Denmark
7Departemen Obstetri dan Ginekologi, Rumah Sakit Universitas Aarhus, Aarhus,
Denmark
KontributorTSP menyusun persidangan. AO, TBF, TSP dan ECLL mengembangkan dan
merancang uji coba. AO menulis draf pertama protokol dan semua penulis terlibat
dalam revisi kritis. Rencana analisis statistik dikembangkan oleh AKJ dan AO. AO
adalah penyelidik utama dan koordinator percobaan yang bertanggung jawab atas
manajemen sehari-hari. ECLL adalah penjamin. AO menulis draf pertama naskah ini.
Semua penulis terlibat dalam revisi kritis naskah dan menyetujui artikel akhir.
PendanaanPekerjaan ini didukung oleh Hibah Obat Daerah Denmark (nomor hibah
EMN-2017-00901), oleh Rumah Sakit Nordsjællands (nomor hibah 18526- e-20225), A &
JC Tvergaards Fond, Kong Christian den Tiendes Fond, Kaj og Hermilla Ostenfeld's
Fond, Fru Olga Bryde Nielsens Fond dan AP Møller Fonden til lægevidenskabens
fremme. Pendanaan lebih lanjut masih terus diupayakan.
Kepentingan bersaingTidak ada yang dinyatakan.
Keterlibatan pasien dan publikPasien dan/atau masyarakat terlibat dalam desain,
atau pelaksanaan, atau pelaporan atau rencana diseminasi penelitian ini. Lihat bagian
Metode untuk detail lebih lanjut.
Persetujuan pasien untuk publikasiTidak dibutuhkan.
Asal dan ulasan sejawatTidak ditugaskan; ditinjau sejawat secara eksternal.
8 Ostenfeld A,dkk.BMJ Terbuka2020;10:e034712. doi:10.1136/bmjopen-2019-034712
akses terbukaIni adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan sesuai dengan lisensi Creative
Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), yang mengizinkan orang lain untuk
mendistribusikan, me-remix, mengadaptasi, membangun di atas karya ini secara non-komersial, dan
melisensikan karya turunan mereka pada berbagai persyaratan, asalkan karya asli dikutip dengan benar,
kredit yang sesuai diberikan, setiap perubahan yang dibuat ditunjukkan, dan penggunaannya non-
komersial. Lihat: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
id orCI
Ellen Christine Leth Løkkegaardhttp://orcid.org/0000-0003-4149-5663
referensi
1 Gazmararian JA, Petersen R, Jamieson DJ,dkk. Rawat Inap
selama kehamilan di antara pendaftar perawatan terkelola.Kebidanan Ginjal
2002;100:94–100.
2 Einarson TR, Piwko C, Koren G. Mengukur tingkat global mual dan
muntah kehamilan: analisis meta.J Popul Ther Clin Pharmacol
2013;20:e171-83.
3 Koot MH, Boelig RC, Van't Hooft J,dkk. Variasi dalam definisi
hiperemesis gravidarum dan pelaporan hasil dalam uji klinis acak:
tinjauan sistematis.BJOG2018;125:1514–21. London V, Grube S,
4 Sherer DM,dkk. Hiperemesis gravidarum: tinjauan literatur terbaru.
Farmakologi2017;100:161–71. Dodds L, Fell DB, Joseph KS,dkk. Hasil
5 kehamilan dengan komplikasi hiperemesis gravidarum.Kebidanan
Ginjal 2006;107:285–92.
6 Heitmann K, Nordeng H, Havnen GC,dkk. Beban mual dan muntah
selama kehamilan: dampak parah pada kualitas hidup, fungsi
kehidupan sehari-hari dan keinginan untuk hamil lagi - hasil dari
studi cross-sectional.BMC Kehamilan Melahirkan 2017;17:75.
7 Poursharif B, Korst LM, Macgibbon KW,dkk. Terminasi kehamilan
elektif dalam kohort besar wanita dengan hiperemesis gravidarum.
Kontrasepsi2007;76:451–5.
8 Boelig RC, Barton SJ, Saccone G,dkk. Intervensi untuk mengobati
hiperemesis gravidarum: tinjauan sistematis Cochrane dan metaanalisis.J
Matern Fetal Neonatal Med2018;31:2492–505. Taylor LG, Burung ST,
9 Sahin L,dkk. Penggunaan antiemetik di kalangan wanita hamil di Amerika
Serikat: meningkatnya penggunaan ondansetron. Farmakoepidemiol
Obat Safi2017;26:592–6. Kashifard M, Basirat Z, Kashifard M,dkk.
10 Ondansetrone atau metoclopromid? mana yang lebih efektif untuk mual
dan muntah parah kehamilan? Sebuah studi double-blind percobaan
acak.Clin Exp Obstet Ginjal2013;40:127–30.
11 Oliveira LG, Capp SM, You WB,dkk. Ondansetron dibandingkan dengan
doxylamine dan pyridoxine untuk pengobatan mual pada kehamilan: uji
coba terkontrol secara acak.Kebidanan Ginjal2014;124:735–42.
12 Abramowitz A, Miller ES, Wisner KL. Pilihan pengobatan untuk
hiperemesis gravidarum.Kesehatan Pria Arch Wanita 2017;20:363–72.
13 Benjamin S, Doraiswamy PM. Review penggunaan mirtazapine
dalam pengobatan depresi.Ahli Farmasi Opini 2011;12:1623–32.
14 Omay O, Einarson A. Apakah mirtazapine merupakan pengobatan yang efektif
untuk mual dan muntah kehamilan?: serangkaian kasus.J Clin Psikofarmaka
2017;37:260–1.
15 Dorn C, Pantlen A, Rohde A. Mirtazapin (Remergil®): Behandlungsoption bei
therapieresistenter Hyperemesis gravidarum?
- di Fallbericht.Geburtshilfe Frauenheilkd2002;62:677–80. Guclu S, Gol M,
16 Dogan E,dkk. Mirtazapine digunakan dalam hiperemesis gravidarum
resisten: laporan tiga kasus dan tinjauan literatur.Obstet Ginjal
Lengkungan2005;272:298–300. Rohde A, Dembinski J, Dorn C, Mirtazapine
17 DC. Mirtazapine (Remergil) untuk pengobatan hiperemesis gravidarum
yang resisten: penyelamatan kehamilan kembar.Obstet Ginjal Lengkungan
2003;268:219–21. Sak BR. Mirtazapine: pengobatan depresi, kecemasan,
18 dan hiperemesis gravidarum pada pasien hamil. Laporan 7 kasus.
Kesehatan Pria Arch Wanita2001; 3:165–70.
19 Schwarzer V, Heep A, Gembruch U,dkk. Pengobatan hiperemesis
gravidarum resisten pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1: gejala
penarikan neonatal setelah terapi antiemetik sukses dengan mirtazapine.
Obstet Ginjal Lengkungan2008;277:67–9. Uguz F. Mirtazapine dosis
20 rendah dalam pengobatan depresi berat berkembang setelah mual dan
muntah parah selama kehamilan: dua kasus.Psikiatri Gen Hosp
2014;36:e5–6.
21 Uguz F. Mirtazapine Dosis Rendah ditambahkan ke inhibitor reuptake
serotonin selektif pada wanita hamil dengan depresi berat atau gangguan
panik termasuk gejala mual parah, insomnia dan penurunan nafsu makan:
tiga kasus.J Matern Fetal Neonatal Med2013;26:1066–8.

22 Lieb M, Palm U, Jacoby D,dkk. [Mirtazapine dan hiperemesis
gravidarum].Nervenarzt2012;83:374–6. Bhattacharjee D,
23 Doleman B, Lund J,dkk. Mirtazapine untuk mual dan muntah
pasca operasi: tinjauan sistematis, metaanalisis, dan analisis
sekuensial percobaan.J Perianesth Nurs 2019;34:680–90.
24 Ebrahimi N, Maltepe C, Bournissen FG,dkk. Mual dan muntah kehamilan:
menggunakan skala kuantifikasi Emesis Kehamilan-Unik 24 jam (PUQE-24).J
Obstet Gynaecol Can2009;31:803–7. Harris PA, Taylor R, Thielke R,dkk.
25 Penelitian pengambilan data elektronik (REDCap)--metodologi yang
digerakkan oleh metadata dan proses alur kerja untuk memberikan
dukungan informatika penelitian translasi.J Biomed Menginformasikan
2009;42:377–81.
26 Koren G, Clark S, Hankins GDV,dkk. Efektivitas pelepasan
tertunda doxylamine dan pyridoxine untuk mual dan muntah
kehamilan: uji coba terkontrol plasebo secara acak.Am J Obstet
Ginjal2010;203:e1–7.
27 Smit M, Dolman KM, Honig A. Mirtazapine pada kehamilan dan
menyusui - Sebuah tinjauan sistematis.Neuropsikofarmakol
2016;26:126–35.
28 Winterfeld U, Klinger G, Panchaud A,dkk. Hasil kehamilan setelah ibu
terpapar mirtazapine.J Clin Psikofarmaka 2015;35:250–9.
29 Ingadottir G, Hedegaard L, Poulsen H.Paparan mirtazapine pada
ibu pada trimester pertama dan risiko malformasi kongenital –
studi kohort nasional [abstrak], 2016. Janusinfo. Läkemedel och
30 asuhpåverken. Tersedia: https://www.janusinfo.se/beslutsstod/
janusmedfosterpaverkan/databas/mirtazapin [Diakses 1 Okt
2019].
Ostenfeld A,dkk.BMJ Terbuka2020;10:e034712. doi:10.1136/bmjopen-2019-034712
Akses terbuka
31 Smit M, Wennink H, Heres M,dkk. Mirtazapine pada kehamilan
dan menyusui: data dari seri kasus.J Clin Psikofarmaka
2015;35:163–7.
32 SD. Penggunaan ondansetron pada kehamilan dan cacat lahir: tinjauan
sistematis.Kebidanan Ginjal2016;127:878–83. Huybrechts KF, Hernández-
33 Díaz S, Straub L,dkk. Asosiasi penggunaan ondansetron trimester pertama
ibu dengan malformasi jantung dan celah mulut pada keturunannya.JAMA
2018;320:2429. Huybrechts KF, Hernandez-Diaz S, Straub L,dkk.
34 Ondansetron intravena pada kehamilan dan risiko malformasi kongenital.
JAMA2019;25:2019–21.
35 Niemeijer MN, Grooten IJ, Vos N,dkk. Penanda diagnostik untuk
hiperemesis gravidarum: tinjauan sistematis dan metaanalisis.Am J
Obstet Ginjal2014;211:e1–15.
36 Dekan CR, Shemar M, Ostrowski GAU,dkk. Penatalaksanaan
penyakit kehamilan berat dan hiperemesis gravidarum.BMJ
2018;363:k5000.
37 DSOG. Hyperemesis Gravidarum - Guideline - DSOG, 2013.
Tersedia: http://gynobsguideline.dk/sandbjerg/Hyperemesisgravi
darum.pdf
38 Grooten IJ, Koot MH, van der Post JA,dkk. Pemberian makanan tabung
enteral awal dalam mengoptimalkan pengobatan hiperemesis
gravidarum: hasil ibu dan anak setelah pengobatan hiperemesis
dengan refeeding (ibu) uji coba terkontrol secara acak.Am J Clin Nutr
2017;106:ajcn158931–2.
39 Persaud N, Meaney C, El-Emam K,dkk. Doxylamine-Pyridoxine for
nausea and vomiting of pregnancy randomized placebo
controlled trial: Prespecified analyses and reanalysis. PLoS Satu
2018;13:e0189978–19.
9