Machine Translated by Google

Mata (2020) 34:2163–2174

https://doi.org/10.1038/s41433-020-1031-9

MENGULAS ARTIKEL

Kontrol fibrosis konjungtiva sebagai paradigma untuk pencegahan

kebutaan terkait fibrosis okular. “Fibrosis punya banyak teman”
Peng Tee Khaw 1,2 • Yann Bouremel1,2,3 • Stephen Brocchini1,2,3 • Christin Henein 1,2,3

Diterima: 15 Februari 2020 / Direvisi: 19 Mei 2020 / Diterima: 9 Juni 2020 / Diterbitkan online: 25 Juni 2020 © Penulis, di bawah
lisensi eksklusif untuk The Royal College of Ophthalmologists 2020

Abstrak
Proses yang terlibat dalam fibrosis okular setelah penyakit atau cedera jaringan okular, termasuk pembedahan memainkan peran penting dalam
perkembangan atau kegagalan pengobatan sebagian besar penyakit yang menyilaukan. Fibrosis okular adalah salah satu bidang kebutuhan terbesar
yang tidak terpenuhi dalam oftalmologi. Terapi anti-parut yang efektif berpotensi merevolusi pengelolaan banyak penyakit seperti glaukoma di seluruh
dunia. Respon dari konjungtiva diam atau teraktivasi terhadap operasi glaukoma dan aliran aqueous dengan komponen stimulasi yang berbeda dan
respon terhadap intervensi yang berbeda dan terapi masa depan adalah paradigma untuk pencegahan jaringan parut di bagian lain dari mata dan orbit.
Evolusi dalam pemahaman kita tentang mekanisme molekuler dan seluler pada fibrosis okular mengarah pada pengenalan agen terapeutik baru dan
1234567890();,:
1234567890();,:

bertujuan ulang, yang menargetkan berbagai proses kunci. Tinjauan ini memberikan perspektif saat ini dan masa depan tentang berbagai pendekatan
untuk fibrosis konjungtiva setelah operasi glaukoma dan menyoroti tantangan yang dihadapi dalam menerapkan terapi ini dengan efek maksimal dan
efek samping minimal.

Perkenalan hambatan potensial untuk terapi regeneratif seperti transplantasi seluler

Fibrosis okular setelah penyakit atau cedera, termasuk pembedahan,
adalah proses biologis yang kompleks dan ciri-ciri pada banyak penyakit
mata yang menyilaukan, yang dihasilkan dari autoimunitas (misalnya
pemfigoid dan fibrosis pada penyakit mata distiroid), angio genesis, dan
penyembuhan luka (misalnya operasi glaukoma dan kekeruhan
kapsuler). ). Fitur jaringan parut fibrovaskular dalam berbagai kondisi
okular seperti, retinopati diabetik, degenerasi makula, vitreoretinopati
proliferatif, retinopati prematuritas, dan glaukoma neovaskular, dan
merupakan konsekuensi dari neovaskularisasi inflamasi atau hipoksia
yang mendasarinya. Oleh karena itu, pencegahan pengemudi yang
berbohong adalah pendekatan terapeutik yang paling tepat untuk
menjaga fungsi visual. Selain itu, jaringan parut adalah yang utama
* Desa Peng Tee
p.khaw@ucl.ac.uk
1 Pusat Penelitian Biomedis Institut Penelitian Kesehatan Nasional di Rumah
Sakit Mata Moorfields dan Institut Ophthalmology UCL,
London, Inggris
2
Institut Oftalmologi UCL, London, Inggris
3
Sekolah Farmasi UCL, London, Inggris
[1].
Secara kolektif, fibrosis okular menghasilkan sejumlah besar
morbiditas okular di seluruh dunia. Banyak dari kondisi ini dibahas
selama Simposium Ophthalmological XLIX Cambridge, yang diketuai
oleh Profesor Sir Peng Tee Khaw. Diskusi selama simposium menarik
pelajaran dari patogenesis penyembuhan luka yang menyimpang dan
strategi untuk mengurangi jaringan parut setelah GFS dan fibrosis
okular secara umum. Peningkatan pemahaman tentang mekanisme
molekuler dan sel dari proses penyembuhan luka, dan mode dan
mekanisme aksi agen modulasi, telah mengarah pada identifikasi dan
modulasi target terapeutik potensial, dan penggunaan agen yang ada
secara lebih efektif.
Makalah ini bertujuan untuk memberikan gambaran tentang beberapa
pendekatan yang digunakan untuk memodulasi fibrosis konjungtiva
setelah GFS dan bagaimana pendekatan ini dapat diterapkan pada
bentuk lain dari fibrosis okular.
Dalam operasi glaukoma tujuannya adalah untuk membuat drainase
fistula dari ruang anterior ke ruang sub-Tenon untuk memungkinkan
aliran keluar air dan menurunkan tekanan intraokular (IOP). Dalam
makalah ini kita akan berkonsentrasi pada operasi glaukoma yang
melibatkan fistula yang mengalir secara eksternal ke ruang sub-Tenon.
Respon penyembuhan dan fibrosis yang terjadi merupakan penentu
utama TIO akhir. Ini karena fibrosis konjungtiva menentukan konduktivitas
hidrolik
Machine Translated by Google
2164
konjungtiva, yang mengontrol aliran cairan melalui jaringan.
TIO antara 10 dan 14 mmHg berhubungan dengan fibrosis
minimal pada konjungtiva, dan laju penurunan lapang pandang
yang lebih lambat [2].
Beberapa komponen stimulasi berbeda muncul dari operasi
glaukoma, yang mengaktifkan konjungtiva diam.
Fibrosis konjungtiva dapat menyebabkan kegagalan operasi
filtrasi glaukoma pembentuk bleb konvensional. Implan drainase
baru yang menggunakan jalur aliran keluar yang berbeda
termasuk subconjunctival, trabecular meshwork/Schlemm's
canal dan rute drainase suprachoroidal digunakan secara klinis.
Semua implan drainase ini pada akhirnya dibatasi oleh reaksi
fibrotik di sekitar perangkat terlepas dari cara kerjanya.
Meskipun kemajuan dalam teknik bedah glaukoma, perangkat
dan perawatan pasca operasi, fibrosis tetap menjadi hambatan
utama untuk kontrol TIO jangka panjang setelah operasi.
Respon penyembuhan luka konjungtiva setelah
operasi glaukoma
Seperti semua penyembuhan luka, penyembuhan luka
konjungtiva melibatkan interaksi yang kompleks antara faktor
pertumbuhan, sitokin, reseptor dan enzim dan cross-talk antara
berbagai jenis sel. Fase awal penyembuhan luka konjungtiva
setelah operasi glaukoma melibatkan kebocoran protein plasma
(fibrinogen, plasminogen, dan fibronektin) dan sel darah
(trombosit, neutrofil polimorfonuklear, dan sel darah merah)
dari pembuluh darah yang terganggu. Konversi fibrinogen
menjadi fibrin menghasilkan pembentukan bekuan fibrin dan
pembekuan darah. Kombinasi pembentukan bekuan fibrin dan
protein yang dilepaskan menyebabkan migrasi dan daya tarik
neutrofil, makrofag, dan limfosit ke lokasi pembedahan selama
fase inflamasi [3].
Gen pleiotropik, yang terlibat dalam fibrosis konjungtiva
termasuk, tetapi tidak terbatas pada, mengubah faktor
pertumbuhan-B (TGF-ß), faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGF), faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF), faktor
pertumbuhan fibroblast (FGF) dan ikat faktor pertumbuhan
jaringan (CTGF), yang berkontribusi pada regulasi penyembuhan
luka. Aqueous mengandung sejumlah growth factor, termasuk
transforming growth factor (TGF-ÿ), yang merupakan mediator
utama fibrosis selama penyembuhan luka [4, 5]. Fase
selanjutnya dari fibrosis konjungtiva dapat dibagi lagi menjadi
inflamasi, proliferasi, dan remodeling jaringan (lihat Gambar 1).
Selama fase proliferasi, fibroblas teraktivasi dan sel endotel
bermigrasi ke tempat cedera, dan terjadilah pembentukan
jaringan granulasi dan angiogenesis. Tenon fibroblas yang
teraktivasi berkembang biak dan meletakkan matriks
ekstraseluler (ECM). Selama remodeling jaringan, regresi
pembuluh darah dan fibroblas mengadopsi fenotipe
myofibroblast yang menginduksi ikatan silang kolagen tipe 1
dan elastin yang menghasilkan pembentukan bekas luka.
PT Khaw dkk.
Peningkatan jumlah fibroblas selama fase proliferatif, dimulai
sejak dua hari pasca operasi, dan memberikan keuntungan
awal untuk mempertahankan integritas konjungtiva dan
melindungi mata dari infeksi. Ini mencerminkan tekanan
evolusioner terhadap fibrosis jaringan sebagai respons terhadap
cedera. Tingkat kerusakan jaringan dan respon host dalam hal
keparahan dan durasi peradangan, menentukan tingkat jaringan
parut konjungtiva. Sistem Bedah Aman Moorfields, adalah
teknik bedah yang dimodifikasi, yang bertujuan untuk
meminimalkan kerusakan dan memodulasi efek antimetabolit
[6]. Tingkat fibrosis konjungtiva setelah operasi filtrasi glaukoma
(GFS) akan bervariasi antara individu, karena dipengaruhi oleh
faktor risiko seperti peradangan yang sudah ada sebelumnya,
durasi dan jenis terapi tetes mata dan riwayat operasi
sebelumnya [7] . Pendorong fibrosis lainnya setelah GFS
meliputi bahan jahitan, faktor pertumbuhan turunan aqueous
humor, transduksi mekanis dari aliran cairan aqueous, molekul
pensinyalan yang dilepaskan dari tempat penyimpanan ECM,
transdiferensiasi myofibroblast yang menyebabkan deposisi
matriks lebih lanjut [8] .
Pasca trabekulektomi, sistem penilaian bleb Moorfield [9]
adalah alat yang berguna untuk memprediksi hasil TIO jangka
panjang. Sistem penilaian menilai peradangan dan aplikasi
antimetabolit yang efektif [10].
Fibroblast: asal, aktivasi, diferensiasi
dan proliferasi
Mengikuti GFS, fibrosis dimediasi terutama oleh Tenon
fibroblast dan prekursornya, myofibroblast. Ledakan myofibro
adalah sel efektor utama yang mengakibatkan kegagalan pembedahan.
Myofibroblast berasal dari salah satu atau lebih sumber terlepas
dari sifat cedera awal. Asal pasti myofibroblast selama fibrosis
konjungtiva masih diperdebatkan, dan di luar cakupan makalah
ini. Namun keragaman sel progenitor myofibroblast relevan
dalam pengembangan terapi baru. Singkatnya, myofibroblast
yang terlibat dalam fibrosis konjungtiva mungkin berasal dari
luar sel yang berada secara lokal di sklera, konjungtiva, dan
Tenon, seperti fibroblas turunan sumsum tulang yang
bersirkulasi (lihat Gambar 2 ). Kontribusi relatif dari berbagai
asal myofibroblast konjungtiva progenitor tidak diketahui karena
kurangnya penanda sel myofibroblast spesifik. Ledakan
myofibro menghadirkan bundel mikrofilamen yang
mengekspresikan ÿ-smooth muscle actin (ÿ-SMA), yang
bertanggung jawab untuk konstruksi luka.
Myofibroblast menyimpan sejumlah besar ECM, menghasilkan
enzim pengikat silang, dan penghambat ECM, mendegradasi
metalloproteinase. Aktivasi myo fibroblast yang terus-menerus
dan tekanan mekanis seperti yang ditemukan pada bleb yang
dienkapsulasi rapat mempotensiasi faktor profibrotik.
Kontraktilitas myofibro blast menarik makrofag, yang memodulasi
komposisi dan kekakuan ECM [11].
Machine Translated by Google

Kontrol fibrosis konjungtiva sebagai paradigma untuk pencegahan terkait fibrosis okular. . . 2165

Gambar 1 Urutan kejadian setelah

operasi glaukoma. Faktor risiko
pasien harus dipertimbangkan dan
dikurangi untuk memodulasi
fibrosis konjungtiva setelah
operasi (a). Pembuatan jalur aliran
keluar aqueous dan bahan jahitan
menghasilkan pelepasan konstituen
darah dan pelepasan sitokin dan
faktor pertumbuhan dari aqueous,
Tenon dan sclera (b). Selain
faktor-faktor ini, bekuan fibrin
menginisiasi infiltrasi makrofag dan
neutrofil polimorfik ke situs
bleb (d).

Aktivasi, pemanjangan, dan

proliferasi fibroblas Tenon
terjadi kemudian dengan
pengendapan matriks
ekstraseluler (ECM) yang
signifikan, yang bertahan karena
gaya traksi stimulasi dan faktor
pertumbuhan (e). Apoptosis
fibroblas dan sel endotel
vaskular memblokir aliran keluar
dari aqueous humor yang
mengakibatkan kegagalan bedah
karena jaringan parut (f). (Diadaptasi dengan izin).

Terapi yang menargetkan bekuan fibrin merangsang proliferasi fibroblas. Pengobatan dengan sar atin,
agen anti-trombotik dan anti-fibrotik, dalam model GFS kelinci,
Pembentukan bekuan fibrin merupakan langkah penting dari meningkatkan kelangsungan hidup bleb ketika diberikan sebagai
proses penyembuhan luka. Agen fibrinolitik, seperti aktivator dua injeksi subconjunctival pasca operasi bila dibandingkan dengan
plasminogen jaringan, dianggap berguna untuk melarutkan fibrin pengobatan saratin topikal saja [13] .
dan bekuan darah setelah operasi glaukoma. Urokinase adalah
agen trombolitik yang dapat digunakan sebagai alternatif aktivator
gen plasmino jaringan, dan injeksi urokinase intracameral Terapi yang menargetkan peradangan
mengurangi TIO setelah operasi glaukoma dalam jangka pendek
[12]. Pendarahan yang berkepanjangan adalah efek samping Mengurangi peradangan adalah paradigma standar untuk
utama yang menghalangi penggunaan agen ini, dan selain itu produk pemecahan
mencegah fibrin
bekasjuga
lukabisa
setelah operasi atau cedera kronis
Machine Translated by Google

2166 PT Khaw dkk.

Gambar. 2 Asal prekursor myofibroblast dan tahapan diferensiasi myofibroblast. Prekursor miofibroblas dapat berasal dari sel yang berada secara lokal di
lapisan sklera, konjungtiva dan Tenon atau dari fibroblas turunan sumsum tulang yang bersirkulasi. Sel otot polos SMC, TGF-ß mengubah faktor pertumbuhan-
beta.

peradangan dikaitkan dengan lebih banyak fibrosis. Luas nanopartikel dapat meningkatkan permeasi melintasi membran
obat anti-inflamasi spektrum adalah terapi standar pasca sel dan mencegah degradasi enzimatik [17]. Juga, implan
operasi, dan biasanya diberikan sebagai steroid topikal. okular sedang diselidiki sebagai alternatif untuk sistem
Penggunaan dan pengurangan steroid topikal seperti penghantaran obat steroid topikal atau injeksi. Dexamethasone
prednisolon asetat 1% merupakan fitur penting dari perawatan (Ozurdex) subkonjungtiva lepas lambat telah diujicobakan
pasca operasi untuk memodulasi peradangan dan sebagai tambahan untuk trabekulektomi [18]. Ozurdex terdiri
mempertahankan kontrol tekanan intraokular yang memadai. dari kopolimer asam laktat dan asam glikolat yang dapat
Steroid dapat dimulai sebelum operasi jika mata meradang. terbiodegradasi sehingga tidak memerlukan operasi pengangkatan.
Penggunaan agen anti-inflamasi non-steroid topikal (NSAID) Lensa kontak berisi obat anti-inflamasi telah dikembangkan
setelah operasi glaukoma masih kontroversial, karena agen ini untuk meningkatkan waktu tinggal steroid dalam film air mata.
dapat dikaitkan dengan insiden yang lebih besar dari masalah Lensa kontak yang dibuat dari hidrogel poli-2-hidroksietil
luka seperti kebocoran bleb [14] . Meskipun demikian, di mana metakrilat dengan molekul obat yang terperangkap dalam
peradangan tetap ada meskipun menggunakan steroid, NSAID sistem nanopartikel dapat memberikan pelepasan obat
dapat menjadi tambahan yang berguna. terkontrol selama beberapa hari [19]. Karena waktu tinggal
Studi telah menyelidiki metode pemberian lain untuk yang meningkat, permeasi obat melalui jaringan dapat
meningkatkan bioavailabilitas steroid dan efektivitas dalam memberikan pemaparan yang lama. Tingkat pengiriman dapat
meredam respon inflamasi. Sebuah uji coba terkontrol secara dimodifikasi lebih lanjut dengan mengubah dosis muatan dalam
acak menunjukkan intraoperatif sub-Tenon triamcino tunggal hidrogel. Namun, sistem penghantaran obat ini belum diuji
selama operasi augmented trabeculectomy pada pasien dalam konteks perawatan pasca operasi GFS.
dengan glaukoma sekunder tidak meningkatkan tingkat Seseorang akan mengasumsikan hasil yang menguntungkan
keberhasilan atau mengurangi komplikasi [15]. Dalam studi dengan menargetkan respons imun 'hulu'. Namun, terapi
lain dengan ukuran sampel kecil, triamcinolone intracameral imunosupresif kerja luas telah terbukti kurang optimal hingga
tidak menunjukkan manfaat setelah operasi glaukoma saat ini, dan belum digunakan secara rutin untuk operasi glaukoma.
heterogen dengan atau tanpa penggunaan mitomycin-C (MMC) [16].Penghambat kalsineurin seperti siklosporin, tacrolimus dan
Makromolekul yang direkayasa secara sintetik seperti den sirolimus, adalah agen imunosupresif yang mengurangi
drimer glukosamin dan siklodekstrin telah dikembangkan untuk produksi ekspresi reseptor interleukin-2 (IL2) dan IL2.
meningkatkan pengiriman steroid dalam studi eksperimental. Mengikuti GFS, siklosporin topikal, tidak berpengaruh pada
Enkapsulasi obat dalam liposom pembawa koloid dan TIO, meskipun penyakit permukaan okular membaik [20]. A
Machine Translated by Google
Kontrol fibrosis konjungtiva sebagai paradigma untuk pencegahan terkait fibrosis okular. . .
kombinasi terapi yang menargetkan beberapa jalur berbeda atau
pengembangan agen baru yang mengatasi beberapa komponen
fibrosis setelah operasi glaukoma tampaknya diperlukan.
Terapi yang menargetkan proliferasi
Antimetabolit, 5-fluorouracil (5-FU) dan MMC secara konvensional
digunakan di lokasi bedah untuk membatasi jaringan parut
konjungtiva setelah GFS. Sementara agen ini telah terbukti
meningkatkan hasil klinis, mereka melakukannya dengan cara
non selektif yang menghambat proliferasi fibroblast Tenon
subkonjungtiva. Akibatnya, penggunaan antimetabolit dikaitkan
dengan profil efek samping yang signifikan yang dapat
menyebabkan hipotoni, kebocoran bleb, blebitis, endoftalmitis, dan
kehilangan penglihatan.
5-FU adalah penghambat pertumbuhan fibroblas Tenon yang
efektif dengan memusuhi metabolisme pirimidin yang menghambat
sintesis DNA dan akhirnya mengakibatkan kematian sel [21].
Namun, penggunaan 5-FU pada konsentrasi tinggi sering
menyebabkan toksisitas dan apoptosis epitel kornea, karena 5-FU
beracun bagi semua sel yang bereplikasi aktif. 5-FU intraoperatif
atau pasca operasi secara signifikan mengurangi risiko kegagalan
trabekulektomi tetapi menyebabkan peningkatan tingkat kebocoran
luka, hipotoni dan epiteliopati dibandingkan dengan trabekulektomi
saja [22-24].
MMC menunjukkan efek antiproliferatif dengan bertindak
sebagai agen alkilasi penghubung silang DNA yang dapat
mengganggu sel pada setiap tahap siklus sel, menghambat
replikasi DNA, mitosis sel, dan sintesis protein. MMC meningkatkan
tingkat keberhasilan GFS, terutama melalui penghambatan
proliferasi fibroblas. MMC lebih kuat dari 5-FU, menghambat
proliferasi untuk waktu yang lebih lama [25, 26]. Analisis meta dari
11 studi memberikan beberapa bukti yang mendukung MMC
daripada 5-FU dalam menurunkan TIO pada 1 tahun pasca
trabekulektomi. Lebih sedikit epiteliopati dan hifema diamati dengan
MMC [27]. Metode penerapan MMC juga kritis dan memiliki
pengaruh besar pada penampilan dan komplikasi bleb jangka
panjang, dan prinsip-prinsip fisik umum aplikasi obat ini juga sangat
penting dalam pencegahan jaringan parut [28].
Radiasi beta hanya memiliki penetrasi jaringan superfisial dan
dapat digunakan di atas bleb konjungtiva untuk menahan
pertumbuhan sel daripada menyebabkan kematian sel secara luas.
Tenon fibroblas yang terpapar radiasi beta mengekspresikan p53
tingkat tinggi untuk mencegah replikasi sel dengan adanya
kerusakan DNA, menurunkan produksi ECM [29]. ÿ-radiasi dapat
diterapkan secara lokal, sangat cepat (dalam <1 menit) dan akurat,
menjadikannya pilihan anti-fibrotik yang berguna di GFS. Dosis
radiasi 1000cGy ÿ saat ini didasarkan pada studi kultur sel [30]
dan jauh lebih rendah dibandingkan dengan dosis yang secara
historis digunakan untuk mengobati pterigium, yang bervariasi dari 2000 hingga 6000 cGy. Itu
2167
protokol untuk menerapkan dosis radiasi ÿ yang lebih tinggi ini
memiliki profil keamanan yang buruk dalam manajemen pterigium
[31]. Pada GFS ÿ-radiasi telah terbukti sebagai terapi antifibrotik
yang efektif pada kelompok pasien berisiko tinggi seperti pasien
keturunan Afrika Barat. Sebuah meta-analisis termasuk empat
studi menunjukkan iradiasi beta intraoperatif menurunkan risiko
kegagalan bedah dibandingkan dengan trabekulektomi saja [32].
Namun, kelompok ÿ-radiasi memiliki risiko katarak yang lebih tinggi
[32], tetapi ini mungkin terkait dengan tekanan yang lebih rendah
yang jarang terlihat dengan GFS yang lebih baru seperti Moorfields
Safer Surgery System [6]. Ketika ÿ-radiasi dibandingkan dengan 5-
FU intraoperatif, tidak ada perbedaan dalam risiko kegagalan atau
komplikasi setelah phaco trabeculectomy [33]. Baru-baru ini,
percobaan acak telah menunjukkan bahwa ÿ-radiasi dengan MMC
lebih unggul dari MMC saja [34]. Dalam sebuah penelitian di Afrika
Selatan, mata yang menerima radiasi ÿ 5,55 kali lebih mungkin
memiliki TIO <16 mmHg tanpa perawatan medis dibandingkan
dengan mata yang menerima MMC [35]. Sistem dan sumber
pengiriman radiasi yang baru dan lebih baik harus memungkinkan
waktu perawatan sesingkat 30 detik.
Penggunaan sistem pengiriman adenoviral juga dapat dianggap
layak. Gen p21 adalah efektor aliran bawah yang penting dari gen
p53, yang merupakan gen penekan tumor yang menghentikan
perkembangan siklus sel. Adenovirus rekombinan yang membawa
gen p21 manusia menghambat proliferasi fibroblas kapsul Tenon,
mencegah jaringan parut konjungtiva, dan secara signifikan
mengurangi TIO pada model hewan GFS [ 36].
Terapi yang menargetkan faktor pertumbuhan
Faktor pertumbuhan dan sitokin yang merangsang, yang dilepaskan
di tempat operasi dapat memperkuat dan mengurangi peradangan
selama proses penyembuhan luka (Gbr. 3). Mengidentifikasi target
terapeutik dapat menjadi tantangan karena potensi majemuk dan
redundansi dari molekul pensinyalan yang berbeda ini [37]. TGF-ÿ
berperan penting dalam berbagai proses fibrosis, seperti
merangsang peradangan, migrasi sel, hilangnya adhesi sel-sel,
transisi mesenkimal epitel menjadi fenotipe myofibroblast dan
memodulasi deposisi ECM.
Mengubah faktor pertumbuhan-ß
TGF-ÿ2 adalah isoform TGF-ÿ intraokular predominan yang terkait
dengan fibrosis okular seperti vitreoretinopati proliferatif, kekeruhan
kapsul posterior dan fibrosis setelah GFS [38-41]. Lerdelimumab,
antibodi monoklonal terhadap TGF-ÿ2 diuji coba untuk mencegah
perkembangan fibrosis pada trabekulektomi primer. Tingkat dosis
dan rejimen pengobatan berasal dari studi kelinci [42].
Machine Translated by Google
2168
Gambar 3 Fase penyembuhan luka konjungtiva. Fase-fase tersebut meliputi bekuan
darah, respons vaskular, peradangan, fibroplasia, dan pembentukan kembali jaringan/
jaringan parut [37]. Penyembuhan luka konjungtiva melibatkan kompleks
interaksi antara faktor pertumbuhan, sitokin, reseptor dan enzim,
dan cross-talk antara jenis sel yang berbeda. Beberapa mediator dan
Tidak ada perbedaan antara Lerdelimumab dan pla cebo dalam
mencegah kegagalan pembedahan dalam uji coba manusia fase III
[43]. Penggunaan antibodi monoklonal diarahkan semata-mata
terhadap TGF-ÿ2 mungkin mewakili pendekatan yang terlalu sempit
karena isoform lain dari TGF-ÿ juga terlibat. Sangat
waktu paruh obat subkonjungtiva pendek dan mode
pengiriman mungkin belum optimal untuk menetralkan TGF- ÿ2,
dan tidak adanya netralisasi isoform lain mungkin
juga telah merugikan. Antibodi pan-TGF-ÿ,
Fresolimumab, yang menetralkan ketiga isoform utama
TGF-ÿ, mungkin memiliki aplikasi potensial dalam pengobatan a
berbagai kondisi medis [44]. Untuk pengetahuan kita
Fresolimumab belum dievaluasi dalam konteks
fibrosis okular dan mungkin tidak sesuai dalam konteks
fibrosis terkait kornea yang membutuhkan lebih ditargetkan
pendekatan ke mediator jalur pensinyalan TGF-ÿ hilir, untuk
mempertahankan penyembuhan luka kornea yang normal
dan transparansi kornea [45].
Analisis sekuensing RNA telah mengidentifikasi RNA non-coding
panjang (LncRNAs) dan molekul RNA pendek
(miRNAs) yang terlibat dalam fibrosis konjungtiva, seperti baru
pendekatan untuk menargetkan jalur pensinyalan TGF-ÿ.
MicroRNAs adalah molekul non-coding dan berfungsi untuk
membungkam ekspresi gen atau degradasi target mes senger
RNA. MicroRNA mengatur banyak proses biologis, termasuk
fibrosis jaringan dan kemungkinan fungsinya
menjadi spesifik jaringan dan spesies [46, 47]. Sebuah penelitian dilakukan
untuk mengidentifikasi miRNA yang menghambat transkripsi
PT Khaw dkk.
faktor yang terlibat dalam setiap fase tercantum dalam neraca. PDGF
faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit, pertumbuhan endotel vaskular VEGF
faktor, TGF- ÿ mengubah faktor pertumbuhan-beta, amiloid serum SAP
P dan anti-COX2 anti-siklooksigenase 2.
protein profibrotik dalam Tenon fibroblas menunjukkan bahwa
ekspresi miRNA-29b yang berlebihan, menargetkan jalur penandaan
TGF-ÿ profibrotik, menghambat produksi kolagen tipe I-ÿ1
dan melindungi konjungtiva dari fibrosis [48]. Data dari
spesialisasi lain menyarankan, penghambatan miRNA-21 dan
overekspresi miRNA-29 tampaknya menjanjikan pendekatan anti
fibrotik [49, 50]. Obat-obatan potensial dalam alur pengembangan,
yang dapat digunakan kembali termasuk
inhibitor miRNA-21, RG-012 dan sedang dalam evaluasi untuk
pengobatan sindrom Alport. Ada juga meniru miRNA 29, MRG-201,
yang sedang dinilai untuk mengobati skleroderma kutaneus [51].
LncRNA tidak mengkode protein, melainkan berinteraksi
dengan kromatin untuk mengubah ekspresi gen. LncRNA
diinduksi oleh pensinyalan TGF-ÿ/Smad3 telah diidentifikasi pada
fibroblast duri manusia diperoleh dari pasien yang memiliki
mengalami GFS [52]. Meskipun bukti terbatas,
lncRNA cenderung memiliki fungsi di konjungtiva
fibrosis dan dapat menghadirkan area baru untuk penyelidikan di masa depan
[53–55].
Faktor pertumbuhan endotel vaskular
Angiogenesis merupakan proses penting dalam penutupan luka oleh
memungkinkan sel inflamasi dan fibroblas untuk bermigrasi ke
situs luka, dan dimediasi oleh VEGF [56, 57]. VEGF adalah
salah satu vasodilator paling kuat yang dikenal dan dapat
memfasilitasi ekstravasasi protein darah dan sitokin.
Machine Translated by Google
Kontrol fibrosis konjungtiva sebagai paradigma untuk pencegahan terkait fibrosis okular. . .
VEGF di antara faktor pertumbuhan lainnya ditemukan diregulasi
dalam cairan berikut GFS [58]. Masih ada ketidakpastian apakah agen
anti-VEGF seperti bevacizumab dan ranibizumab sama efektifnya
dalam mencegah fibrosis setelah trabeculectomy seperti MMC atau
sham control [59]. Dosis optimal dan frekuensi aplikasi anti-VEGF
dalam konteks GFS masih belum jelas. Morfologi bleb yang lebih baik
dan pengurangan vaskularisasi bleb telah diamati setelah pemberian
ranibizumab intravitreal dalam kombinasi dengan MMC topikal
intraoperatif [60]. Subconjunctival bev acizumab telah berhasil
digunakan untuk menyelamatkan blebs penyaringan yang gagal yang
menunjukkan neovaskularisasi [60, 61]. Perawatan anti VEGF memiliki
peran dalam pengobatan neovas
glaukoma cular, penyakit di mana angiogenesis adalah patologi yang
mendasari [62, 63].
Faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit
Platelet-derived growth factor-B (PDGF-B) adalah faktor pertumbuhan
lain yang dapat mengaktifkan fibroblas okular tertentu.
Aptamers adalah makromolekul berbasis asam nukleat yang dapat
mengenali, mengikat, dan memblokir PDGF-B dengan afinitas dan
spesifisitas yang tinggi. Dua aptamers, ARC126 dan ARC127, telah
diuji pada model kelinci dari pathy vitreoretino proliferatif [64], dan
mungkin juga berguna dalam operasi glaukoma.
Ada juga penghambat kinase potensial yang dapat digunakan untuk
terapi antifibrotik. Nintedanib menghambat reseptor PDGF, reseptor
VEGF, dan reseptor tirosin kinase FGF. Ninte danib disetujui FDA
sebagai obat yang diberikan secara oral untuk mengobati fibrosis paru
idiopatik (IPF). Sebuah studi in vitro menggunakan fibroblast Tenons
manusia menunjukkan Nintedanib menghambat proliferasi dan motilitas
yang diinduksi oleh TGF-ÿ1 [65].
Pirfenidone juga merupakan obat oral yang digunakan untuk mengobati
IPF. Sementara cara kerja Pirfenidone belum ditetapkan secara pasti,
tampaknya terdapat penurunan proliferasi fibroblas dan produksi
kolagen [66]. Baik Nintedanib dan Pirfenidone mungkin merupakan dua
dari sedikit obat yang dilisensikan untuk fibrosis karena berbagai
kemungkinan mekanisme aksi mengingat banyaknya persilangan yang
mencakup sistem biologis yang bertanggung jawab untuk penyembuhan
luka dan fibrosis.
Renovasi jaringan – terapi yang
menargetkan matriks, kolagen, dan enzim
Stres mekanis menginduksi tipe feno protomyofibroblast dan ekspresi
TGF-ÿ, yang sangat penting untuk transformasi myofibroblast akhir.
Selain stres mekanik dan TGF-ÿ, pensinyalan integrin juga diperlukan
untuk pemeliharaan fenotipe myofibroblastic [67].
TGF-ÿ meningkatkan ekspresi CTGF, yang merupakan sitokin fibrogenik
penting lainnya yang memfasilitasi keadaan pro-fibrotik yang persisten.
Penargetan obat baik CTGF atau TGF-ÿ
2169
pensinyalan dapat mempertahankan fungsi penyaringan bleb dengan
meminimalkan jaringan parut [68-70]. Pemblokiran CTGF menggunakan
antibodi terhadap reseptor TGF-ÿ2 mengurangi jaringan parut
konjungtiva pada pemfigoid cicatricial okular [71].
Ekspresi matrix metalloproteinases (MMPs) bervariasi sepanjang
penyembuhan luka karena mereka berkontribusi pada remodeling ECM
dengan menurunkan protein ECM. MMP memediasi peradangan
dengan merangsang fibroblas, mengubah permeabilitas endotel, dan
mengaktifkan VEGF [56, 72, 73], dan diketahui diregulasi dalam
fibroblas dinding bleb yang mengelilingi implan glaukoma [74]. Ilomastat,
penghambat MMP spektrum luas, dapat mengurangi jaringan parut
subconjunctival setelah percobaan GFS [75]. Tetes mata suspensi
kompleks siklodekstrin-Ilomastat dapat meresap melalui jaringan
konjungtiva dan konsentrasi terapeutik hadir di ruang anterior,
konjungtiva dan sklera dalam studi in vivo praklinis [76]. Doxycycline
ditemukan menghambat MMP tetapi pada tingkat yang lebih rendah
daripada MMC pada model kelinci [77]. Pengiriman obat yang
berkelanjutan sangat penting untuk mempertahankan efek obat yang
bermanfaat selama fase remodeling ECM penyembuhan luka.
Enzim lain seperti lysyl oxidase (LOX) dan lysyl oxidase-like (LOXL),
crosslink collagen dan elastin di ECM, yang menyebabkan fibrosis [78].
Antibodi monoklonal untuk LOXL-2 mengurangi baik inflamasi maupun
fibrosis in vivo [79]. Peningkatan kadar TGF dan LOXL-2 dalam jaringan
Tenon pada saat GFS berkorelasi kuat dengan kegagalan bedah pada
1 tahun, menyarankan LOX-2, bisa menjadi target terapi yang
menjanjikan untuk mengurangi pembentukan bekas luka setelah
operasi koma glau [79, 80 ] .
Rho dan Rac1 adalah GTPase kecil yang memainkan peran penting
dalam pengaturan organisasi sitoskeletal actomyosin dan motilitas sel.
Inhibitor Rac1, secara efisien menghambat kontraksi matriks yang
dimediasi fibroblast, mengurangi ekspresi MMP-1 pada jaringan
konjungtiva dan tidak menyebabkan toksisitas yang signifikan [81].
Penghambat Rho-associated protein kinase (ROCK), juga mengurangi
kontraksi matriks yang dimediasi fibroblast secara in vitro, dan
meningkatkan kelangsungan hidup bleb pada percobaan GFS [82].
Myofibroblast yang teraktivasi adalah sel efektor kunci dalam fibrosis
konjungtiva dan pembentukan bekas luka seperti yang dijelaskan
sebelumnya. Jalur transkripsi faktor transkripsi terkait myocardin /
serum response factor (MRTF / SRF) memainkan peran penting dalam
aktivasi myofibroblast pada fibrosis dan merupakan pengatur hulu
utama ekspresi MMP pada fibrosis okular. Penghambatan MRTF dapat
dicapai melalui pembungkaman yang dimediasi siRNA atau
penghambatan farmakologis. Beberapa penghambat molekul kecil,
telah dilaporkan lebih efektif dalam mengurangi pensinyalan transkripsi
gen yang diatur oleh MRTF/SRF daripada penghambat ROCK [83].
Penghambat jalur MRTF/SRF liposom rilis berkelanjutan telah
menunjukkan kemanjuran dalam mencegah fibrosis konjungtiva pada
model kelinci GFS yang telah mapan [84, 85].
Machine Translated by Google
2170
Pengiriman terapi anti-fibrotik
Penerapan agen anti-fibrotik di situs bleb terhambat oleh pembersihan
cepat dari ruang subconjunctival
karena aliran keluar air yang mengakibatkan penyerapan konjungtiva
dan pembersihan sistemik. Memediasi penyembuhan lokal
respon setelah operasi untuk waktu yang lama mungkin
paling baik dicapai dengan memperpanjang keberadaan agen anti-
fibrotik spektrum luas di ruang subkonjungtiva.
Mengembangkan bentuk sediaan kerja panjang untuk subkonjungtiva
administrasi mensyaratkan bahwa bahan-jaringan interaksi
dioptimalkan untuk menghindari peradangan lokal tambahan akibat
respon benda asing. Implan rilis berkelanjutan dan
gel pembentuk in situ telah dijelaskan untuk intraokular dan
penggunaan subkonjungtiva, yang berpotensi dikembangkan
untuk administrasi setelah GFS atau implantasi perangkat drainase.
Strategi pemberian antifibrotik
terapi termasuk spons, hidrogel, suntikan,
implan, terapi gen dan terapi berbasis sel ditampilkan
pada Gambar 4 dan Tabel 1.
Akumulasi lokal di ruang subtenon dapat terjadi
dicapai dengan penggunaan formulasi terkait partikulat
(yaitu koloid berukuran nano atau mikro). Pembawa partikulat memiliki
telah dijelaskan bahwa berikatan dengan reseptor permukaan sel pada
myo fibroblast dan memfasilitasi internalisasi obat, yang dipicu oleh
pengikatan pada reseptor. Secara teoritis seperti itu
strategi dapat meningkatkan anti-fibrotik konjungtiva fokal
aktivitas dengan menurunkan efek samping dan toksisitas yang tidak diinginkan
ke jaringan mata lainnya. Setelah operasi glaukoma, ada
ekspresi berlebih dari reseptor LDL pada Tenons fibroblast yang
teraktivasi [86]. Direkayasa LDL-MMC-nanopartikel mungkin
memberikan target baru untuk sistem penghantaran obat yang secara
spesifik berikatan dengan reseptor LDL terutama pada fibroblas
teraktivasi. Ini dapat mencapai penargetan yang sangat selektif, lebih kecil bleb memiliki kemungkinan keberhasilan yang lebih rendah [92]. Terapi
kebutuhan dosis obat, bioavailabilitas lebih baik dan berkurang
toksisitas seluler untuk sel diam [86].
Gbr. 4 Pemberian terapi anti-fibrotik. Perawatan terlokalisir
pilihan disajikan, beberapa didasarkan pada pengembangan bentuk
sediaan spesifik subkonjungtiva yang dapat memperpanjang paparan lokal
dari agen anti-fibrotik di situs bleb.
PT Khaw dkk.
Prinsip bedah dan modifikasi
Perubahan sederhana dalam teknik bedah dan aplikasinya
pengobatan antimetabolit telah secara signifikan meningkatkan
tingkat keberhasilan dan mengurangi tingkat komplikasi glaukoma
operasi [6] seperti meminimalkan kerusakan jaringan dan penerapan
dosis agen anti-fibrotik yang disesuaikan. Prinsip
menggunakan spacer fisik untuk melemahkan stres mekanik
mungkin juga membantu mempertahankan kantong subkonjungtiva setelahnya
GFS. Spacer menggunakan selaput ketuban manusia, per gas
fluoropropane, atau sodium hyaluronate
dilaporkan meningkatkan kelangsungan hidup bleb dan menurunkan TIO [87].
Diperlukan lebih banyak penelitian untuk mengembangkan biokompatibel yang lebih baik
bahan yang akan menyebabkan lebih sedikit jaringan parut dan hasil
pasca operasi yang lebih baik setelah operasi glaukoma.
Penggunaan anti-hipertensi okular setelah operasi dapat memainkan peran a
peran dalam fibrosis konjungtiva dan remodeling jaringan. Setelah
operasi perangkat drainase glaukoma, penggunaan air
penekan lebih disukai daripada analog prostaglandin
mengobati peningkatan TIO [88, 89]. Dalam model eksperimental pros
taglandin analog menginduksi kontraksi kolagen [90],
interleukin-2 dan MMP-9 yang diregulasi, sementara penekan berair
menurunkan ekspresi ÿ-SMA, mengurangi
transformasi fibroblast menjadi myofibroblast [91]. Penekan berair
dapat menipiskan faktor pertumbuhan yang diturunkan
dari air dan mengurangi stres mekanik dari
tekanan air di bleb.
Tusuk jarum dengan augmentasi 5-FU atau MMC, bisa
dilakukan untuk menyelamatkan blebs yang gagal terutama dalam risiko tinggi
kasus. Kegagalan Bleb dapat terjadi awal atau akhir setelah GFS.
Fibrosis dapat terjadi pada tingkat konjungtiva, episklera
atau ostium interna. Tusuk jarum paling sukses segera setelah itu
trabekulektomi, tetapi penyelamatan trabekulektomi yang gagal
yang mendapatkan fase remodeling jaringan awal dapat memengaruhi
hasil pasca operasi jangka panjang, karena ini adalah akumulasi
keseluruhan jaringan fibrotik yang menyebabkan peningkatan tekanan
dan kegagalan bedah akhir.
Pembedahan bersamaan dapat memperburuk fibrosis seperti
kombinasi fakoemulsifikasi dengan drainase glaukoma
operasi. Jumlah yang lebih besar dari peradangan pasca operasi dan
flare telah diamati setelah operasi katarak dibandingkan dengan
trabekulektomi hingga 6 bulan operasi. Peradangan
terkait dengan operasi katarak kemungkinan disebabkan oleh
protein lensa crystallin, energi ultrasound dan kecepatan dan
volume irigasi cairan intraokular selama operasi. Itu
Konsekuensinya adalah upregulasi sitokin pro-fibrotik dan
faktor pertumbuhan dalam aqueous humor dan peningkatan risiko
kegagalan bleb. Jangka waktu protein profibrotik ini
diregulasi harus diingat ketika meresepkan agen antiinflamasi pasca
operasi dalam kasus trabekulektomi fako dan operasi berurutan,
(operasi katarak setelah
trabekulektomi), jika jaringan parut yang berlebihan ingin dikurangi [93].
Machine Translated by Google
Kontrol fibrosis konjungtiva sebagai paradigma untuk pencegahan terkait fibrosis okular. . .
Tabel 1 Modalitas pengobatan
Agen terapi
yang tersedia saat ini untuk memodulasi
penyembuhan luka selama dan
Mitomisin-C, 5-Fluorourasil
setelah operasi glaukoma.
Radiasi beta
Anestesi lokal
Steroid
Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID)
Anti VEGF (Bevacizumab)
Semakin dini operasi katarak dilakukan dalam waktu 6 bulan, semakin
besar risiko gagal bleb [94].
Bisakah fibrosis dibalik?
Pemrograman ulang in vivo langsung dari myofibroblast menjadi
fibroblast memiliki potensi sebagai strategi untuk regenerasi dalam
kondisi terkait fibrosis. Fibrosis hati telah dibalik dengan menggunakan
induksi faktor transkripsi, secara langsung menginduksi fibroblas myo
untuk berubah menjadi hepatosit menggunakan vektor lentiviral pada
model tikus penyakit hati kronis [95]. Agar aktivitas regeneratif ini
tercapai dalam pembedahan glaukoma, mekanisme transkripsi yang
mendasari fenotipe myofibroblast perlu dijelaskan sepenuhnya, serta
pengembangan pelacak garis keturunan yang spesifik jaringan/sel.
Saat ini, tidak ada bukti yang menunjukkan pembalikan fibrosis
konjungtiva tetapi tidak adanya bukti tidak membuatnya mustahil.
Pencegahan deposisi ECM lebih cenderung menghasilkan pemulihan
arsitektur konjungtiva.
Oleh karena itu, penting untuk mengidentifikasi pasien yang mungkin
lebih rentan terhadap fibrosis yang menyimpang pada tahap awal.
Ringkasan dan perspektif
Modulasi penyembuhan luka konjungtiva terus mendapat perhatian
karena memegang kunci untuk GFS mencapai dan mempertahankan
TIO optimal (10-14 mmHg) dan mencegah progresi glaukoma terkait
dengan tekanan yang lebih tinggi. Perawatan baru akan muncul dari
pemahaman yang lebih baik tentang proses molekuler, seluler, dan
biomekanik terkait spesifik jaringan.
Solusi inovatif yang secara langsung dan tidak langsung dapat
memodulasi proses inflamasi dan fibrotik pada waktu, dosis, dan
lokalitas yang optimal akan menghasilkan hasil yang lebih baik.
Kombinasi perawatan atau perawatan berurutan mungkin lebih manjur
daripada agen tunggal,
2171
Modus pengiriman Memengaruhi
Spons Menurunkan proliferasi fibroblas, apoptosis
Injeksi subkonjungtiva
Iradiasi jaringan lokal Mengurangi proliferasi fibroblas
Injeksi Sub-Tenon Mungkin mengurangi rasa sakit dan
Injeksi subkonjungtiva peradangan lokal
Topikal Menurunkan TIO
Implan Ozurdex Memperpanjang kelangsungan
Topikal hidup bleb Menurunkan TIO tetapi insiden kebocoran
luka dan retraksi konjungtiva lebih besar Kontroversial:
Injeksi subkonjungtiva beberapa penelitian melaporkan peningkatan
Injeksi intrakameral kelangsungan hidup bleb dan menurunkan TIO.
Kurangi intervensi penusukan jarum setelah
trabekulektomi
terutama pada individu dengan risiko tinggi jaringan parut. Ada banyak
bidang untuk penyelidikan masa depan yang belum dieksplorasi, dalam
hal agen anti-fibrotik baru atau repurposed dan sistem penghantaran
obat yang canggih. Manipulasi genetik sel-sel yang terlibat dalam
penyembuhan luka atau pemrograman ulang myofibroblast in vivo
mungkin merupakan metode masa depan yang digunakan untuk
mengobati fibrosis okular. Pada akhirnya, hadiahnya besar. Glaukoma
meningkat secara eksponensial dengan populasi yang menua dengan
cepat di seluruh dunia, dan rencana manajemen yang dapat mengatasi
skala permintaan harus melibatkan terapi bedah yang dapat diakses
dan berhasil seperti operasi katarak.
Kami tahu dari bukti klinis bahwa tekanan di sekitar tanda 10 mmHg
berhubungan dengan penyakit saraf optik minimal dan perkembangan
bidang visual minimal selama satu dekade.
Perangkat mikro sekarang memungkinkan tingkat kontrol bedah dan
kontrol tekanan untuk mencapai tekanan rendah sekitar 10 mmHg
dengan aman dan cepat. Ini berarti target 10 10 10 yang telah kami
usulkan untuk pengobatan glaukoma (10 menit untuk melakukan
pengobatan untuk mencapai 10 mmHg yang berlangsung selama 10
tahun) akan merevolusi pengobatan glaukoma dan dapat menjadi
kemungkinan selama kita dapat mengontrol penyembuhan luka dan
fibrosis. selama periode tersebut. Dengan kemajuan besar yang telah
dibuat dalam memahami dan memodulasi fibrosis, prospek yang
menarik ini sudah terlihat.
Ucapan Terima Kasih Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada National
Institute for Health Research Biomedical Research Center di Moorfields Eye
Hospital NHS Foundation Trust dan UCL Institute of Ophthalmology, Moorfields
Eye Charity, Michael and Ilse Katz Foundation, Helen Hamlyn Trust, John Nolan
dan Fight for Penglihatan (Inggris). PTK menerima medali untuk menghormati
Peter Watson di XLIX Cambridge Ophthalmological Symposium pada tahun 2019.
Kepatuhan dengan standar etika
Benturan kepentingan PTK adalah konsultan Aerie Pharmaceuticals, Glaukos,
Novartis, Santen, Thea. PTK dan SB adalah pendiri dan pemegang saham
Optceutics Ltd. PTK adalah pendiri, direktur, dan pemegang saham Radiance
Therapeutics.YB adalah konsultan Optceutics Ltd.
Machine Translated by Google
2172
Catatan penerbit Springer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim
yurisdiksi dalam peta yang diterbitkan dan afiliasi kelembagaan.
Referensi
1. Jayaram H, Jones MF, Eastlake K, Cottrill PB, Becker S, Wise man J,
dkk. Transplantasi fotoreseptor yang berasal dari glia Muller manusia
mengembalikan fungsi batang pada tikus P23H. Transl Sel Punca Med.
2014;3:323–33.
2. Studi Intervensi Glaukoma Lanjutan (AGIS): 7. Hubungan antara kontrol
tekanan intraokular dan penurunan lapang pandang. Para Penyelidik
AGIS. Am J Ophthalmol. 2000;130:429–40.
3. Van Bergen T, Van de Velde S, Vandewalle E, Moons L, Stal mans I.
Meningkatkan hasil pasien setelah operasi glaukoma: keadaan seni
dan perspektif masa depan. Klinik Oftalmol. 2014;8:857–67.
4. Teller P, TK Putih. Fisiologi Penyembuhan Luka: Cedera Melalui
Pematangan. Klinik Bedah N Am. 2009;89:599.
5. Luttikhuizen DT, Harmsen MC, Van Luyn MJA. Dinamika seluler dan
molekuler dalam reaksi benda asing. Jaringan Eng. 2006;12:1955–70.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] 6. Khaw PT, Chiang M, Shah P, Sii F, Lockwood A, Khalili A.
Trabekulektomi yang Ditingkatkan: Sistem Bedah yang Lebih Aman di Moorfields.
Dev Oftalmol. 2017;59:15–35.
7. Saeedi OJ, Jefferys JL, Solus JF, Jampel HD, Quigley HA. Faktor risiko
konsekuensi merugikan dari tekanan intraokular rendah setelah
trabeculectomy. J Glaukoma. 2014;23:e60–8.
8. Schlunck G, Meyer-ter-Vehn T, Klink T, Grehn F. Fibrosis konjungtiva
setelah operasi penyaringan glaukoma. Penelitian Mata Eksperimental.
2016;142:76–82.
9. Wells AP, Crowston JG, Marks J, Kirwan JF, Smith G, Clarke JC, dkk.
Sebuah studi percontohan tentang sistem penilaian blebs drainase
setelah operasi glaukoma. J Glaukoma. 2004;13:454–60.
10. Bouremel Y, Lee RMH, Eames I, Brocchini S, Khaw PT. Pendekatan
baru untuk memodelkan efek blebs subconjunctival pada tekanan aliran
untuk meningkatkan sistem penilaian klinis setelah operasi drainase
glaukoma. PLo SATU. 2019;14:e0221715.
11. Pakshir P, Hinz B. Lima besar dalam fibrosis: Makrofag, myo fibroblast,
matriks, mekanik, dan miskomunikasi. Matriks Biol. 2018;68–69:81–93.
12. WuDunn D. Intracameral urokinase untuk pembubaran fibrin atau bekuan
darah setelah operasi glaukoma. Am J Ophthalmol. 1997;124: 693–5.
13. Min J, Lukowski ZL, Levine MA, Meyers CA, Beattie AR, Schultz GS,
dkk. Pencegahan jaringan parut okular pasca operasi filtrasi glaukoma
menggunakan sel inflamasi dan modulator pengikat trombosit saratin
pada model kelinci. PLo SATU. 2012;7:e35627.
14. Yuen D, Beli Y, Jin YP, Alasbali T, Smith M, Trope GE. Kortikosteroid
Versus NSAID pada Tekanan Intraokular dan
Fase Hipertensi Setelah Bedah Katup Ahmed Glaukoma.
Jurnal Glaukoma. 2011;20:439–44.
15. Yuki K, Shiba D, Kimura I, Ohtake Y, Tsubota K. Trabecu lectomy
Dengan atau Tanpa Injeksi Triamcinolone Acetonide Intraoperatif Sub-
Tenon dalam Mengobati Glaukoma Sekunder.
Jurnal Oftalmologi Amerika. 2009;147:1055–60.
16. Koval MS, Moster MR, Freidl KB, Waisbourd M, Jain SG, Ichhpujani P,
dkk. Triamcinolone Acetonide Intracameral dalam Bedah Glaukoma: Uji
Coba Terkontrol Acak Prospektif.
Jurnal Oftalmologi Amerika. 2014;158:395–401.
17. Vandervoort J, Ludwig A. Pengiriman obat mata: pengobatan nano
aplikasi. Pengobatan nano. 2007; 2:11–21.
18. Furino C, Boscia F, Cicinelli MV, Sborgia A, Alessio G. Implan
deksametason pelepasan berkelanjutan subkonjungtiva sebagai
PT Khaw dkk.
tambahan untuk trabekulektomi untuk glaukoma sudut terbuka primer.
Jurnal Oftalmologi India. 2016;64:251.
19. Hui A. Lensa kontak untuk pengiriman obat mata. Optim Exp Klin.
2017;100:494–512.
20. Fakhraie G, Lopes JF, Spaeth GL, Almodin J, Ichhpujani P, Moster MR.
Efek emulsi mata siklosporin pasca operasi 0,05% (Restasis) setelah
operasi glaukoma. Klinik Exp Oftalmol. 2009;37:842–8.
21. Khaw PT, Sherwood MB, MacKay SL, Rossi MJ, Schultz G.
Perawatan lima menit dengan fluorouracil, floxuridine, dan mito mycin
memiliki efek jangka panjang pada ledakan fibroblas kapsul Tenon
manusia. Arch Oftalmol. 1992;110:1150–4.
22. Green E, Wilkins M, Bunce C, Wormald R. 5-Fluorouracil untuk operasi
glaukoma. Sistem Basis Data Cochrane Rev 2014:
CD001132.
23. Smith MF, Sherwood MB, Doyle JW, Khaw PT. Hasil suplementasi 5-
fluorourasil intraoperatif pada trabekulektomi untuk glaukoma sudut
terbuka. Am J Ophthalmol. 1992;114: 737–41.
24. Lanigan L, Sturmer J, Baez KA, Hitchings RA, Khaw PT. Aplikasi 5-
fluorourasil intraoperatif tunggal selama operasi filtrasi: hasil awal. Br
J Oftalmol. 1994;78:33–37.
25. Khaw PT, Doyle JW, Sherwood MB, Grierson I, Schultz G, McGorray S.
Efek jaringan lokal yang berkepanjangan dari paparan 5 menit terhadap
fluorouracil dan mitomycin C. Arch Ophthalmol. 1993;111:263–7.
26. Khaw PT, Sherwood MB, Doyle JW, Smith MF, Grierson I, McGorray S,
dkk. Perawatan intraoperatif dan pasca operasi dengan 5-fluorouracil
dan mitomycin-c: efek jangka panjang in vivo pada fibroblast
subconjunctival dan scleral. Int Oftalmol. 1992;16: 381–5.
27. Cabourne E, Clarke JC, Schlottmann PG, Evans JR Mitomycin C versus
5-fluorouracil untuk penyembuhan luka pada operasi glaukoma.
Cochrane Database Syst Rev 2015:CD006259.
28. Wells AP, Cordeiro MF, Bunce C, Khaw PT. Pembentukan bleb kistik
dan komplikasi terkait pada flap konjungtiva berbasis limbus versus
fornix pada trabekulektomi anak dan dewasa muda dengan mitomycin
C. Ophthalmology. 2003;110:2192–7.
29. Polisi PH, Crowston JG, Occleston NL, Khaw PT. Efek radiasi beta dosis
tunggal pada perilaku penyembuhan luka fibroblas kapsul Tenon
manusia. Br J Oftalmol. 2004;88:169–73.
30. Khaw PT, Ward S, Grierson I, Beras NS. Efek radiasi beta pada
proliferasi fibroblas kapsul Tenon manusia. Br J Oftalmol. 1991;75:580–
3.
31. Kirwan JF, Polisi PH, Murdoch IE, Khaw PT. Iradiasi beta: penggunaan
baru untuk pengobatan lama: review. Mata (Lond). 2003;17:207–15.
32. Kirwan JF, Rennie C, Evans JR. Radiasi beta untuk operasi glaukoma.
Cochrane Database Syst Rev 2012:CD003433.
33. Dhalla K, Cousens S, Bowman R, Wood M, Murdoch I. Apakah Radiasi
Beta Lebih Baik dari 5 Flurouracil sebagai Tambahan untuk Bedah
Trabecu lectomy Ketika Dikombinasikan dengan Bedah Katarak? Uji
Coba Terkontrol Secara Acak. PLo SATU. 2016;11:e0161674.
34. El Mazar HM, Mandour SS, Mostafa MI, Elmorsy OA. Augmented
Subscleral Trabeculectomy Dengan Radiasi Beta dan Mitomycin C
pada Pasien Glaukoma Mesir. J Glaukoma. 2019; 28:637–42.
35. Cook CPA, Mustak H, Courtright P, Wetter J, du Toit N. Ran
mendominasi uji klinis trabeculectomy dengan mitomycin-C versus
trabeculectomy dengan radiasi beta. Jurnal Oftalmologi Afrika Selatan.
2018; 13:11–14.
36. Perkins TW, Faha B, Ni M, Kiland JA, Poulsen GL, Antelman D, dkk.
Terapi gen yang dimediasi adenovirus menggunakan p21WAF 1/Cip-1
manusia untuk mencegah penyembuhan luka pada model kelinci dari
operasi filtrasi glaukoma. Arch Oftalmol. 2002;120:941–9.
Machine Translated by Google
Kontrol fibrosis konjungtiva sebagai paradigma untuk pencegahan terkait fibrosis okular. . .
37. Lockwood A, Brocchini S, Khaw PT. Perkembangan baru dalam modulasi
farmakologis penyembuhan luka setelah operasi filtrasi glaukoma. Curr
Opin Pharmacol. 2013; 13:65–71.
38. Hales AM, Chamberlain CG, McAvoy JW. Induksi katarak pada lensa
yang dikultur dengan transforming growth factor-beta. Investasikan
Ophthalmol Vis Sci. 1995;36:1709–13.
39. Connor TB Jr, Roberts AB, Sporn MB, Danielpour D, Dart LL, Michels
RG, dkk. Korelasi fibrosis dan transformasi tingkat faktor pertumbuhan
beta tipe 2 di mata. Investasi J Clin. 1989;83:1661–6.
40. Lutty GA, Menggabungkan C, Threlkeld AB, Crone S, McLeod DS.
Heterogenitas dalam lokalisasi isoform TGF-beta di retina manusia,
vitreous, dan koroid. Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 1993;34:477–87.
41. Picht G, Welge-Luessen U, Grehn F, Lutjen-Drecoll E. Tingkat faktor
pertumbuhan pembentuk trans beta 2 dalam aqueous humor pada
berbagai jenis glaukoma dan kaitannya dengan penyaringan
pengembangan bleb. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2001;239: 199–
207.
42. Mead AL, Wong TT, Cordeiro MF, Anderson IK, Khaw PT.
Evaluasi antibodi anti-TGF-beta2 sebagai agen anti-parut pasca operasi
baru dalam operasi glaukoma. Investasikan Ophthalmol Vis Sci.
2003;44:3394–401.
43. Grup CATTS, Khaw P, Grehn F, Hollo G, Overton B, Wilson R, dkk.
Sebuah studi fase III tentang subconjunctival human anti-trans forming
growth factor beta(2) monoclonal antibody (CAT-152) untuk mencegah
jaringan parut setelah trabekulektomi pertama kali. Oftalmologi.
2007;114:1822–30.
44. Akhurst RJ, Hata A. Menargetkan jalur pensinyalan TGFbeta pada
penyakit. Nat Rev Obat Discov. 2012;11:790–811.
45. Shu DY, Lovicu FJ. Transdifferensiasi myofibroblast: Kekuatan gelap
dalam penyembuhan luka okular dan fibrosis. Prog Retin Mata Res.
2017;60:44–65.
46. Jinek M, Doudna JA. Pandangan tiga dimensi dari mesin molekul
interferensi RNA. Alam. 2009;457:405–12.
47. Hwang YH, Jung SA, Lyu J, Kim YY, Lee JH. Transforming Growth Factor-
beta1-induced Human Subconjunctival Fibrosis Dimediasi oleh Ekspresi
MicroRNA 143/145. Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2019;60:2064–71.
48. Li N, Cui J, Duan X, Chen H, Fan F. Penekanan ekspresi kolagen tipe I
oleh miR-29b melalui jalur PI3K, Akt, dan Sp1 pada fibroblas Tenon
manusia. Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2012;53:1670–8.
49. Stewart AG, Thomas B, Koff J. TGF-beta: Pengatur utama peradangan
dan fibrosis. Respirologi. 2018;23:1096–7.
50. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-beta: pengatur utama
fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016;12:325–38.
51. Hanna J, Hossain GS, Kocerha J. Potensi Terapi mikroRNA dan Penelitian
Klinis. Genet depan. 2019;10:478.
52. Wang Y, Wang J, Wei LJ, Zhu DM, Zhang JS. Fungsi biologis dan
mekanisme lncRNA-MEG3 dalam proliferasi fibroblas kapsul Tenon:
Dengan interaksi protein MEG3-Nrf2.
Apoteker Biomed. 2017;87:548–54.
53. Zhao Y, Zhang F, Pan Z, Luo H, Liu K, Duan X. LncRNA NR_003923
mempromosikan proliferasi sel, migrasi, fibrosis, dan autophagy melalui
sumbu miR-760/miR-215-3p/IL22RA1 dalam kapsul Tenon manusia
fibroblas. Kematian Sel Dis. 2019;10:594.
54. Liu Y, Liu PP, Liu L, Zheng XS, Zheng H, Yang CC, dkk.
Triptolide menghambat kontraksi matriks yang diinduksi TGF-beta dan
produksi fibronektin yang dimediasi oleh fibroblast Tenon manusia. Int J
oftalmol. 2018;11:1108–13.
55. Gong W, Li J, Zhu G, Wang Y, Zheng G, Kan Q. Asam klorogenik
meredakan cedera stres oksidatif pada sel ganglion retina melalui
IncRNA-TUG1/Nrf2. Siklus sel. 2019;18:1549–59.
56. Carmeliet P, Jain RK. Mekanisme molekuler dan aplikasi klinis
angiogenesis. Alam. 2011;473:298–307.
2173
57. Beddy D, Watson RW, Fitzpatrick JM, OÿConnell PR. Peningkatan
produksi faktor pertumbuhan endotel vaskular pada fibroblas diisolasi
dari striktur pada pasien dengan penyakit Crohn. Br J Surg. 2004;91:72–
7.
58. Li Z, Van Bergen T, Van de Veire S, Van de Vel I, Moreau H, Dewerchin
M, dkk. Penghambatan faktor pertumbuhan endotel vaskular mengurangi
pembentukan bekas luka setelah operasi filtrasi glaukoma.
Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2009;50:5217–25.
59. Cheng JW, Cheng SW, Wei RL, Lu GC. Faktor pertumbuhan endotel anti-
vaskular untuk mengontrol penyembuhan luka pada operasi glaukoma.
Cochrane Database Syst Rev 2016:CD009782.
60. Kahook SAYA. Morfologi dan vaskularisasi bleb setelah trabekulektomi
dengan ranibizumab intravitreal: studi percontohan. Am J Ophthalmol.
2010;150:399–403e391.
61. Kahook MY, Schuman JS, Noecker RJ. Revisi bleb jarum dari bleb
penyaringan yang dienkapsulasi dengan bevacizumab. Pencitraan Laser
Surg Mata. 2006;37:148–50.
62. Dong Z, Gong J, Liao R, Xu S. Efektivitas beberapa strategi apeutik pada
pasien glaukoma neovaskular: Sebuah meta-analisis jaringan yang
sesuai dengan PRISMA. Kedokteran (Baltimore). 2018;97: e9897.
63. Cornish KS, Ramamurthi S, Saidkasimova S, Ramaesh K. Intra vitreal
bevacizumab dan augmented trabeculectomy untuk glaukoma neovas
cular pada pasien diabetes muda. Mata (Lond). 2009;23: 979–81.
64. Akiyama H, Kachi S, Silva RL, Umeda N, Hackett SF, McCauley D, dkk.
Injeksi aptamer intraokular yang mengikat PDGF-B: pengobatan potensial
untuk retinopati proliferatif. Fisiol Sel J. 2006;207:407–12.
65. Lin X, Wen J, Liu R, Gao W, Qu B, Yu M. Nintedanib menghambat
transdifferensiasi myofibroblast yang diinduksi TGF-beta pada fibroblas
Tenon manusia. Mol Vis. 2018;24:789–800.
66. Conte E, Gili E, Fagone E, Fruciano M, Iemmolo M, Vancheri C.
Efek pirfenidone pada proliferasi, diferensiasi myofi broblast yang
diinduksi TGF-beta dan aktivitas fibrogenik fibroblast paru-paru manusia
primer. Eur J Pharm Sci. 2014;58:13–9.
[ PubMed ] 67. Tomasek JJ, Gabbiani G, Hinz B, Chaponnier C, Brown RA.
Myofibroblast dan pengaturan mekanisme remodeling jaringan ikat. Nat
Rev Mol Sel Biol. 2002;3:349–63.
68. Mori T, Kawara S, Shinozaki M, Hayashi N, Kakinuma T, Igar ashi A,
dkk. Peran dan interaksi faktor pertumbuhan jaringan ikat dengan
transformasi faktor pertumbuhan-beta pada fibrosis persisten: Model
fibrosis tikus. Fisiol Sel J. 1999;181:153–9.
69. Esson DW, Neelakantan A, Iyer SA, Blalock TD, Balasu bramanian L,
Grotendorst GR, dkk. Ekspresi faktor pertumbuhan jaringan ikat setelah
operasi filtrasi glaukoma pada model kelinci. Investasikan Ophthalmol
Vis Sci. 2004;45:485–91.
70. Yamanaka O, Saika S, Ikeda K, Miyazaki K, Kitano A, Ohnishi Y. Faktor
pertumbuhan jaringan ikat memodulasi produksi matriks ekstraseluler
pada fibroblas subkonjungtiva manusia dan proliferasi serta migrasinya
secara in vitro. Jpn J Ophthalmol. 2008;52:8–15.
71. Razzaque MS, Foster CS, Ahmed AR. Peran faktor pertumbuhan jaringan
ikat dalam patogenesis jaringan parut konjungtiva pada pemfigoid
cicatricial okular. Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44:1998–2003.
72. Gooz M. ADAM-17: enzim yang melakukan semuanya. Kritik Rev Bio
Kimia Mol Biol. 2010;45:146–69.
73. Wang Y, Tang Z, Xue R, Singh GK, Lv Y, Shi K, dkk. TGF beta1
mempromosikan penyembuhan luka yang dimediasi MMP-2 dari fibroblast
ligamen anterior melalui NF-kappaB. Hubungkan Jaringan Res.
2011;52:218–25.
74. McCluskey P, Molteno A, Wakefield D, Di Girolamo N. Otago Studi Hasil
Bedah Glaukoma: pola ekspresi MMP dan TIMP dalam kapsul bleb di
sekitar implan Molteno. Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2009;50:2161–
4.
Machine Translated by Google
2174
75. Wong TT, Mead AL, Khaw PT. Penghambatan matriks metalloproteinase
memodulasi jaringan parut pasca operasi setelah operasi filtrasi glaukoma
eksperimental. Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2003;44:1097–103.
76. Mohamed-Ahmed AHA, Lockwood A, Li H, Bailly M, Khaw PT, Brocchini S.
Formulasi Tetes Mata Ilomastat-CD untuk Mengobati Bekas Luka Mata.
Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2017;58:3425–31.
77. Sen E, Balikoglu-Yilmaz M, Bozdag-Pehlivan S, Sungu N, Aksakal FN,
Altinok A, dkk. Efek doksisiklin pada bekas luka pasca operasi setelah
trabekulektomi pada model kelinci percobaan. J Ocul Pharmacol Ada.
2010;26:399–406.
78. Molnar J, Fong KS, He QP, Hayashi K, Kim Y, Fong SF, dkk.
Keragaman struktural dan fungsional lysyl oxidase dan protein seperti
LOX. Biochim Biophys Acta. 2003;1647:220–4.
79. Park HY, Kim JH, Park CK. Lysyl oxidase-like 2 level dan hasil bedah
glaukoma. Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:3337–43.
80. Van Bergen T, Marshall D, Van de Veire S, Vandewalle E, Moons L, Herman
J, dkk. Peran LOX dan LOXL2 dalam pembentukan bekas luka setelah
operasi glaukoma. Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2013;54:5788–96.
81. Penghambatan Tovell VE, Chau CY, Khaw PT, Bailly M. Rac1 mencegah
kontraksi jaringan dan remodeling matriks yang dimediasi MMP di
konjungtiva. Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2012;53:4682–91.
82. Honjo M, Tanihara H, Kameda T, Kawaji T, Yoshimura N, Araie M. Potensi
peran inhibitor protein kinase terkait Rho Y 27632 dalam operasi filtrasi
glaukoma. Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2007;48:5549–57.
83. Evelyn CR, Wade SM, Wang Q, Wu M, Iniguez-Lluhi JA, Merajver SD, dkk.
CCG-1423: penghambat molekul kecil pensinyalan transkripsional RhoA.
Mol Kanker Ada. 2007;6: 2249–60.
84. Tagalakis AD, Madaan S, Larsen SD, Neubig RR, Khaw PT, Rodrigues I,
dkk. Pengiriman in vitro dan in vivo dari formulasi berbasis nanocarrier rilis
berkelanjutan dari penghambat MRTF / SRF pada fibrosis konjungtiva. J
Nanobioteknologi. 2018; 16:97.
[ PubMed ] 85. Yu-Wai-Man C, Spencer-Dene B, Lee RMH, Hutchings K,
Lisabeth EM, Treisman R, dkk. Pengiriman Lokal Novel MRTF/
PT Khaw dkk.
Inhibitor SRF mencegah pembentukan jaringan parut dalam model praklinis
fibrosis. Sains Rep. 2017;7:518.
86. Shao T, Li X, Ge J. Sistem penghantaran obat target sebagai modulasi
jaringan parut baru setelah operasi filtrasi glaukoma. Diagnosis Patol.
2011;6:64.
87. Barton K, Budenz DL, Khaw PT, Tseng SC. Operasi filtrasi glaukoma
menggunakan transplantasi selaput ketuban. Investasikan Ophthalmol Vis
Sci. 2001;42:1762–8.
88. Pakravan M, Rad SS, Yazdani S, Ghahari E, Yaseri M. Pengaruh pengobatan
dini dengan penekan berair pada hasil implantasi katup glaukoma Ahmed.
Oftalmologi. 2014;121: 1693–8.
89. Hukum SK, Kornmann HL, Giaconi JA, Kwong A, Tran E, Caprioli J. Terapi
Penekan Air Awal pada Fase Hipertensi Mengikuti Prosedur Perangkat
Drainase Glaukoma: Uji Coba Calon Secara Acak. J Glaukoma.
2016;25:248–57.
[ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] 90. Liu Y, Ko JA, Yanai R, Kimura K, Chikama T, Sagara T, dkk.
Induksi oleh latanoprost dari kontraksi gel kolagen yang dimediasi oleh
fibroblas duri manusia: peran molekul pensinyalan intraseluler.
Investasikan Ophthalmol Vis Sci. 2008;49:1429–36.
91. Jung KI, Woo JE, Park CK. Efek penekan air dan analog prostaglandin pada
penyembuhan luka awal setelah operasi implan glaukoma. Sains Rep.
2019;9:5251.
92. Than JYL, Al-Mugheiry TS, Gale J, Martin KR. Faktor-faktor yang
memprediksi keberhasilan peningkatan bleb trabekulektomi dengan tusuk
jarum. Br J Oftalmol. 2018;102:1667–71.
93. Siriwardena D, Kotecha A, Minassian D, Dart JK, Khaw PT.
Flare ruang anterior setelah trabeculectomy dan setelah mulsifikasi
phacoe. Br J Oftalmol. 2000;84:1056–7.
94. Husain R, Liang S, Foster PJ, Gazzard G, Bunce C, Chew PT, dkk. Operasi
katarak setelah trabeculectomy: efek pada fungsi trabeculectomy. Arch
Oftalmol. 2012;130:165–70.
95. Song G, Pacher M, Balakrishnan A, Yuan Q, Tsay HC, Yang D, dkk.
Pemrograman Ulang Langsung Myofibroblast Hepatik menjadi Hepatosit
Di Vivo Melemahkan Fibrosis Hati. Sel Induk Sel. 2016;18:797–808.