Kegunaan dari Uji Kontrol Randomisasi untuk Studi Farmakoepidemiologi

PENDAHULUAN

Karena mereka memberikan efek estimasi yang tidak bias, uji kontrol

randomisasi (RCT) dipertimbangkan sebagai standar baku emas untuk

menjelaskan keefektifan dari pengobatan yang baru (lihat bab 2). Ketika RCT

digunakan secara umum untuk mengevaluasi efek manfaat dari obat (lihat juga

bab 21), keuntungan dari desain studi ini juga membuat ideal untuk mendapatkan

estimasi yang tidak bias dari resiko mengenai hasil yang merugikan.

Selama fase premarketing dari perkembangan obat, RCT terlibat dalam

subjek terpilih yang tinggi dan agregat termasuk dalam beberapa ribu pasien.

Studi-studi ini dirancang untuk menjadi cukup besar untuk memberikan bukti dari

efek klinis yang menguntungkan dan untuk menyingkirkan peningkatan besar

dalam resiko kejadian klinis umum yang merugikan. Namun, uji premarketing

jarang cukup besar untuk mendeteksi perbedaan yang relatif kecil dalam resiko

efek samping yang umum terjadi atau untuk memperkirakan resiko yang dapat

dipercaya dari kejadian yang jarang. Identifikasi dan kuantifikasi dari resiko

potensial penting membutuhkan studi yang besar, yang biasanya dilakukan setelah

obat tersebut telah dipasarkan. Karena kompleksitas desain dan biaya, uji kontrol

yang besar umumnya tidak dilakukan dalam aturan postmarketing. Pencarian

narasumber untuk metode yang baik untuk menilai resiko yang serius tetapi reaksi

efek samping yang jarang pada ibuprofen yang diberikan pada pediatrik dan

pengalaman dari hasil tersebut akan dijelaskan sebagai dasar untuk bab ini (lihat

1
contoh kasus 20.1) dan dapat mendorong yang lainnya untuk mempertimbangkan

uji randomisasi untuk penilaian postmarketing dari keamanan obat.

CONTOH KASUS 20.1: RESIKO DARI PENGGUNAAN IBUPROFEN

JANGKA PENDEK PADA ANAK-ANAK

Latar Belakang

 Penggunaan obat anti inflamasi non steroid berhubungan dengan

peningkatan resiko dari pendarahan gastrointestinal dan gagal ginjal pada

dewasa.

 Pada tahun 1989, suspensi ibuprofen (NSAID) disetujui penggunaannya

untuk anak-anak hanya dengan resep dokter.

 Resiko yang jarang tetapi memiliki efek samping yang serius pada anak-

anak yang diobati dengan suspensi ibuprofen harus didokumentasikan

sebelum pengobatan ini dapat dipertimbangkan untuk pergantian dari

pereseepan penggunaan yang berlebihan pada anak-anak.

 Perancu dengan indikasi sering ada pada studi observasi dari peresepan

penggunaan ibuprofen pada anak-anak

Pertanyaan

 Apakah penggunaan dari suspensi ibuprofen pada anak-anak berhubungan

dengan peningkatan resiko yang jarang tetapi efek samping yang serius ?

2
Pendekatan

 Dilakukan uji randomisasi sederhana yang besar dari penggunaan

ibuprofen pada anak-anak.

 Uji randomisasi dilakukan yang melibatkan hampir 84000 anak-anak

berusia 12 tahun dan yang lebih muda dengan sakit demam.

Hasil

 Resiko yang jarang tetapi efek samping yang serius (dirawat dirumah sakit

karena pendarahan gastrointestinal, gagal ginjal akut, anafilaksis dan

sindrom Reye) tidak secara signifikan besar pada anak-anak yang diobati

dengan ibuprofen dibandingkan dengan anak-anak yang diobati dengan

asetaminofen.

Kekuatan

 Ukuran sampel yang besar mengizinkan evaluasi dari kejadian yang

jarang.

 Pengacakan dikendalikan secara efektif untuk perancu, termasuk

perancuan dengan indikasi.

Keterbatasan

 Penggunaan dari pengobatan kontrol yang aktif (asetaminofen)

menghalangi menggunakan data ini untuk membandingkan resiko

ibuprofen dengan plasebo pada anak yang demam.

3
  Karena paparan obat terbatas pada durasi penyakit yang akut, studi ini

tidak dapat digunakan untuk menilai resiko penggunaan ibuprofen jangka

panjang pada anak-anak.

Poin Kesimpulan

 Ketika mencampuradukkan dengan indikasi, uji kontrol randomisasi

mungkin hanya menjadi desain studi yang akan memberikan estimasi yang

valid untuk efek dari pengobatan.

 Uji kontrol randomisasi yang besar, sederhana dapat dengan berhasil

dilakukan untuk mengevaluasi keamanan pengobatan.

 Dengan mempertahankan studi menjadi sederhana, ini mungkin untuk

melakukan studi yang besar, praktik dan mendapatkan data yang

menjelaskan praktik medik sekarang.

MASALAH KLINIK YANG DISIKAPI DENGAN PENELITIAN

FARMAKOEPIDEMIOLOGI

Metode farmakoepidemiologi digunakan untuk mengukur resiko dan

manfaat dari pengobatan yang tidak bisa dievaluasi secara adekuat dalam studi

yang dilakukan selama fase premarketing dari pengujian obat. Sementara bab ini

hanya mempertimbangkan penilaian resiko dari pengobatan, prinsip-prinsip yang

terlibat juga berlaku untuk mengevaluasi manfaat pengobatan postmarketing (lihat

juga Bab 21).

4
 Seperti tercantum dalam Bab 1 dan 3, studi premarketing biasanya terlalu

kecil untuk mendeteksi perbedaan sederhana di tingkat insiden (misalnya, resiko

relatif 2,0 atau kurang) untuk efek samping yang umum atau perbedaan yang

besar dalam angka insidens dari kejadian yang jarang, seperti yang mempengaruhi

1 dari 1.000 pasien yang diobati. Perbedaan sederhana dalam resiko efek samping

yang tidak mengancam nyawa bisa menjadi kepentingan dari kesehatan

masyarakat, terutama jika pengobatan yang mungkin akan digunakan oleh

sejumlah besar dari pasien. Jika ada pertanyaan pasca-lisensi tentang keamanan

dari obat, studi observasional yang besar biasanya digunakan untuk memenuhi

ukuran sampel yang dibutuhkan untuk mengidentifikasi (atau menyingkirkan)

resiko yang relevan. Namun, potensi perancu adalah perhatian utama bagi hampir

setiap studi observasional, dan perancu yang tidak lengkap dikontrol dapat dengan

mudah dihitung untuk menjelaskan hubungan sederhana antara obat dan kejadian

klinis yang merugikan (lihat Bab 2 dan 16).

Hubungan yang lemah dari perhatian khusus terhadap perancu yang tidak

terkendali. Meskipun ada pengecualian penting, pandangan umum adalah semakin

kuat hubungan, semakin besar kemungkinan hubungan yang diamati adalah

kausal. Ini bukan untuk mengatakan bahwa hubungan yang lemah (misalnya,

resiko relatif ≤1.5) tidak pernah bisa menjadi kausal; bukan, itu lebih sulit untuk

menyimpulkan kausalitas karena hubungan yang seperti itu, walaupun jika

signifikan secara statistik, dapat dengan mudah menjadi artefak dari pengganggu.

Sebagai contoh, mempertimbangkan analisis di mana status sosial ekonomi adalah

perancu potensial dan pendidikan digunakan sebagai pengganti dari faktor ini.

5
Karena hubungan antara tahun pendidikan selesai dilaksanakan (pengganti) dan

status sosial ekonomi (potensi perancu) adalah analisis kontrol yang terbaik, tidak

sempurna untuk tahun dari pendidikan yang hanya dapat mengontrol perancu.

Dengan demikian, disarankan untuk menggunakan perhatian yang esktrim dalam

membuat kesimpulan kausal dari resiko relatif kecil yang berasal dari studi

observasional. Ketika ada kekhawatiran tentang perancu sisa sebelum memulai

studi observasional, mungkin ingin mempertimbangkan untuk menggunakan

desain studi non-observasional.

MASALAH METODOLOGI YANG HARUS DIPECAHKAN DENGAN

PENELITIAN FARMAKOEPIDEMIOLOGI

Perancu oleh indikasi (juga dijelaskan sebagai bias indikasi, channeling,

perancu oleh keparahan atau bias kontraindikasi) mungkin menjadi masalah yang

biasa dari studi postmarketing dari obat. Berdasarkand ari Slone et al. (1979),

perancu oleh indikasi ada ketika “pasien yang menerima pengobatan yang berbeda

… berbeda dalam resiko efek samping, tidak bergantung dari pengobatan yang

diterima." Secara umum, perancu oleh indikasi terjadi ketika hubungan yang

diamati antara obat dan hasil ini karena penyakit yang mendasari (atau tingkat

keparahan) dan tidak efek apapun dari obat (lihat juga bab 16 dan 21). Seperti

bentuk lain dari perancu, seseorang dapat, secara teori, mengontrol efek ini jika

salah satu dapat dipercaya untuk mengukur keparahan penyakit yang

mendasarinya. Dalam prakteknya, bagaimanapun, ini sering tidak mudah untuk

dilakukan.

6
 Perancu oleh indikasi adalah perhatian khusus di sejumlah pengaturan

(lihat Bab 16 dan 21). Secara umum, studi observasional akan menjadi sangat

informatif ketika pasien menerima pengobatan yang berbeda sama dengan resiko

dari efek samping. Ketika ada terapi tunggal untuk suatu penyakit, dan semua

pasien menerima terapi tersebut (yaitu, yang "disalurkan" ke pengobatan), ini

tidak mungkin untuk mengontrol perancu dalam sebuah studi observasional hanya

karena tidak ada pasien yang tersisa yang diobati untuk berfungsi sebagai kontrol.

Studi kohort akan dikompromikan jika tidak ada alternatif yang beralasan untuk

pengobatan studi, termasuk tidak ada pengobatan, untuk melayani sebagai kontrol.

Studi case control mungkin tidak layak jika salah satu tidak bisa mengidentifikasi

kontrol itu, selain dari efek dari paparan, yang sama-sama beresiko untuk

memiliki hasil diagnosis sebagai kasus.

Ketika ada setidaknya satu pilihan pengobatan dan ini mungkin untuk

mengontrol perancu yang tampak, studi observasional dapat berkontribusi untuk

pengertian kami dari resiko pengobatan, terutama dimana resiko relatif yang

besar. Namun, seperti yang didiskusikan diatas, resiko relatif yang kecil (seperti

1.3) dapat dengan mudah menjadi artefak dari perancu dengan faktor yang tidak

diketahui atau kontrol yang tidak sempurna dari perancu yang dikenali, dimana

dapat menjadi resiko relatif yang besar jika hasilnya jarang.

Ketika dihadapkan pada tugas untuk menilai keamanan produk obat yang

dipasarkan, farmakoepidemiologis harus mengevaluasi hipotesis spesifik yang

akan diuji, memperkirakan besarnya hubungan hipotesis, dan menentukan apakah

perancuan oleh indikasi adalah mungkin. Jika kontrol lengkap dari perancu, ini

7
adalah hal penting untuk mempertimbangkan melakukan sebuah RCT. Tidak ada

yang melekat dalam sebuah RCT yang menghalangi farmakoepidemiologis dari

perancangan dan melaksanakan studi ini. Sebaliknya, keterampilan khusus

farmakoepidemiologis bisa sangat berguna dalam melakukan RCT skala besar

setelah obat dipasarkan.

GAMBARAN DARI RCT KLASIK

Seperti yang dicatat diatas, RCT sering digunakan selama fase

premarketing dari perkembangan obat untuk menjelaskan kemanjuran dari obat

(dan untuk mendapatkan informasi umum yang berhubungan dengan keamanan).

Dengan randomisasi, satu harapan untuk menyamakan distribusi dari faktor

perancu, apakah mereka diketahui atau tidak diketahui. Oleh karena itu,

pengobatan adalah penjelasan yang paling mungkin untuk perbedaan yang diamati

antara kelompok pengobatan dalam hasil klinis (perbaikan dalam penyakit atau

terjadinya kejadian klinis yang merugikan). Menurut definisi, partisipan dalam

studi observasional tidak ditugaskan dalam pengobatan secara acak. Dalam

praktek klinis, pilihan pengobatan dapat ditentukan oleh tahap atau keparahan

penyakit atau respon pasien yang buruk atau pengalaman buruk dengan terapi

alternatif, apapun yang dapat menimbulkan bias.

Ukuran Sampel

Dalam populasi homogen, kelompok pengobatan yang seimbang dapat

dicapai dengan ukuran studi yang relatif kecil. Pada populasi heterogen (seperti

8
anak-anak dengan umur kurang dari 12 tahun), ukuran sampel yang besar

mungkin dibutuhkan untuk memastikan distribusi yang sama dari perancu yang

tidak biasa pada kelompok studi (misalnya bayi versus balita versus anak usia

sekolah). Ukuran studi ditentukan oleh kebutuhan untuk menjamin keseimbangan

antara kelompok pengobatan dan besarnya efek yang akan terdeteksi (lihat Bab 3).

Studi randomisasi yang besar meminimalkan kemungkinan bahwa kelompok

pengobatan berbeda terhadap perancu potensial dan memungkinkan deteksi

perbedaan kecil dalam hasil klinis yang umum atau perbedaan besar dalam hasil

klinis yang jarang.

Blinding

Blinding digunakan untuk meminimalkan bias deteksi dan ini penting

dimana hasilnya adalah subjektif. Laporan dari simptom subjektif oleh partisipan

studi dan deteksi secara objektif menentukan kejadian hasil mungkin berpengaruh

dengan pengetahuan dari pengobatan yang digunakan. Sebagai contoh, jika pasien

mengeluh nyeri pada abdomen, dokter umum akan mungkin untuk melakukan tes

dari darah dalam feses jika pasien diobati dengan NSAID dibandingkan dari

asetaminofen. Sehingga, pengumpulan data follow up akan hanya tidak bias jika

kedua bagian (pasien dan investigator) tidak menyadari pengobatan yang

dilakukan. Blinding mungkin sulit untuk dicapai dan dipertahankan, terutama jika

salah satu studi atau pengobatan untuk kontrol menghasilkan gejala spesifik

(misalnya, efek samping) atau mudah diamati efek fisiologis (misalnya, mual atau

perubahan pada denyut nadi).

9
Pemilihan dari Pengobatan Kontrol

Hipotesis yang telah dites menentukan pilihan dari pengobatan untuk

kontrol. Kontrol plasebo sangat berguna untuk membuat perbandingan dengan

penyakit yang tidak diobati tetapi mungkin tidak menggambarkan standar dari

pengobatan dan telah menjadi tantangan sebagai tidak etik. Lebih lagi, ini

mungkin sulit untuk mempertahankan blinding pada studi kontrol plasebo, seperti

yang tercatat diatas. Studi menggunakan kontrol aktif yang biasanya

memanfaatkan pengobatan, yang sering mewakili standar dari perawatan.

Meskipun sering dianggap lebih etis dan lebih mudah untuk menjaga blinded

karena penyakit dan gejala yang tidak diobati, studi ini tidak mengizinkan

perbandingan dengan riwayat dari penyakit.

Pengumpulan Data

Pengumpulan dara di dalam uji klinik premarketing adalah sumber yang

intensif. Deskripsi detail dan data klinik dikumpulkan pada saat pendaftaran, dan

data klinis dan data laboratorium dikumpulkan secara berkala dan dengan interval

yang lebih sering pada follow up. Selain data yang diperlukan untuk menguji

hipotesis dari manfaat klinis, uji premarketing dari pengobatan juga harus menilai

keamanan dan karena itu harus mengumpulkan data luas dari gejala, gejala fisik,

dan evaluasi laboratorium.

10
Analisis Data

Pada studi observasional, analisis data mungkin menjadi kompleks karena

kebutuhan untuk menyesuaikan perancu potensial. Sebaliknya, analisis dari

hipotesis primer pada banyak dari uji klinik mudah dan melibatkan perbandingan

dari kejadian hasil pada kelompok yang berbeda. Analisis yang mencakup

pengukuran berulang, subgrup dari subjek studi, atau penyesuaian dari kontrol

terhadap randomisasi yang tidak lengkap atau inefektif mungkin dilakukan, tetapi

mereka menambahkan kompleksitas.

Generalisasi dari Hasil

Uji klinik biasa yang dilakukan selama evaluasi premarketing dari obat

biasanya kebanyakan melibatkan pasien yang terseleksi; sebagai konsekuensinya,

hasil uji coba mungkin tidak digeneralisasikan ke sejumlah besar pasien yang

mungkin menggunakan obat setelah lisensi. Studi observasional menawarkan

keuntungan bahwa mereka dapat mencerminkan pengalaman dunia nyata dari

penggunaan pengobatan dan hasil klinis, dan karena biaya yang sederhana

memungkinkan studi dapat melibatkan sejumlah besar pasien

KETERBATASAN DARI RCT

Kekuatan metodologi meskipun, ada beberapa gambaran dari RCT klasik

yang mana membatasi penggunaannya sebagai desain studi postmarketing.

Pertama, ini mungkin tidak etis untuk dilakukan sebagai studi yang mana pasien

secara random akan menerima pengobatan yang mungkin potensial

11
membahayakan. Sebagai contoh, RCT untuk menilai hipotesis bahwa merokok

akan meningkatkan resiko dari penyakit jantung tidak akan dapat diterima. Kedua,

kompleksitas dan biaya dari RCT premarket tradisional, dengan observasi detail

dan follow up intensif sumber, akan membuat studi sangat besar dari tipe ini

menjadi tidak layak. Namun, jika studi ini dapat disederhanakan dan

menggunakan peralatan epidemiologi untuk mengikuti pasien dan mengumpulkan

data follow up, ini mungkin untuk mengontrol biaya dan membuat studi besar

yang layak.

PENYELESAIAN YANG SAAT INI TERSEDIA

UJI SEDERHANA YANG BESAR

Uji sederhana, besar (LST) mungkin merupakan penyelesaian yang

terbaik ketika ini tidak mungkin untuk secara komplit mengontrol perancu dengan

lainnya dibandingkan dengan randomisasi dan volume dan kompleksitas dari

pengumpulan data dapat disimpan menjadi minimum. Uji vaksin Salk US pada

tahun 1950 adalah contoh awal dari uji yang sangat besar. Lebih baru lagi, uji

randomisasi yang besar telah digunakan untuk mengetes kemanjuran dari

intervensi terapetik, terutama pada kardiologi, atau untuk mengevaluasi suplemen

diet atau farmasi untuk intervensi primer dari penyakit kardiovaskular dan kanker.

Pendekatan ini telah digunakan dengan berhasil untuk mengevaluasi resiko dari

efek samping obat ketika desain observasional yang lebih sering digunakan telah

dinilai secara tidak adekuat. LST adalah uji randomisasi yang sangat besar yang

dibuat sederhana dengan mengurangi pengumpulan data untuk batas minimum

12
yang diperlukan untuk menguji hipotesis tunggal (atau paling beberapa hipotesis).

Randomisasi dari tugas pengobatan adalah kata kunci dari desain, yang

mengontrol untuk merancukan baik faktor yang diketahui dan tidak diketahui, dan

ukuran studi yang besar memberikan daya yang dibutuhkan untuk mengevaluasi

resiko kecil dari kejadian umum serta risiko besar dari kejadian yang langka.

Bagaimana Sederhana adalah sesuatu yang sederhana?

Yusuf et al. (1984) menunjukkan bahwa studi randomisasi yang sangat

besar tentang mortalitas yang berhubungan dengan pengobatan hanya

mengumpulkan status vital partisipan pada kesimpulan dari studi. Karena

pertanyaan keamanan obat yang sering menyangkut hasil-hasil kurang berat

daripada kematian, uji sederhana ini mungkin tidaklah cukup. Hasford (1994)

telah menyarankan alternatif di mana "percobaan besar dengan protokol buruk"

hanya mencakup garis belakang yang relevan, follow up dan data keluaran.

Mengumpulkan jauh lebih sedikit data daripada yang umum dari RCT adalah

gambaran kunci dari kedua pendekatan. Dengan protokol sederhana yang

memanfaatkan metode follow up epidemiologi, uji coba yang sangat besar dapat

dilakukan untuk menguji hipotesis yang menarik bagi farmakoepidemiologis.

Ukuran Kekuatan/Sampel

Kekuatan studi adalah fungsi dari sejumlah kejadian yang diobservasi

selama jadwal dari studi, yang mana ditentukan dengan angka insidens dari

kejadian, ukuran sampel dan durasi dari observasi atau follow up (lihat bab 3).

13
Kebutuhan kekuatan dapat dipenuhi dengan mempelajari populasi berisiko tinggi,

mendaftarkan ukuran sampel yang besar, atau melakukan follow up untuk waktu

yang lama. Pendekatan yang tepat akan ditentukan dengan tujuan penelitian dan

hipotesis yang akan diuji. Kejadian alergi atau idiosinkratik mungkin memerlukan

populasi studi yang sangat besar, dan kejadian dengan periode latensi yang

panjang mungkin dipelajari dengan follow up durasi jangka panjang. Namun,

kekuasaan bukan satu-satunya faktor yang harus dipertimbangkan. Sebagai

contoh, populasi orang tua mungkin beresiko tinggi untuk perdarahan

gastrointestinal atau kejadian kardiovaskular, penelitian terbatas pada kelompok

ini mungkin kurang generalisasi dan tidak akan memberikan informasi tentang

resiko kejadian ini pada orang dewasa yang lebih muda atau anak-anak.

Elemen Data

Proses pengumpulan data dapat disederhanakan dengan memeriksa

endpoint primer yang objektif, mudah diidentifikasi, dan dapat diverifikasi.

Karena perancu dikendalikan secara randomisasi, data perancu yang dibutuhkan

tidak dikumpulkan. Sebaliknya, beberapa variabel demografi dasar dapat

dikumpulkan pada saat pendaftaran untuk mengkarakterisasi populasi dan

mengkonfirmasi bahwa randomisasi telah dicapai.

Pengumpulan Data

Proses pengumpulan data itu sendiri dapat disederhanakan; data follow

up dapat dikumpulkan dengan kuesioner yang dikirim atau wawancara melalui via

14
telepon yang dilakukan secara langsung dengan partisipan studi. Karena studi ini

akan melibatkan hasil yang jelas dan objektif (lihat di bawah), yang dapat

dikonfirmasi dengan rekam medis atau cara lain, laporan sendiri dari partisipan

studi dapat menjadi sumber yang tepat dari data follow up. Sumber-sumber lain

dari data follow up dapat mencakup catatan medis elektronik (misalnya, untuk

LST dilakukan antara pelanggan dari organisasi pemeliharaan kesehatan yang

besar) atau catatan status vital untuk hasil yang fatal (misalnya, Indeks Kematian

Nasional US).

Keuntungan utama dari kesederhanaan adalah bahwa hal itu

memungkinkan kelompok yang sangat besar dari partisipan studi yang harus

diikuti dengan biaya yang sesuai. Namun, uji sederhana tidak dapat menjawab

semua pertanyaan yang mungkin tentang keamanan dari obat tetapi harus terbatas

pada tes, lebih lagi, hipotesis yang sedikit berhubungan.

KAPAN UJI RANDOMISASI SEDERHANA YANG BESAR DIKATAKAN

SESUAI ?

LST dikatakan sesuai ketika semua kondisi pada Tabel 20.1

dilaksanakan.

Pertanyaan Penelitian yang Penting

Meskipun uji sederhana akan memiliki biaya yang lebih kurang per

subjek dibandingkan pada uji klinik tradisional, total biaya pada sebuah studi

besar (uang dan sumber daya manusia) akan tetap besar. Biaya biasanya akan

15
dibenarkan hanya ketika ada kebutuhan yang jelas untuk jawaban yang dapat

diandalkan untuk pertanyaan tentang resiko dari hasil yang serius. Efek samping

pengobatan yang ringan seperti sakit kepala atau mual mungkin tidak sepele bagi

pasien individu tetapi mungkin tidak menjamin pengeluaran pada studi yang lebih

besar. Di sisi lain, jika pertanyaan melibatkan risiko kematian dini, disabilitas

permanen, rawat inap, atau kejadian serius lainnya, biaya mungkin dibenarkan.

Ketidakpastian Harus Ada

Kondisi tambahan telah mengarahkan kepada “prinsip ketidakpastian”.

Awalnya dijelaskan oleh Gray et al. (1995) sebagai kriteria sederhana untuk

menilai kelayakan subjek dalam LST, itu menyatakan bahwa "kedua pasien dan

dokter harus secara substansial tidak pasti tentang kesesuaian itu, untuk pasien

tertentu ini, masing-masing di dalam uji pengobatan. Jika pasien dan dokter cukup

pasti bahwa satu atau pengobatan lainnya adalah tidak sesuai maka tidak etis

untuk pengobatan pasien yang akan dipilih secara acak "(italic dalam bahasa

aslinya). Kami akan menerapkan prinsip ini untuk mengevaluasi apakah ini sesuai

untuk untuk melakukan LST untuk menguji hipotesis yang terkait dengan resiko

efek samping yang merugikan. Studi randomisasi yang sangat besar dibenarkan

hanya ketika ada ketidakpastian benar tentang resiko pengobatan dalam populasi.

Terlepas dari pertimbangan manfaat, itu tidak akan etis untuk subjek sejumlah

besar pasien untuk pengobatan yang mana dipercaya akan menempatkan mereka

dalam terjadi peningkatan resiko, namun, efek samping yang kecil, memiliki

potensial serius atau permanen. Konsep ketidakpastian dapat diperluas untuk

16
mencakup penilaian global dari resiko yang dikombinasikan dan manfaat dari

pengobatan yang dibandingkan. Salah satu pengobatan dapat diketahui

memberikan manfaat terapeutik unggul, tetapi mungkin tidak diketahui apakah

resiko efek samping lebih besar daripada keuntungan ini. Sebagai contoh,

tamoxifen antiestrogen dapat meningkatkan kelangsungan hidup kanker payudara,

tetapi dapat terjadi peningkatan resiko kanker endometrium. Uji randomisasi

dilakukan untuk mengatasi ketidakpastian dalam situasi ini.

Kekuatan dan Perancu

LST akan dibutuhkan jika (i) resiko absolut dari hasil studi adalah kecil

dan adanya perhatian pada perancu oleh indikasi atau (ii) resiko relatif kecil (pada

kasus, adanya perhatian tentang perancu residual dari sumber apapun).

Kebalikannya, LST tidak diperlukan jika resiko absolut besar karena premarket

atau RCT konvensional lainnya harus adekuat atau dimana perancu oleh indikasi

bukan merupakan isu, karena studi observasional akan memadai; juga, jika resiko

relatif besar (dan perancu oleh indikasi tidak merupakan suatu perhatian), studi

observasional akan sesuai.

Tidak Ada Interaksi antara Pengobatan dan Hasil

Persyaratan tambahan untuk LST bahwa interaksi penting antara

pengobatan dan karakteristik pasien (modifikasi efek) tidak mungkin. Dengan

kata lain, bukti yang tersedia harus menunjukkan bahwa hubungan akan kualitatif

serupa di semua subkelompok pasien. Variasi dalam kekuatan hubungan akan

17
diterima di kalangan subkelompok, tetapi seharusnya tidak ada saran bahwa

efeknya akan benar-benar terbalik di subkelompok apapun. Karena keterbatasan

data yang tersedia dalam uji sederhana, hal itu mungkin tidak mungkin untuk

menguji apakah interaksi telah terjadi, dan data yang dikumpulkan mungkin tidak

cukup untuk mengidentifikasi sub kelompok yang relevan. Karena randomisasi

hanya mengontrol perancu untuk perbandingan dibuat antara kelompok yang

dirandomisasi, himpunan bagian dari kelompok ini mungkin tidak ketat

membandingkan terhadap satu atau lebih faktor perancu. Jadi, jika interaksi klinis

penting dianggap kemungkinan, langkah tambahan harus diambil untuk

mengizinkan analisis sesuai (misalnya, randomisasi stratified). Ini akan

menambahkan kompleksitas yang dapat mengakibatkan sebuah studi yang tidak

merupakan uji yang sederhana.

KAPAN LST DIKATAKAN LAYAK?

LST dikatakan layak ketika semua kondisi pada tabel 20.2 ditemukan.

Hipotesis Sederhana

LST yang paling sesuai untuk menjawab pertanyaan terfokus dan

pertanyaan yang relatif tidak rumit. Sebagai contoh, sebuah LST dapat dirancang

untuk menguji hipotesis bahwa resiko rawat inap untuk alasan apapun, atau

perdarahan gastrointestinal akut, meningkat pada anak-anak diobati dengan

ibuprofen. Namun, hal itu mungkin tidak mungkin bagi LST untuk menjawab

18
pertanyaan yang jauh lebih umum, "Apakah ibuprofen aman terhadap semua hasil

yang mungkin pada anak-anak?"

Pengobatan Sederhana

Terapi yang sederhana (seperti obat tunggal dengan dosis tetap untuk

durasi yang singkat) adalah hal yang paling dapat diperbaiki untuk dipelajari

dengan LST. Mereka sering digunakan, sehingga ini akan mudah untuk

mendaftarkan sejumlah besar pasien dan hasilnya dapat diterapkan pada segmen

populasi yang besar. Protokol terapetik kompleks sulit untuk diatur, menurunkan

komplians pasien dan dengan asal dari mereka mungkin tidak sesuai dengan

desain uji sederhana.

Hasil yang Diukur Objektif dan Mudah

Hasil untuk dipelajari harus objektif dan mudah untuk menentukan

("sederhana"), mengidentifikasi, dan diingat. Sebagai contoh mungkin termasuk

rawat inap untuk perdarahan gastrointestinal akut. Partisipan studi mungkin tidak

benar mengingat rincian dari masuk rumah sakit, atau bahkan alasan khusus untuk

perawatan di rumah sakit, tetapi kemungkinan besar mereka akan mengingat fakta

bahwa mereka dirawat inap, nama rumah sakit, dan setidaknya tanggal awal

masuk rumah sakit. Rekam medis dapat diperoleh untuk mendokumentasikan

rincian kejadian klinis yang terjadi. Kejadian tipe ini dapat direkam dengan

terpercaya dengan menggunakan metode follow up epidemiologik (misalnya,

kuesioner, wawancara dengan telepon atau hubungan dengan catatan status vital

19
publik). Di sisi lain, hasil klinik yang dapat dipercaya untuk mendeteksi hanya

dengan wawancara secara detail pada orang, pemeriksaan fisik atau tes fisiologi

ekstensif mungkin tidak diterima dalam studi di uji sederhana.

Populasi Kooperatif

Khususnya di LST, populasi studi kooperatif dan termotivasi akan sangat

meningkatkan kemungkinan keberhasilan. Contoh mencolok adalah populasi

besar di studi dokter dan kesehatan perempuan; keberhasilan studi ini setidaknya

sebagian karena kesediaan sejumlah besar profesional pelayanan kesehatan yang

berpartisipasi. Karena pengetahuan partisipan mengenai kondisi medis dan gejala

dan partisipasi dalam sistem pelayanan kesehatan AS, informasi yang relatif

canggih dapat diperoleh dengan menggunakan kuesioner dikirimkan, dan bahkan

sampel biologis dapat dikumpulkan.

LOGISTIK DARI MELAKUKAN LST

LST mungkin sesuai dan layak, tetapi ini akan berhasil jika aspek logistik

dari studi dapat dipertahankan sederhana. Secara umum, LST adalah studi

“multisenter” yang melibatkan kelompok dari investigator primer yang

bertanggung jawab dalam pengumpulan studi ilmiah, data sentral dalam

koordinasi fasilitas, dan jaringan dalam lokasi pendaftaran (kemungkinan kantor

dari kolaborasi dokter atau pelayanan kesehatan lainnya), Profesional pelayanan

kesehatan (seperti dokter, perawat dan farmasi) dapat berpartisipasi dalam

mengidentifikasi atau merekrut pasien yang sesuai dan mendapatkan inform

20
consent. Karena keberhasilan bergantung pada kerjasama dari penyedia pelayanan

kesehatan multipek dan sejumlah besar pasien, ini mungkin baik untuk membatasi

tempat dari setiap praktisi (atau praktik kliniknya).

Untuk memfasilitasi perekrutan pasien dan untuk memaksimalkan

generalisasi dari hasil, pembatasan minimal harus ditempatkan pada kelayakan

pasien. Pasien dengan kontraindikasi medis atau sensitivitas diketahui baik studi

atau kontrol obat harus tidak, tentu saja, akan terdaftar, tetapi pembatasan lainnya

harus dipertahankan minimum dan idealnya hanya mencerminkan pembatasan

yang akan diterapkan dalam aturan klinis yang khas.

Inform consent yang sederhana dan pendaftaran dokumen harus

diselesaikan dalam rangkap tiga dengan satu copy disimpan dalam file dengan

kolaborator pada saat pendaftaran, satu diberikan kepada partisipan studi, dan satu

diteruskan ke pusat koordinasi data melalui surat atau faksimili. Pendaftaran

subyek studi juga dapat dilakukan secara online menggunakan koneksi internet

aman (atau dialup) ke pusat koordinasi, yang memungkinkan untuk konfirmasi

segera dari kelayakan dan randomisasi.

Bias substansi dapat diperkenalkan jika dokter atau pasien dapat memilih

untuk tidak berpartisipasi setelah belajar (atau menebak) dimana pengobatan yang

akan dilaksanakan pada pasien. Sehingga, pasien harus dirandomisasi hanya

setelah kelayakan telah terkonfirmasi dan proses pendaftaran telah selesai.

Terutama dalam studi yang membutuhkan penggunaan pengobatan dalam

durasi yang lama, validitas dapat dikompromikan dengan serius oleh kepatuhan

yang buruk dengan regimen pengobatan. Untuk meminimalkan drop out, periode

21
run-in sebelum randomisasi dapat digunakan untuk mengidentifikasi pasien yang

tidak mampu atau tidak mau mematuhi regimen pengobatan kronis. Selama

periode run-in, subjek yang layak diberikan pengobatan "test" untuk menilai

kepatuhan dengan protokol; pasien yang tidak dapat memenuhi ditarik dari uji ini.

Mereka yang tetap cenderung sangat sesuai, sehingga relatif sedikit akan drop out

setelah randomisasi. Tergantung pada karakteristik dari obat yang diteliti, baik

obat aktif atau kontrol mungkin lebih diperuntukan pada periode run ini. Dalam

Studi Kesehatan Dokter, misalnya, studi obat aspirin digunakan untuk periode

run-in untuk mengidentifikasi subjek yang tidak bisa mentolerir efek samping

gastrointestinal dari obat tersebut. Akibatnya, bagaimanapun, data tidak dapat

digunakan untuk menilai resiko perdarahan gastrointestinal yang disebabkan oleh

penggunaan aspirin. Selain itu, pasien akan dieksklusi jika tidak mematuhi terapi

atau memiliki efek samping selama periode run-in yang dapat membatasi

generalisasi dari studi ini.

Pentingnya Follow Up yang Lengkap

Karena drop out dan hilang pada follow up mungkin tidak acak tetapi

mungkin berhubungand engan efek samping dari pengobatan, ini penting untuk

membuat setiap upaya untuk mendapatkan data follow up dari seluruh subjek.

Studi dengan data follow up baik sepuluh atau ribuan pasien mungkin tidak dapat

memberikan jawaban yang valid terhadap pertanyaan studi yang utama jika

jumlah ini hanya menjelaskan separuh dari randomisasi. Durasi dari periode

follow up dapat mempengaruhi kelengkapan dari pengumpulan data follow up.

22
Jika terlalu singkat, hasil yang penting mungkin tidak didapatkan (seperti

beberapa kondisi mungkin tidak terdiagnosis hingga akhir dari periode follow up).

Di sisi lain, ketika lama dari periode follow up meningkat, jumlah kehilangan dari

follow up atau terpapat pengobatan alternatif lainnya (paparan kontaminasi)

meningkat. Di hal yang ekstrim, uji randomisasi menjadi studi kohort

observasional karena drop out selektif dari kedua bagian pengobatan. Selain

memilih populasi penelitian termotivasi dan tertarik, para peneliti dapat

meminimalkan kerugian dari follow up dengan mempertahankan kontak regular

dari seluruh partisipan studi. Surat biasa dari persediaan obat, newsletter studi,

atau pengingat email dapat membantu, dan alat memori seperti paket kalendar

pengobatan atau perangkat lainnya mungkin membantu dalam mempertahankan

penyesuaian dari jadwal pengobatan kronik.

Follow up Pengumpulan Data

Follow up pengumpulan data adalah tanggung jawab dari staf studi

sentral. Penyedia pelayanan kesehatan yang sibuk tidak bisa diharapkan untuk

melakukan waktu yang diperlukan untuk memperoleh data follow up yang

sistematis bahkan minimal dari sejumlah besar subjek. Namun, dokter yang

awalnya mendaftarkan subjek mungkin dapat memberikan follow up data yang

terbatas (mis, status vital) atau alamat atau nomor telepon pasien yang dapat

hilang pada saat follow up. Kuesioner dikirimkan melalui surat, dilengkapi

dengan wawancara via telepon bila diperlukan, sangatlah efektif. Tingkat respon

kemungkinan akan besar jika pertanyaan yang sederhana dan langsung dan waktu

23
minimal diperlukan untuk menyelesaikan kuesioner. Catatan medis dapat ditinjau

untuk memverifikasi hasil penting, seperti efek samping yang jarang, dan kerja

yang diperlukan untuk mendapatkan dan abstrak catatan yang relevan yang harus

dikelola. Jika ada kebutuhan untuk mengkonfirmasi diagnosis atau mengevaluasi

gejala, sejumlah partisipan yang terbatas dapat diarahkan untuk mendaftar ke

pemberi pelayanan kesehatan untuk pemeriksaan atau untuk memiliki darah atau

studi lain yang dilakukan. Selain itu, pencarian catatan publik (misalnya, Indeks

Kematian Nasional di US) dapat mengidentifikasi subjek penelitian yang telah

meninggal selama follow up.

ANALISIS

Analisis Utama

Analisis dari hasil utama biasanya mudah dan melibatkan perbandingan

sederhana dari angka insiden antara kelompok pengobatan dan kelompok kontrol.

Dengan asumsi bahwa perancu telah dikontrol oleh prosedur randomisasi, analisis

multivariat yang kompleks yang tidak perlu (dan mungkin tidak dapat dilakukan

karena keterbatasan data dari perancu potensial yang tersedia). Data deskriptif

yang dikumpulkan pada saat pendaftaran harus dianalisis oleh kelompok

pengobatan untuk mengetes prosedur randomisasi; perbedaan materi antara

kelompok pengobatan menunjukkan ketidakseimbangan meskipun randomisasi.

Seperti disebutkan di atas, ini diasumsikan bahwa tidak ada interaksi material

antara karakteristik pasien dan efek pengobatan, sehingga menghilangkan

kebutuhan untuk analisis statistik yang kompleks untuk menguji efek modifikasi.

24
Analisis Subkelompok

Ini penting untuk mengingat bahwa faktor perancu akan berdistribusi

hanya antara kelompok yang dirandomisasi yang tidak acak sampel dari kelompok

randomisasi asli yang mungkin tidak memiliki distribusi yang sama dari faktor

perancu. Misalnya, partisipan yang tetap dalam studi (yaitu, belum drop out atau

hilang untuk di follow up) mungkin menjelaskan secara penuh mengenai

kelompok randomisasi asli dan tidak dapat dibandingkan dengan perancu antara

kelompok yang berbeda. Meskipun semua upaya, follow up yang lengkap jarang

dicapai, dan karena hanya kelompok randomisasi asli dapat diasumsikan bebas

dari perancu, setidaknya satu analisis yang melibatkan semua subjek studi yang

terdaftar (yaitu, analisis intention-to-treat) harus dilakukan. Juga, kecuali skema

randomisasi stratifikasi digunakan, salah satu tidak bisa yakin bahwa variabel

perancu yang tidak terukur akan didistribusikan di subkelompok partisipan, dan

subkelompok yang lebih kecil, semakin besar potensi dari ketidakseimbangan.

Oleh karena itu, subkelompok analisis akan tunduk pada keterbatasan yang sama

dengan studi observasional (yaitu, potensi untuk perancu yang tidak terkontrol).

Monitoring Data/Analisis Sementara

Karena komitmen dari sumber daya dan sejumlah besar pasien yang

potensial terhadap resiko dari efek samping, ini sesuai untuk memonitor data yang

terakumulasi selama studi ini. Studi dapat berakhir dini jika partisipan mengalami

resiko yang tidak dapat diterima, jika hipotesis dapat diuji sebelumnya

dibandingkan diantisipasi atau ini akan menjadi jelas bahwa hasil yang signifikan

25
secara statistik tidak dapat dicapai, walaupun jika studi ini akan diselesaikan

seperti yang direncanakan. Komite monitoring data, investigator studi

independen, harus melakukan review periodik dari data dengan menggunakan

prosedur analisis yang sesuai.

KEDEPANNYA

Dengan persetujuan yang dipercepat dari pengobatan yang baru dan

peningkatan yang cepat dalam penggunaannya, kita dapat melihat kebutuhan yang

lebih besar, studi randomisasi postmarketing untuk menilai perbedaan kecil dalam

resiko. Hal ini terutama terjadi untuk obat dipertimbangkan untuk beralihnya

perhitungan yang berlebih, karena resiko kejadian yang jarang dan tidak diketahui

yang akan diterima dalam status resep mungkin tidak diterima bila obat ini

diberikan sendiri oleh populasi yang lebih besar dan beragam. Dengan tidak

adanya teknik yang andal untuk mengendalikan perancu oleh indikasi dalam studi

observasional, mungkin ada kebutuhan yang berkembang untuk LST untuk

mengevaluasi resiko relatif lebih besar. Perbaikan dalam efisiensi dengan yang uji

coba tersebut dilakukan dapat menyebabkan peningkatan penggunaan dari

mereka.

Satu pendekatan yang mungkin yang mana akan meningkatkan efisiensi

di dalam studi yang besar yang akan melakukan uji yang melibatkan pasien yang

akan menerima pelayanan dari sistem penghantaran kesehatan yang besar dengan

rekam medis otomatis (lihat bab 11 dan 12). Jika data yang dapat dipercaya

mengenai hasil yang relevan (misalnya, rawat inap di rumah sakit untuk

26
perdarahan gastrointestinal) yang tersedia di dalam rekam medis otomatis untuk

semua partisipan studi, akan secara teoritis mungkin untuk menghilangkan

kebutuhan untuk menghubungi pasien untuk mengumpulkan data follow up. Ini

masih diperlukan untuk mengidentifikasi subjek yang sesuai, mendapatkan

persetujuan, dan pengobatan yang randomisasi. Selain itu, jaminan harus

diberikan bahwa kejadian tersebut tidak dilewatkan pada pasien yang

menggambarkan provider diluar rencana. Secara teori, ini memungkinkan untuk

melakukan seperti "trial hybrid," tetapi untuk pengetahuan kita uji coba tersebut

belum pernah dicoba.

Dalam pengaturan di mana tidak ada pengobatan kontrol yang tepat dan

ini tidak etis untuk merandomisasi antara obat aktif dan plasebo, alternatif untuk

LST mungkin untuk mendaftar dan mengikuti kohort tunggal dari 10000

pengguna pertama dari pengobatan baru. Namun, tidak adanya perbandingan

kelompok akan membuat tidak mungkin untuk menentukan apakah resiko yang

diamati adalah karena obat, penyakit, atau faktor-faktor lain, meskipun setidaknya

akan mungkin untuk secara akurat memperkirakan resiko absolut dari kejadian

pada subjek yang terkena. Ketika layak, pasien dapat dirandomisasi untuk

menerima dosis yang berbeda, dan hubungan respons dosis dapat dicari.

Ini jelas bahwa uji kontrol sederhana yang besar dari keamanan obat

dapat dengan berhasil dilaksanakan. Ini sedikit jelas, namun, bagaimana seringnya

faktor yang mengindikasikan kebutuhan dari uji yang besar (Tabel 20.1) akan

bertemu dengan uji yang akan dilaksanakan (tabel 20.2). Sebagai

farmakoepidemiologis yang menjadi lebih akrab dengan LST, kita mungkin akan

27
melihat lebih banyak dari mereka akan dilakukan dan metode baru dari rekrutmen

subjek dan sumber yang lebih efisien dari data follow up akan dikembangkan.

Poin kunci

 Randomisasi biasanya mengontrol untuk perancu, termasuk dalam perancu

oleh indikasi

 Studi yang besar mengizinkan penilaian dari hubungan yang kecil hingga

menengah dari kejadian yang sering dan hubungan yang besar dengan

kejadian yang jarang dan menilai bahwa randomisasi memberikan

keseimbangan pada kelompok pengobatan

 Uji kontrol randomisasi yang besar akan layak jika pengumpulan data

dipertahankan sederhana dan kejadian hasil objektif dan dapat dibuktikan.

28