Thalassemia

Maya Puspita Sari

Divisi Hematologi dan Onkologi Medik

Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Definisi Thalassemia
 Kelainan hemoglobin bawaan yang ditandai
dengan penurunan /tidak ada sintesis rantai
globin beta (thalassemia beta) atau rantai globin
alpha (thalassemia alpha)

 Kelainan hemoglobin lain:

 Perubahan jenis asam amino yang menyusun rantai globin beta atau
alpha tanpa ada penurunan sintesis rantai globin alpha atau beta –
Hemoglobin variant (Hemoglobinopati)
Kelainan-kelainan yg termasuk hemoglobinopati
1. Hemoglobinopati struktural
a. Sindrom sel sickle:
- Hb S
- Heterozigot ganda HbS dengan varian hemoglobin thalassemik:
Hb SC, Hb SD, Hb S, Hb S-thalassemia-α, Hb S-thalassemia-β
b. Hemoglobin dengan afinitas oksigen yang berubah: Contohnya, Hb Yakima
c. Hemoglobin tidak stabil (unstable): Contohnya, Hb Koln

2. Thalassemia:
a. Thalassemia-α
b. Thalassemia-β
c. Thalassemia-δβ, thalassemia-γδβ, dan thalassemia-άβ
d. Heterozigot ganda thalassemia-α atau -β dengan varian hemoglobin
thalassemik:
- Contohnya, thalassemia β/HbE

3. Varian hemoglobin thalassemik:

HbC, HbD-Punjab, HbE, Hb Constant Spring, Hb Lepore , dan lain lain.
4. Hemoglobin persisten herediter: HbF persisten
5. Hemoglobinopati didapat (acquired): Contohnya, methemoglobin
 KOMPOSISI HEMOGLOBIN
Molekul Hemoglobin  Komposisi Hb dewasa:

 HbA (>98%) – 2 2

 
 HbA2 (2,5-3,5%) - 22
 HbF (<1%) - 22

 

- 2 rantai globin-
- 2 rantai globin-
- 4 molekul heme
 Beta globin chain

The heme group (in red) is held in place by interactions with histidine side
chains (shown in green). The iron atom is located in the middle of the
heme molecule
Jenis hemoglobin selama perkembangan

HbGower1 HbF HbA & HbA2

HbGower2 <<HbF
HbPortland
Beta Thalassemia

Alpha thalassemia
 Akibat mutasi gen globin-

Mutasi di gen globin-



↓

 Produksi rantai globin- (-) atau ↓
Normal Hb

Kelebihan Sintesis Hb ↓
rantai globin- - Anemia
- mikrositik (MCV↓)
 - hipokrom (MCH↓)



Hb composition
in -thalasaemia
 AKIBAT MUTASI GEN GLOBIN-

Rantai globin- berlebihan

4 (tidak stabil)

terurai 


rantai globin- bebas (tidak larut)

presipitasi
Sumsum tulang sirkulasi
Prekursor sel darah merah Sel darah merah matang
• trauma fisik
• perubaha metabolisme

• eritropoiesis tidak efektif Hemolisis di mikrosirkulasi

• destruksi di sumsum tulang (limpa)
The pathophysiology of β-thalassemia
 DIAGNOSIS THALASSEMIA BETA

Mutasi thalassemia- o atau - + berat homosigot

• Sintesis rantai globin- (-)
• Klinis anemia berat sejak umur 6 bulan
(Thalassemia major)

• Morfologi SDM khas
• Hanya ada HbF (>90%) dan HbA2 (normal 

atau sedikit meningkat), sedikit HbA (%)
pada mutasi + berat
Blood films in β-thalassemia.
A. Thalassemia minor. Anisocytosis.
poikilocytosis. hypochromia. Occasional
spherocytes and stomatocytes.
B. Scanning electron micrograph of cells in
(A) showing more detail of the
poikilocytes. Note the knizocyte (pinch-
bottle cell) at the lower right.
C. Thalassemia major. Marked anisocytosis
with many microcytes. Marked
poikilocytosis. Anisochromia. Nucleated
red cell on the right. Small lymphocyte
on the left.
(Used with permission from Lichtman's Atlas of Hematology.
Radiologic appearances of the hands in homozygous -thalassemia.
The scattered lucent areas in the bones of the fingers reflect the
marked expansion of marrow in distal areas.
Bentuk-bentuk thalassemia
pada orang dewasa
 Pembawa sifat tersembunyi thalassemia-β
(silent carrier): >>>>>
 Thalassemia-β minor: >>>
 Thalassemi-β intermedia: >
 Thalassemia-β mayor

 Thalassemia-β/Hemoglobin-E
Pembawa sifat tersembunyi
thalassemia-β (silent carrier)
 variasi mutasi β heterogen
 gangguan produksi rantai-β: hanya sedikit
 rasio rantai globin β dan α : hampir normal
 kelainan hematologis (-):
- kadar HbA2 normal
- mungkin mikrositosis yang sangat ringan
 studi keluarga (+) pada anak dengan thalassemia-
β yang > berat daripada kedua orangtuanya
(thalassemia-β trait)
Thalassemia-β minor

 Anemia hemolitik ringan asimtomatik

 Hb: 10 – 13 g%
 Darah tepi: mikrositik hipokrom, poikilositosis,
sel target, eliptosit, eritrosit yang stippled >>
 Sumsum tulang: hiperplasia eritroid ringan -
sedang, eritropoiesis yang sedikit tidak
efektif
 Hepatomegali dan splenomegali: <<<
 HbA2 tinggi: 3,5 % - 8 %
 HbF: 1 - 5 %; pada bentuk varian lainnya HbF
5 -20 %
Thalassemia-β intermedia (1)
 Hb ±7 g% atau > tinggi (tanpa mendapat transfusi)
 Ketidak seimbangan sintesis rantai-α dan –β:
di antara thalasemia trait dan mayor,
 Fenotip klinik: thalassemia mayor (sangat bergantung
transfusi darah) > thalassemia trait asimtomatik
 Genotip:
 Homozigot untuk mutasi yang menyebabkan
penurunan ringan ekspresi globin-β atau
 Heterozigot ganda untuk untuk mutasi ringan atau
mutasi yang menyebabkan pengurangan yang lebih
nyata ekspresi globin-β
 Co-inheritance dengan thalassemia-α  homozigot
mutasi thalassemia-β yang > berat  dapat tetap
berbentuk thalassemia yang tidak bergantung pada
transfusi (rasio rantai-α / rantai-β lebih seimbang)
Thalassemia intermedia
(2)
 Peningkatan kapasitas untuk memproduksi
rantai globin-γ dari mekanisme non-delesi ke
bentuk delesi dengan hasil meningkatnya
produksi HbF  gambaran thalassemia
intermedia

 Bentuk mutasi gen lainnya :

- delesi thalassemia-δβ: homozigot atau
heterozigot
ganda antara thalassemia-δβ dan mutasi
thalassemia-β
- pewarisan bersama thalassemia dengan
lokus-α triple
(ααα) dan thalassemia-β heterozigot
Thalassemia intermedia
(3)
 Morfologi eritrosit: menyerupai thalassemia mayor
 Elektroforesis Hb:
HbF 2 -100 % , HbA2 s/d 7 %, HbA 0 - 80 %
 Gambaran klinik : bentuk ringan (walau anemia sedang) s/d
anemia berat (tidak dapat mentoleransi aktivitas berat dan
fraktur patologik)
 Iron overload (+), walau tidak mendapat transfusi darah
 Eritropoiesis meningkat, namun tidak efektif  peningkatan
turnover besi dalam plasma  merangsang penyerapan besi
via saluran cerna.
 Komplikasi jantung dan endokrin muncul 10 – 20 tahun
kemudian pada penderita yang tidak mendapat transfusi
darah
A.Thalassemia intermedia. Blood films. Marked anisocytosis,
poikilocytosis with elliptical, oval, tear-drop-shaped, and fragmented
red cells. Target cells.
B. Postsplenectomy. Morphology similar to that in (A) but with a
nucleated red cell, coarsely stippled cell in center of field, and large
and numerous platelets, indicative of the changes superimposed by
splenectomy.
(Used with permission from Lichtman's Atlas of Hematology. www.accessmedicine.com.)
KOMPLIKASI THALASSEMIA INTERMEDIA

 Hipersplenisme: Splenomegali, pansitopenia/bisitopenia,

sumsum tulang normal
 Iron overload  komplikasi hati, jantung, pankreas  DM, kulit
 Batu empedu
 Deformitas dan kelainan tulang (osteoporosis) /sendi
 Eritropoiesis ekstramedula: massa
 Infeksi
 Hiperurikemia dan Gout
 Luka di tungkai
 Hypercoagulability, trombosembolisme:
DVT, Fetal loss syndrome, Iskemia serebral
Thalassemia-β Mayor
 Bentuk homozigot dari thalassemia β
 Gambaran klinik  2 golongan
- Yang mendapat transfusi yg baik (well transfused).
Pemberian hipertransfusi  produksi HbF dan
hiperplasia eritroid menurun  anak tumbuh normal
sampai dekade 4-5.
- Yang tidak mendapat transfusi yg baik 
Cooley’s anemia
a. mulai saay umur 3-6 bln, pucat, anemia, kurus,
hepatosplenomegali dan ikterus
b. thalasemic face
c. hair on end appearance
Thalassemia-β Mayor
d. gangguan pertumbuhan
e. gejala iron overload : pigmentasi kulit, DM,
sirosis
hati atau gonadal failure
 Gambaran hematologik
1. Darah tepi
- Anemia berat (Hb : 3-9 g/dl)  memerlukan
transfusi terus menerus.
- Apusan darah tepi : eritrosit hipokrom
mikrositer,
sel target, normoblast dan polikromasia
- Retikulositosis
Thalassemia-β Mayor
2. Sumsum tulang
- hiperplasia eritroid
3. Red cell survival memendek
4. Tes fragilitas osmotik: eritrosit lebih tahan
terhadap
salin hipotonik
5. Elektroforesis Hb :
- HbF meningkat : 10-98%
- HbA bisa ada pada (β+), bisa tidak ada
(pada β0)
- HbA2 sangat bervariasi  rendah sd
meningkat
6. Analisis gobin chain sintesis  sintesis rantai β
menurun
Thalassemia-
β/Hemoglobin-E
 Asia Tenggara: prevalensi cukup tinggi.
 HbE = thalassemia-β  bila kedua mutasi gen ini diwariskan
bersama  defisiensi produksi rantai globin-β
 Gambaran klinik: di antara thalassemia intermedia s/d
thalassemia yang bergantung transfusi darah( tidak dapat
dibedakan dengan thalassemia-β homozigot)
MASALAH PENDERITA
THALASSEMIA ß DEWASA

 Bilirubin indirek, LDH, retikulosit tinggi

dan Ikterus  Hemolisis (+)
 Feritin serum tinggi  muatan besi berlebih
 Gangguan peredaran darah klinis +
gangguan hemostasis laboratoris
Thalassemia-α
 Pembawa sifat tersembunyi thalassemia-α:
delesi 1 gen (-α/αα)
 Thalassemia-α trait (minor): homozigot-α+ (-α/-α) atau
heterozigot-αº (- -/αα)
 HbH disease: hanya 1 gen yang memproduksi rantai globin-α
(- -/- α) atau kombinasi αº dengan Hb Constant Spring (- -/
αCS α)
 AKIBAT MUTASI GEN GLOBIN-

Mutasi di gen globin-

Produksi rantai globin- (-) atau 



Kelebihan: 
Rantai globin- (janin)

Rantai globin- (dewasa)
  

4 (Hb Bart)
4 (HbH)

Presipitasi di sel darah merah matang

Hemolisis di limpa & mikrosirkulasi

Normal -thalassemia
--/-- - -/-



4=HbBart  4=HbH
  


  
 
• death during fetal life • HbH disease
• Hydrops fetalis • mild to severe anemia
 Normal -thalassemia
- -/  - / 

   


  
  
MCH : < 26-32 pg < 25 pg 25-27pg
HbA2 : 2.5-3.5% normal or low normal or low
HbF : <1% low or absent low or absent
CLINICAL PROBLEMS OF -THALASSAEMIA

 Severe haemolytic anaemia during fetal life (Hb Bart’s, Hydrops Fetalis)
 HbH disease:
 Mild to severe anaemia
 Jaundice
 Hepato-splenomegaly
 Severe splenomegaly – hypersplenism
 Other complication of HbH disease:
 Infection
 Leg ulcer
 Gall stone
 Folic acid deficiency
 Acute haemolytic episodes in response to infection or drugs

 In non transfused patients, iron overload is uncommon

 Thalassemia alpha

 Diagnosis thalassemia alpha lebih sulit karena sering

seperti defisiensi besi – lebih sering diperlukan analisis
DNA

 Mutasi thalassemia alpha di Indonesia lebih sering yang

non-delesi – manifestasi kinis lebih kompleks

 Frekuensi thalassemia alpha di Indonesia mungkin tinggi

tetapi tidak terdeteksi karena manifestasi klinis dapat
sangat berat (kematian janin) dan anemia ringan (penyakit
HbH).
Thalassemia-α: HbH
disease
 Anemia hemolitik kronik ringan s/d
sedang
 Hb 7 – 10 g% ; retikulosit 5 – 10 %
 Sumsum tulang: hiperplasia eritroid
 Limpa: membesar
 Krisis hemolitik: bila infeksi, hamil atau
terpapar dengan obat-obat oksidatifk
normal
Thalassemia-α: HbH
disease
 Eritrosit: mikrositik hipokromik, poikilositosis nyata, sel target,
gambaran aneka-ragam
 HbH: mudah teroksidasi, in vivo secara perlahan berubah ke
bentuk Heinz-lika bodies dari hemoglobin yang terdenaturasi
 Inclusion bodies: mengubah bentuk dan sifat viskoelastik
eritrosit, menyebabkan umur eritrosit menurun
 Splenektomi: sering memberikan perbaikan Hb
 Retardasi mental terkait dengan thalassemia-α : bila lokus/loki
dekat cluster gen-α pada kromosom 16, bermutasi atau ko-
delesi dengan cluster gen-α
 Terapi

Thallasemia minor α dan β :

1. Infeksi ditangani sedini mungkin
2. Hindari suplemen Fe
3. Suplemen asam folat  menghindari eritropoiesis megaloblastik
4. Koreksi surgikal/ortodontik untuk deformitas fasial
5. Terapi suplemen hormon  maturitas seksual dan gangguan pertumbuhan
6. Vaksinasi hepatitis B sebelum transfusi
7. Vaksinasi pneumokokus polivalen sebelum splenektomi
 Terapi
Talasemia mayor (lanjutan)
 Fe chelation
Fe tubuh >40 g  ggn fungsi organ
Fe >60 g  gagal jantung intraktabel
Deferoksamin dianjurkan setelah transfusi 12-15 kantong atau feritin mencapai
1000 ng/ml.
Dosis : 20 mg/kgBB s.c. pd dinding abdomen anterior dgn infusion pump selama
8-12 jam, 5 hari dalam seminggu atau drip IV 50 mg/kgBB.
Dianjurkan mempertahankan feritin < 1500 ug/l
Oral  deferiprone (Ferriprox, L1 =75 mg/kg 3x sehari), deferasirox 5 -10
mg/kg pehari.
 Terapi

Thallasemia mayor (lanjutan)

 Transplantasi sumsum tulang
 Reaktivasi gen globin gamma : azacytidine
Meningkatkan sintesis rantai globin γ sebanyak
4-7 kali dan meningkatkan retikulosit dan Hb
PROGRAM PENCEGAHAN

 Penapisan pembawa sifat

thalassemia
 Diagnosis pranatal
 Penapisan pembawa sifat
thalassemia-β lebih berdaya guna:
penilaian indeks sel darah merah
 Individu dengan MCV dan MCH yang
rendah dinilai konsentrasi HbA2-nya
 Masalah: penapisan individu dengan
pembawa sifat thalassemia-β
bersamaan (co-existent) dengan
thalassemia-α.
 Diagnosis prenatal
 Mutasi thalassemia-β, dengan
 Sample dari fetus dengan biopsi villus
korionik atau cairan amniosentesis
 DNA dianalisis dengan metoda
polymerase chain reaction (PCR) dan
metoda hibridisasi molekular untuk
menentukan adanya mutasi thalassemia
 PROGNOSIS
 Penderita talasemia yg mendapat transfusi adekuat dan iron
chelation  prognosis baik
Kelangsungan hidup rata-rata 15-25 tahun.
 Tanpa terapi : kematian sebelum usia 5 tahun karena anemia berat
atau infeksi.
 Umumnya kematian karena gagal jantung kongestif, sirosis atau
diabetes (karena penimbunan Fe)
 Pemantauan 12 tahun :
 Fe < 2500 mg  kelangsungan hidup 91% tanpa kelainan jantung
 Fe > 2500 mg  kelangsungan hidup <20%
Hemoglobin H disease (α-thalassemia). Blood films.
A. Note hypochromic red cells, anisocytosis, target cells, poikilocytes, including tear-drop-shaped red
cells.
B. Wet preparation stained with crystal v iolet. Inclusions in red cells (Heinz bodies) usually attached to
membrane.
C. Postsplenectomy. Note reduction in poikilocytes and frequency of target cells, a change consistent
with hemoglobin H disease and enhanced by postsplenectomy effects. A nucleated red cell is in
this field, reflecting an increase in their prevalence in the blood after splenectomy.
D. Blood incubated for 90 minutes with brilliant cresyl blue. Numerous hemoglobin H intracellular