Machine Translated by Google

Diterima: 25 Juli 2022 | Revisi: 11 Oktober 2022 | Diterima: 17 Oktober 2022

DOI: 10.1002/phar.2737

TINJAUAN TERAPEUTIK

Efek agonis reseptor GLP-1 pada hasil kardiovaskular pada

pasien dengan diabetes tipe 2 dan penyakit ginjal kronis:
Tinjauan sistematis dan meta-analisis

Michael Kelly1 | Jelena Lewis2 | Hindu Rao2 | Jessica Carter2 | Ivan Portillo2 |
Richard Beuttler2

1
Sekolah Tinggi Universitas Thomas Jefferson
Farmasi, Philadelphia, Pennsylvania, Abstrak
rusa
Tujuan: Untuk mengevaluasi hasil kardiovaskular dari reseptor peptida-1 seperti glukagon
2
Fakultas Farmasi Universitas Chapman,
Irvine, California, AS agonis (GLP1-RA) pada pasien dengan diabetes tipe 2 (T2DM) dan penyakit ginjal kronis

kemudahan (CKD).
Korespondensi
Bahan dan Metode: Kami mencari PubMed, Ovid MEDLINE, CINAHL, dan Web
Hindu Rao, Sekolah Farmasi Universitas
Chapman, Irvine, California, AS. database Science untuk uji coba terkontrol secara acak yang melaporkan tingkat kejadian untuk com
Email: hrao@chapman.edu
hasil kardiovaskular positif kematian kardiovaskular, infark miokard, dan

stroke pada pasien dengan T2DM dan CKD menerima GLP1-RA atau plasebo. Studi dulu

terbatas pada mereka yang melaporkan tingkat kejadian khusus untuk pasien dengan CKD secara terpisah

dari populasi secara keseluruhan. Kami melakukan meta-analisis menggunakan efek acak

model. Meta-analisis ini terdaftar di PROSPERO (CRD42022320157).

Hasil: Sebanyak empat studi yang terdiri dari 7130 pasien dimasukkan dalam analisis kami.

Empat GLP1-RA yang berbeda dinilai pada populasi dengan CKD yang didefinisikan sebagai perkiraan laju

filtrasi glomerulus (eGFR) <60 ml/menit/1,73 m2 . Pengobatan dengan GLP1-RA adalah

tidak terkait dengan penurunan yang signifikan pada titik akhir kardiovaskular komposit

kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal, dan stroke nonfatal (peluang

rasio (ATAU) 0,80; Interval kepercayaan (CI) 95%, 0,59–1,07; p = 0,13) di antara pasien

dengan T2DM dan CKD. Komponen individual dari ujung kardiovaskular komposit

poin dinilai dalam dua percobaan dan tidak menunjukkan bukti efek GLP1-RA

dalam mengurangi titik akhir kardiovaskular.

Kesimpulan: Analisis kumpulan uji klinis yang melaporkan kejadian kardiovaskular terpisah

tingkat pada pasien dengan T2DM dan CKD tidak menemukan GLP1-RA terkait dengan a

pengurangan tingkat kejadian kardiovaskular komposit. Pilih GLP1-RA mungkin menawarkan cardio

pengurangan kejadian vaskular pada pasien dengan T2DM dan CKD, tetapi hal ini tampaknya tidak terjadi
menjadi efek kelas. Penggunaan GLP1-RA dengan manfaat kardiovaskular yang ditunjukkan seharusnya

lebih disukai pada pasien dengan CKD dan T2DM untuk lebih mengurangi risiko kardiovaskular.

KATA KUNCI
penyakit kardiovaskular, penyakit ginjal kronis, diabetes, agonis reseptor GLP-1

Ini adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Creative Commons Attribution-NonCommercial Lisensi, yang mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi dalam media
apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar dan tidak digunakan untuk tujuan komersial.
© 2022 Para Penulis. Farmakoterapi: Jurnal Farmakologi Manusia dan Terapi Obat diterbitkan oleh Wiley Periodicals LLC atas nama Pharmacotherapy Publications,
Inc.

Farmakoterapi. 2022;42:921–928. wileyonlinelibrary.com/journal/phar | 921

Machine Translated by Google
922 |ÿÿ
1 | PERKENALAN
Penyakit kardiovaskular (CVD) adalah penyebab utama kematian dan
komorbiditas di antara pasien dengan penyakit ginjal kronis (CKD).1
Pasien dengan diabetes melitus tipe 2 (T2DM) dan CKD memiliki risiko lebih
tinggi terkena CVD dibandingkan populasi umum.2,3 Pasien dengan CKD
lebih mungkin meninggal karena CVD daripada mencapai penyakit ginjal
stadium akhir (ESRD). 4 Mengelola glukosa darah dengan tepat, mengobati
faktor risiko kardiovaskular, dan menjaga fungsi ginjal adalah kunci untuk
menurunkan risiko kardiovaskular pada pasien ini.5
Obat-obatan tertentu yang digunakan untuk mengobati T2DM, seperti
sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor dan glucagon-like peptide-1
receptor agonis (GLP1-RA), telah terbukti bersifat kardioprotektif dan/
atau renoprotektif selain menurunkan glukosa.6 Mekanisme yang diusulkan
anisme pengurangan risiko kardiovaskular terlihat dengan GLP1-RA dapat
dikaitkan dengan manfaat non-glikemik, seperti penurunan berat badan dan
tekanan darah.7 Selain itu, efek anti-inflamasi dan kemampuannya untuk
mengurangi stres oksidatif adalah mekanisme lain yang masuk akal untuk
mengurangi kerusakan ginjal dan dengan demikian, risiko kardiovaskular.1
Rekomendasi terkini dari American Diabetes Association
(ADA) dan Penyakit Ginjal Meningkatkan Hasil Global (KDIGO)
Kelompok Kerja Diabetes merekomendasikan inhibitor SGLT2 dengan bukti
mengurangi perkembangan CKD untuk pasien dengan CKD dan peningkatan
albuminuria.5,8 Namun, pada pasien dengan CKD tanpa albumin uria atau
jika inhibitor SGLT2 tidak dapat digunakan karena disfungsi ginjal yang
signifikan (perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) < 25 ml/
min/1,73 m2 ) atau intoleransi, direkomendasikan GLP1-RA dengan manfaat
ginjal yang ditunjukkan.5,8 Sebuah meta-analisis sebelumnya melaporkan
bahwa GLP1-RA dikaitkan dengan penurunan 12% kejadian kardiovaskular
yang merugikan (MACE) relatif terhadap plasebo di antara pasien dengan
T2DM.9 Baru-baru ini, sebuah meta-analisis menggunakan kumpulan data
dari delapan percobaan hasil kardiovaskular GLP1-RA (CVOT) dengan 60.080
pasien dengan T2DM.10 Mereka melaporkan penurunan serupa sebesar 14%
pada kejadian kardiovaskular gabungan dengan GLP1-RA digunakan
dibandingkan dengan plasebo. Namun, penilaian manfaat kardiovaskular
GLP1-RA pada pasien dengan T2DM dan CKD lebih tidak pasti karena
sebagian besar CVOT sebagian besar termasuk pasien tanpa CKD.
Mempertimbangkan bahwa diagnosis CKD selain T2DM memperkuat risiko
CVD, tinjauan sistematis dan meta-analisis kami bertujuan untuk menilai
manfaat kardiovaskular dari GLP1-RA pada pasien dengan concomi.
tant T2DM dan CKD.
2 | BAHAN DAN METODE
2.1 | Sumber data dan kriteria pencarian
Pelaporan tinjauan sistematis ini dipandu oleh standar Preferred Reporting
Items for Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA) Statement.11
Strategi pencarian sistematis dikembangkan sesuai dengan pedoman PRISMA
(Lampiran S1). Strategi pencarian dan pencarian dilakukan oleh pustakawan
ilmu kesehatan pada database berikut: PubMed, Ovid MEDLINE,
Kelly dkk.
CINAHL, dan Web of Science. Referensi yang dikutip diperiksa
dan jurnal yang didedikasikan untuk penelitian diabetes juga ditinjau.
Pencarian awal dilakukan pada Februari 2022, dengan pencarian lanjutan
dilakukan pada 13 Juli 2022. Hasil pencarian terbatas pada bahasa Inggris,
studi manusia, dan populasi orang dewasa. Tidak ada batasan tanggal yang
dimasukkan sebagai bagian dari pencarian. Istilah pencarian mencakup
kombinasi istilah indeks dan kata kunci untuk 'kejadian ginjal komposit',
'kejadian kardiovaskular', 'penyakit ginjal kronis', 'diabetes melitus tipe 2', dan
'analog glukagon-like peptide-1 (GLP-1)' . Meta-analisis ini terdaftar di
PROSPERO (CRD42022320157).
2.2 | pemilihan studi
Dua penulis (MK dan HR) secara independen meninjau semua artikel yang
diambil untuk dimasukkan menggunakan kriteria berikut: (i) uji coba terkontrol
secara acak (RCT); (ii) mengevaluasi GLP1-RA (kelompok pengobatan)
terhadap plasebo atau pengobatan aktif lainnya (kelompok pembanding); (iii)
durasi studi 12 minggu atau lebih; dan (iv) melaporkan tingkat kejadian
kardiovaskular pada kelompok perlakuan dan kelompok pembanding untuk
pasien dengan CKD. Pengurangan eGFR di bawah 60 ml/menit/1,73 m2 digunakan untuk de
baik CKD di semua artikel. Artikel awalnya disaring dengan meninjau abstrak;
artikel teks lengkap ditinjau untuk pertemuan studi semua
kriteria inklusi atau ketika semua kriteria inklusi tidak dapat dinilai
dengan meninjau abstrak. Teks tambahan dievaluasi untuk analisis
subkelompok ketika dilaporkan dalam teks lengkap. Ketidaksepakatan tentang
inklusi studi diselesaikan oleh penulis ketiga (JL). Proses dan hasil seleksi
diuraikan pada Gambar 1.
2.3 | Ekstraksi data dan penilaian kualitas
Data dari studi yang disertakan disarikan oleh satu penulis (JC) dan termasuk
penulis studi dan tahun, GLP1-RA dan pembanding, definisi CKD seperti
yang didefinisikan dalam studi, titik akhir kardiovaskular dievaluasi, jumlah
pasien dengan CKD di setiap kelompok, dan tingkat kejadian kardiovaskular
untuk setiap kelompok. Kejadian kardiovaskular komposit, yang meliputi
kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal (MI) dan stroke, serta tingkat
kejadian untuk setiap kejadian individual dari
titik akhir komposit dikumpulkan. Kualitas studi uji coba yang disertakan
dievaluasi secara independen oleh dua penulis (HR dan JL) menggunakan
alat risiko bias Cochrane untuk uji coba terkontrol secara acak ver
sion 2 (RoB2)12 (Lampiran S2).
2.4 | Analisis statistik
Untuk setiap penelitian yang disertakan dalam analisis, jumlah pasien dengan
titik akhir kardiovaskular positif dan negatif ditentukan untuk pengobatan
GLP1-RA dan plasebo. Hasil biner dilaporkan sebagai rasio odds. Perhitungan
tetap (umum) dan efek acak dilakukan dengan menggunakan metode Mantel-
Haenszel untuk mengumpulkan studi. Varians antar-studi (tau2 ) dihitung
menggunakan
Machine Translated by Google
Kelly dkk.
GAMBAR 1 Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Diagram Alir Analisis Meta (PRISMA) dari studi yang diidentifikasi. CKD, penyakit ginjal
kronis; CINAHL, Indeks Kumulatif untuk Keperawatan dan Literatur Kesehatan Sekutu; GLP1-RA, agonis reseptor peptida-1 seperti glukagon; OVID, Database
Inspeksi Kapal Lepas Pantai; RCT, uji coba terkontrol secara acak
kemungkinan maksimum terbatas dan metode profil-Q digunakan untuk
menghitung interval kepercayaan tau2 dan tau.13 Heterogenitas dinilai
menggunakan Cochrane Q dan dikuantifikasi menggunakan statistik I2 , yang
menunjukkan varian yang disebabkan oleh heterogenitas sebagai persentase,
dengan nilai-p di bawah 0,05 dianggap menunjukkan heterogenitas yang
signifikan. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan The R Project for
Scientific Computing versi 4.1.1 di Rstudio dengan paket “meta” (R Core Team
2021, Vienna, Austria).
3 | HASIL
Sebanyak 81 artikel teks lengkap diidentifikasi dengan cri pencarian kami
teria. Di antaranya, empat penelitian yang terdiri dari 7130 pasien memenuhi
kriteria inklusi penelitian kami dan dimasukkan dalam analisis.14–17 Pasien
dengan CKD yang disertakan dalam analisis kami berasal dari analisis
subkelompok dari empat CVOT.16–19 Kriteria inklusi untuk setiap CVOT
bervariasi tetapi proporsi pasien dengan CVD berkisar antara 73% sampai
85%. Setiap penelitian yang termasuk dalam analisis kami mengevaluasi GLP1-
RA yang berbeda, termasuk liraglutide sekali sehari, exenatide sekali seminggu,
semaglutide subkutan sekali seminggu, dan semaglutide oral sekali sehari.
Semua penelitian mengevaluasi pasien dengan CKD de fined sebagai eGFR
<60 ml/menit/1,73 m2 , meskipun dua penelitian14,16
mengikutsertakan pasien dengan eGFR <30 ml/menit/1,73 m2Persentase
. Hanya dua penelitian14,15 yang melaporkan tingkat kejadian untuk masing-
pasien dalam empat CVOT asli yang memiliki CKD berkisar antara 22,9%
hingga 28,5%.16–19 Titik akhir kardiovaskular gabungan yang dinilai dalam
setiap studi termasuk kematian kardiovaskular, MI nonfatal, dan nonfatal.
ÿÿ
| 923
stroke. Dua studi14,15 juga melaporkan tingkat kejadian untuk masing-masing
hasil individu. Setiap percobaan dianggap memiliki keseluruhan
risiko bias rendah berdasarkan alat penilaian yang digunakan (Lampiran S2).12
Informasi terkait studi yang disertakan dan CVOT asli adalah
ditunjukkan pada Tabel 1.
3.1 | Hasil kardiovaskular komposit
Dalam analisis gabungan menggunakan model efek-acak, pengobatan dengan
GLP1-RA tidak dikaitkan dengan penurunan yang signifikan pada titik akhir
kardiovaskular komposit pada pasien dengan CKD (rasio odds (OR) 0,80;
interval kepercayaan 95% (CI), 0,59–1,07; p = 0,13) (Gambar 2).
Tiga GLP1-RA (liraglutide, oral dan semaglutide subkutan) dikaitkan dengan
risiko yang lebih rendah dari titik akhir gabungan15-17 tetapi hanya satu dari
agen ini, liraglutide,15 yang menunjukkan hasil yang signifikan secara statistik
untuk hasil gabungan kardiovaskular. GLP1-RA keempat, exenatide, dikaitkan
dengan peningkatan OR yang tidak signifikan untuk hasil gabungan.14
3.2 | Hasil kardiovaskular individu
masing komponen dari titik akhir gabungan untuk populasi CKD (Gambar 3).
Mirip dengan OR untuk hasil kardiovaskular gabungan, tidak ada bukti manfaat
dalam menurunkan risiko kematian kardiovaskular
 Singkatan:
3-
point
composite
MACE
=
kejadian
kardiovaskular
utama
yang
merugikan;
PJK
=
penyakit
koroner;
jantung
CKD
=penyakit
ginjal
kronis;
CV
=
kardiovaskular;
CVD
=
penyakit
kardiovaskular;
eGFR
=
perkiraan
laju
filtrasi
glomerulus;
GLP1-
RA
=
agonis
reseptor
peptida-1
seperti
glukagon;
HF
=
gagal
MI
jantung;
=
infark
miokard;
NYHA
=
Asosiasi
Jantung
New
York;
TIA
=serangan
iskemik
sementara;
T2DM
=
diabetes
melitus
tipe
2. TABEL
1Ringkasan
data
demografi
dasar
dari
studi
yang
disertakan
Mars
dkk. Husain
dkk. Mann
dkk.
(2018)15
PEMIMPIN Betel
dkk. studi
subkelompok
CKD
(2016)17 (2019)16 (2020)14
MEMPERTAHANKAN-6 CVOT
asli
(n)
Kriteria
inklusi
untuk
CVOT
PIONEER-6 UNGGUL
(n
=
3297) (n
=
3183) (n
=
9340) (n
=
14.752)
Usia
ÿ50
tahun
dan
ÿ1 T2DM
pada
ÿ3
agen
oral
atau
•T2DM
usia
ÿ60
tahun
dengan
CVD •T2DM
usia
ÿ50
tahun
dengan •CKD
atau
usia
ÿ60
tahun
dengan
CV •T2DM
dan
usia
ÿ50
tahun
dengan •CKD
eGFR
<60
ml/ •NYHA
Kelas
II-
III •Jantung
asimtomatik •Riwayat
gejala
PJK •MI
sebelumnya,
stroke,
TIA
atau
ÿ1
faktor
risiko
KV CVD,
HF
kronis,
atau
CKD
stadium
3
atau
lebih
tinggi faktor
risiko CVD
yang
didirikan min/
1,73
m2 iskemia
mengikuti: terapi
insulin
sendiri
atau
dalam
kombinasi
dengan
ÿ2
agen
oral
939
(28,5%) 856
(26,9%) 2158
(23,1%) 3177
(22,9%) Jumlah
pasien
dengan
CKD
(%)
eGFR<60
ml/ eGFR
30–
59
ml/ eGFR
<60
ml/ eGFR
30–
59
ml/ Bagaimana
CKD
didefinisikan
min/
1,73
m2 min/
1,73m2 min/
1,73
m2 min/
1,73
m2
Semaglutide
0,5
atau
1mg Semaglutide
14
mg
sehari Liraglutide
1,8
mg
setiap
hari
vs Exenatide
2
mg
mingguan
vs GLP1-
RA
vs
Durasi
studi
pembanding
mingguan
vs
Plasebo vs
Plasebo plasebo plasebo
Rata-
rata
2,1
tahun median Rata-
rata
3,8
tahun Rata-
rata
3,2
tahun
15,9
bulan
komposit
3
titik komposit
3
titik komposit
3
titik komposit
3
titik Hasil
komposit
CV
WANITA WANITA WANITA WANITA
924 |ÿÿ
KELLY dkk .
Machine Translated by Google
Machine Translated by Google
Kelly dkk. ÿÿ

| 925

GAMBAR 2 Hasil kardiovaskular komposit. CI, interval kepercayaan; GLP1, peptida-1 seperti glukagon; ATAU, rasio peluang

GAMBAR 3 Kematian kardiovaskular, infark miokard, dan hasil individu stroke. CI, interval kepercayaan; GLP1, peptida-1 seperti glukagon; ATAU = rasio peluang

(OR 0,83; 95% CI, 0,5–1,36; p = 0,46), MI nonfatal (OR 0,85; 95% CI, 0,63–1,15; p tingkat kejadian spesifik dari CVOT dan tidak mengamati manfaat GLP1-RA dalam

= 0,30), dan stroke nonfatal (OR 0,78; 95% CI, 0,33– mengurangi hasil gabungan kardiovaskular. Dalam meta-analisis sebelumnya, yang
1,86; p = 0,58) dengan GLP1-RA dibandingkan dengan plasebo. menggunakan pooled hazard ratio,9,10 analisis subkelompok berdasarkan status

CKD menunjukkan GLP1-RA dikaitkan dengan risiko kejadian kardiovaskular

gabungan yang lebih rendah pada pasien dengan dan tanpa CKD, didefinisikan

4 | DISKUSI sebagai eGFR di bawah atau lebih besar dari 60 ml/menit/1,73 m2

, masing-masing, pada awal. Dalam meta-analisis oleh

Meta-analisis kami adalah yang pertama menilai efek GLP1-RA pada kejadian Kristensen et al.,9 GLP1-RA dikaitkan dengan penurunan rasio bahaya (HR) untuk

kardiovaskular pada pasien dengan T2DM dan CKD dengan mengevaluasi hasil MACE 3 poin pada pasien dengan CKD.
Machine Translated by Google
926 |ÿÿ
(HR 0,88; 95% CI, 0,76–1,03), yang serupa dengan kelompok studi tanpa CKD
(HR 0,85; 95% CI, 0,76–0,96) p = 0,72. Demikian pula, dalam meta-analisis yang
lebih baru oleh Sattar et al.10 hasil MACE 3 poin lebih rendah pada pasien
dengan CKD (HR 0,88; 95% CI, 0,77–
1,01) dan tanpa CKD (HR 0,83; 95% CI, 0,74-0,93) diobati dengan
GLP1-RA. Menariknya, kedua analisis tersebut melaporkan tingkat kejadian
kardiovaskular gabungan yang identik untuk subkelompok eGFR. Pada pasien
dengan eGFR awal 60 ml/menit/1,73 m2 atau lebih tinggi, angka kejadian
gabungan kardiovaskuler untuk GLP1-RA versus plasebo adalah 9% berbanding
10%, sedangkan angka kejadian komposit pada pasien dengan eGFR awal di
bawah 60 ml/menit/1,73 m2 adalah 14% versus 16%, masing-masing. Berdasarkan
tingkat kejadian yang dilaporkan, pasien dengan CKD memiliki tingkat kejadian
kardiovaskular yang lebih tinggi dan pengobatan dengan GLP1-RA dikaitkan
dengan penurunan risiko absolut yang lebih besar (2%) dibandingkan dengan pasien non-CKD
Sebagai(1%).
alternatif, analog GLP1-RA manusia (seperti liraglu tide, semaglutide,
Namun, analisis kami mengevaluasi tingkat peristiwa spesifik yang dilaporkan di masa lalu
pasien dengan CKD tidak menemukan GLP1-RA terkait dengan penurunan
tingkat kejadian kardiovaskular komposit.
Kurangnya bukti yang mendukung penurunan kejadian kardiovaskular yang
ditemukan dalam meta-analisis kami dapat dijelaskan oleh persentase rendah
pasien dengan CKD yang termasuk dalam CVOT yang mengevaluasi pasien
dengan T2DM yang diobati dengan GLP1-RA, serta potensi efek perancu dari
exenatide. perlakuan. Data kami dihasilkan dari CVOT yang melaporkan tingkat
kejadian spesifik pada populasi penelitian dengan CKD, namun tidak satu pun
dari uji coba ini yang didukung untuk menilai perbedaan pengobatan pada
subkelompok CKD. Dalam analisis sebelumnya oleh Kristensen dan Sattar,
proporsi pasien dengan CKD masing-masing adalah 19% dan 20%.9,10 Analisis
kami mencakup empat percobaan,” yang melaporkan tingkat kejadian
kardiovaskular untuk subkelompok CKD secara terpisah dari keseluruhan
populasi. Jumlah pasien dengan CKD dalam empat percobaan ini berkisar antara
23% sampai 28,5% dari seluruh populasi yang diteliti dalam CVOT asli. Oleh
karena itu, kami percaya proporsi pasien dengan CKD dinilai dalam analisis kami
menjadi ukuran yang memadai untuk analisis subkelompok.
Mungkin penjelasan yang paling meyakinkan untuk kurangnya signifikansi
statistik dalam analisis kami mungkin disebabkan oleh efek kardiovaskuler netral
dari exenatide. Exenatide CVOT (EXSCEL) dievaluasi
efek exenatide sekali seminggu pada kejadian kardiovaskular utama di antara
pasien dengan T2DM dan peningkatan risiko kardiovaskular.19
Studi ini melibatkan 14.752 pasien, yang merupakan ukuran sampel terbesar di
antara CVOT GLP1-RA yang disertakan dalam analisis kami, dan mengeksklusikan
pasien dengan eGFR <30 ml/menit/1,73 m2 . Selama masa studi 3,2 tahun,
exenatide tidak secara signifikan mengurangi risiko MACE dibandingkan dengan
plasebo (HR 0,91; 95% CI, 0,83-1,00). Dalam analisis kami, uji coba EXSCEL
menyertakan persentase terendah pasien dengan eGFR yang berkurang (22,9%),
tetapi menyumbang efek bobot terbesar dari analisis gabungan (32,9%) karena
ukuran sampel yang besar dari keseluruhan uji coba. Analisis subkelompok dari
percobaan EXSCEL tidak menemukan efek pengobatan berdasarkan status CKD,
namun tingkat kejadian kardiovaskular komposit tampaknya lebih tinggi pada
pasien di semua subkelompok CKD yang menerima exenatide dibandingkan
dengan plasebo. Misalnya, tingkat kejadian kardiovaskular gabungan terjadi
pada tingkat yang lebih tinggi pada pasien dengan eGFR di bawah 60 ml/menit/
1,73 m2 yang diobati dengan com exenatide.
dibandingkan dengan plasebo (18,1% exenatide vs 17,5% plasebo). Sebaliknya,
Kelly dkk.
GLP1-RA lain yang dievaluasi dalam meta-analisis kami dikaitkan dengan
penurunan tingkat kejadian kardiovaskular di antara pasien dengan CKD, dengan
pengurangan absolut terbesar dilaporkan dengan liraglutide dan semaglutide
sekali seminggu.15,17 Demikian pula, meta-analisis oleh Kristensen et al . 9
melaporkan kemungkinan heterogenitas antara homologi GLP-1, meskipun
perbandingan tidak mencapai signifikansi statistik (p-interaksi = 0,06).
Efek netral dari exenatide dapat dijelaskan oleh fakta bahwa itu berbeda
dengan GLP1-RA lainnya sehubungan dengan efek ginjal.
Exenatide sekali seminggu tidak dianjurkan pada pasien dengan eGFR <30 ml/
menit/1,73 m2 karena peningkatan dan paparan obat yang tidak dapat
diprediksi.20 Exenatide adalah analog exendin-4, yang dimetabolisme dan
dihilangkan oleh ginjal, dan dapat terakumulasi dalam pasien dengan CKD.
dan dulaglutide) tidak dihilangkan oleh ginjal dan dapat digunakan pada pasien
dengan CKD, termasuk pasien yang menerima hemodialisis, tanpa penyesuaian
dosis. Selain itu, ginjal komposit positif hasil telah ditunjukkan dengan beberapa
GLP1-RA (liraglutide, dulaglutide, dan semaglutide)10 sedangkan ex enatide
tidak memiliki efek yang signifikan pada hasil ginjal gabungan di antara populasi
yang diteliti dalam uji coba EXSCEL.14 Uji klinis fase 3 yang sedang berlangsung,
uji coba FLOW (NCT03819153), akan menilai efek semaglutide sekali seminggu
dibandingkan dengan plasebo pada titik akhir kematian gabungan ginjal dan
kardiovaskular di antara pasien dengan T2DM dan CKD yang menerima obat
penghambat sistem renin angiotensin-aldosteron yang dapat ditoleransi secara
maksimal.
Standar Perawatan Medis ADA 2022 yang baru saja diperbarui di
Pedoman diabetes sekarang mencakup bab yang berdiri sendiri tentang
penanganan CKD yang menua dan memberikan rekomendasi khusus untuk agen
antihiperglikemik yang disukai pada pasien dengan DMT2.25 Inhibitor SGLT2
direkomendasikan untuk pasien dengan CKD dan peningkatan albuminuria, tetapi
baik inhibitor GLP1-RA atau SGLT2 dengan setan
pengurangan risiko kardiovaskular bertingkat direkomendasikan untuk pasien
dengan CKD tanpa albuminuria untuk menurunkan risiko kardiovaskular
kejadian di mana pasien tidak dapat menggunakan inhibitor SGLT2 karena efek
samping atau disfungsi ginjal yang signifikan (eGFR <25 ml/
min/1,73 m2 ), GLP1-RA dapat digunakan sebagai gantinya mengingat elemen
risiko kardiovaskular yang terkait dengan T2DM dan CKD. Merugikan
efek inhibitor SGLT2 ditandai dengan baik dan terutama termasuk infeksi
genitourinari.26 Risiko ketoasidosis diabetik euglikemik juga dapat menjadi
perhatian, terutama pada pasien dengan CKD lanjut, karena inhibitor SGLT2
tampaknya mempromosikan ketogenesis dan mengurangi eliminasi keton
ginjal.27 Seandainya
ada kekhawatiran akan efek samping ini, GLP1-RA mungkin menjadi pilihan yang
lebih disukai.
Studi kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, hanya empat studi
yang memenuhi kriteria inklusi kami dalam memberikan tingkat kejadian individu
untuk subkelompok CKD, yang dapat membatasi generalisasi temuan kami pada
empat GLP1-RA yang dipelajari dalam uji coba tersebut. Selain itu, proporsi
pasien dengan CKD yang termasuk dalam CVOT asli rendah, dan tidak ada uji
coba yang didukung untuk menilai akhir kardiovaskular.
2
poin antara pasien dengan dan tanpa CKD. Selanjutnya, I
nilai statistik tampak tinggi (79% untuk komposit kardiovaskular
Machine Translated by Google
Kelly dkk.
titik akhir), menunjukkan proporsi yang tinggi dari variabilitas total karena heterogenitas
antara studi. Ini mungkin karena perbedaan dalam studi GLP1-RA, proporsi pasien
dengan CVD sebelumnya, dan perbedaan potensial dalam penggunaan obat lain yang
terkait dengan peningkatan manfaat kardiovaskular. Sebagai contoh, proporsi pasien
dengan penyakit kardiovaskular adalah 73% dalam percobaan EXSCEL dan 85%
dalam penelitian PIONEER-6.14,16 Selain itu, penggunaan penghambat SGLT2
dilaporkan pada 10% pasien dari PIONEER-6 dibandingkan dengan 1 % dalam
EXSCEL. Terakhir, pasien dengan CKD yang termasuk dalam penelitian kami mungkin
juga memiliki faktor risiko lain yang berkontribusi terhadap risiko CVD yang tinggi.
Kami tidak memperhitungkan faktor risiko CVD tambahan, selain CKD,
yang bisa mempengaruhi tingkat kejadian kardiovaskular dan ef
efek dari GLP1-RA.
5 | KESIMPULAN
Kehadiran CKD bersamaan dengan T2DM meningkatkan risiko CVD.
Pilih GLP1-RA telah menunjukkan penurunan tingkat kejadian kardiovaskular
pada pasien dengan T2DM dan peningkatan risiko kardiovaskular (termasuk PGK);
namun, meta-analisis kami menemukan bahwa GLP1-RA tidak terkait dengan
penurunan risiko titik akhir kardiovaskular komposit pada populasi subkelompok
dengan T2DM dan CKD dibandingkan dengan plasebo.
Jumlah uji coba yang terbatas atau heterogenitas GLP1-RA yang dievaluasi dapat
menjelaskan kurangnya efek kardiovaskular terkait dengan GLP1-RA pada subkelompok
pasien CKD. Berdasarkan uji klinis yang tersedia dan analisis subkelompok,
penggunaan GLP1-RA dengan manfaat ginjal dan kardiovaskular yang ditunjukkan
(seperti liraglutide atau semaglutide sekali seminggu) harus lebih disukai pada pasien
dengan CKD dan T2DM untuk
lebih lanjut mengurangi risiko kardiovaskular. Studi tambahan untuk mengevaluasi
efek kardiovaskular dari GLP1-RA pada pasien dengan T2DM dan CKD akan berguna
untuk menentukan apakah kelas ini mengurangi tingkat kejadian kardiovaskular
komposit pada populasi subkelompok ini.
KONTRIBUSI PENULIS
Penulis MK, HR, JL bertanggung jawab atas konsepsi dan desain.
IP melakukan pencarian literatur awal; RB melakukan analisis statistik; JC berkontribusi
pada tinjauan literatur dan abstraksi data untuk analisis statistik. Semua penulis
berkontribusi untuk menulis naskah. Semua penulis telah meninjau dan menyetujui
versi yang dikirimkan dan memastikan keakuratan dan integritas karya ini.
KONFLIK KEPENTINGAN
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
ORCID
Michael Kelly https://orcid.org/0000-0003-4272-8721
REFERENSI
1. Sarnak MJ, Amann K, Bangalore S, dkk. Penyakit ginjal kronis saat ini
dan masa depan serta penyakit arteri koroner JACC ulasan mutakhir.
J Am Coll Cardiol. 2019;74(14):1823-1838. doi:10.1016/j.jacc.2019.08.1017
ÿÿ
| 927
2. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Böhm M, Marx N. Penyakit kardiovaskular
pada penyakit ginjal kronis: wawasan patofisiologi dan pilihan terapi.
Sirkulasi. 2021;143(11):1157-1172. doi:10.1161/
CIRCULATIONAHA.120.050686
3. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, Panton UH. Prevalensi penyakit
kardiovaskular pada diabetes tipe 2: tinjauan literatur sistematis bukti
ilmiah dari seluruh dunia pada 2007-2017. Kardiovaskular
Diabetol. 2018;17(1):83. doi:10.1186/s12933-018-0728-6
4. Lovre D, Shah S, Sihota A, Fonseca VA. Mengelola diabetes dan risiko
diovaskular mobil pada pasien penyakit ginjal kronis. Endocrinol Metab
Clin N Am. 2018;47(1):237-257. doi:10.1016/j.ecl.2017.10.006
5. Penyakit Ginjal: Kelompok Kerja Diabetes Peningkatan Hasil Global
(KDIGO). Pedoman praktik klinis KDIGO 2020 untuk Penatalaksanaan
diabetes pada Penyakit Ginjal Kronis. Ginjal Int.
2020;98(4S):S1-S115. doi:10.1016/j.kint.2020.06.019
6. Coklat JM, Everett BM. Obat diabetes kardioprotektif: apa yang perlu
diketahui ahli diologi mobil. Metab Endokrinol Kardiovaskular. 2019;8(4):96-
105. doi:10.1097/XCE.00000000000000181
7. Cox EJ, Alicic RZ, Neumiller JJ, Tuttle KR. Bukti klinis dan mekanisme
yang diusulkan untuk manfaat kardiovaskular dan ginjal dari agonis
reseptor Peptida-1 seperti glukagon. Endokrinol AS. 2020;16(2):80-87.
doi:10.17925/USE.2020.16.2.80
8. Asosiasi Diabetes Amerika. Pendekatan farmakologis untuk pengobatan
glikemik: standar Perawatan medis pada Diabetes—2022.
Perawatan Diabetes. 2021;45(Suppl_1):S125-S143. doi:10.2337/
dc22-S009
9. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, dkk. Hasil kardiovaskular, mortalitas,
dan ginjal dengan agonis reseptor GLP-1 pada pasien dengan diabetes
tipe 2: tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba hasil kardiovaskular.
Endokrinol Diabetes Lancet. 2019;7(10):776-
785.doi :10.1016/S2213-8587(19)30249-9
10. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, dkk. Hasil kardiovaskular, mortalitas,
dan ginjal dengan agonis reseptor GLP-1 pada pasien dengan diabetes
tipe 2: tinjauan sistematis dan meta-analisis uji coba acak. Endokrinol
Diabetes Lancet. 2021;9(10):653-662. doi:10.1016/S2213-8587(21)00203-5
11. Halaman MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, dkk. Pernyataan PRISMA
2020: panduan terbaru untuk melaporkan tinjauan sistematis. BMJ.
2021;372:n71. doi:10.1136/bmj.n71
12. Sterne JAC, Savoviÿ J, Page MJ, dkk. RoB2: alat yang direvisi untuk
menilai risiko bias dalam uji coba acak. BMJ. 2019;366:l4898.
doi:10.1136/bmj.l4898
13. Balduzzi S, Rücker G, Schwarzer G. Cara melakukan meta-analisis
dengan R: tutorial praktis. Kesehatan Ment Berbasis Bukti. 2019;22(4):153-
160. doi:10.1136/ebmental-2019-300117
14. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, dkk. Hasil mikrovaskular dan
kardiovaskular menurut fungsi ginjal pada pasien yang diobati dengan
exenatide sekali seminggu: wawasan dari percobaan EXSCEL.
Perawatan Diabetes. 2020;43(2):446-452. doi:10.2337/dc19-1065
15. Mann JFE, Fonseca V, Mosenzon O, dkk. Efek liraglutide versus plasebo
pada kejadian kardiovaskular pada pasien dengan diabetes melitus tipe
2 dan penyakit ginjal kronis. Sirkulasi. 2018;138(25):2908-
2918. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036418
16. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, dkk. Semaglutide oral dan hasil
kardiovaskular pada pasien dengan diabetes tipe 2. N Engl J Med.
2019;381(9):841-851. doi:10.1056/NEJMoa1901118
17. Marso SP, Bain SC, Consoli A, dkk. Hasil semaglutide dan kardiovaskular
pada pasien dengan diabetes tipe 2. N Engl J Med.
2016;375(19):1834-1844. doi:10.1056/NEJMoa1607141
18. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, dkk. Liraglutide dan hasil
kardiovaskular pada diabetes tipe 2. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.
doi:10.1056/NEJMoa1603827
19. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, dkk. Efek exenatide sekali seminggu
pada hasil kardiovaskular pada diabetes tipe 2. N Engl J Med.
2017;377(13):1228-1239. doi:10.1056/NEJMoa1612917
Machine Translated by Google
Kelly dkk.
928 |ÿÿ

20. Tuttle KR, Heilmann C, Hoogwerf BJ, Brown C, Anderson PW. perspektif terapeutik. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(5):e2886.
Efek exenatide pada fungsi ginjal, efek samping, dan titik akhir klinis doi:10.1002/dmrr.2886
penyakit ginjal pada diabetes tipe 2. Am J Kidney Dis off J Natl Ginjal
Ditemukan. 2013;62(2):396-398. doi:10.1053/j.
ajkd.2013.03.026 INFORMASI PENDUKUNG
21. Górriz JL, Soler MJ, Navarro-González JF, dkk. Ag onis reseptor GLP-1
Informasi pendukung tambahan dapat ditemukan online di bagian
dan penyakit ginjal diabetik: panggilan perhatian untuk ahli nefrologi. J
Clinic Med.2020 ;9(4):947. doi:10.3390/jcm9040947 Informasi Pendukung di akhir artikel ini.
22. Trulisitas (Dulaglutide) [Sisipan Paket]. Eli Lilly dan Perusahaan; 2021.
23. Victoza (Liraglutide) [Sisipan Paket]. Novo Nordisk Inc.; 2021.
24. Ozempic (Semaglutide) [sisipan paket]. Novo Nordisk Inc; 2022.
25. Asosiasi Diabetes Amerika. Penyakit ginjal kronis dan manajemen risiko: Cara mengutip artikel ini: Kelly M, Lewis J, Rao H, Carter J,
standar Perawatan medis pada Diabetes—2022.
Portillo I, Beuttler R. Efek agonis reseptor GLP-1 pada hasil
Perawatan Diabetes. 2021;45(Tambahan_1):S175-S184. doi:10.2337/
dc22-S011 kardiovaskular pada pasien dengan tipe 2
26. Qiu R, Balis D, Xie J, Davies MJ, Desai M, Meininger G. Keamanan jangka diabetes dan penyakit ginjal kronis: Tinjauan sistematis
panjang dan tolerabilitas canagliflozin pada pasien dengan tes diabetes dan meta-analisis. Farmakoterapi. 2022;42:921-928.
tipe 2: analisis gabungan. Curr Med Res Opin. 2017;33(3):553-562. doi:
dua: 10.1002/phar.2737
10.1080/03007995.2016.1271780
27. Qiu H, Novikov A, Vallon V. Ketosis dan sis ketoasido diabetik sebagai
respons terhadap penghambat SGLT2: mekanisme dasar dan