INOVASI SEDIAAN Self-Nanoemulsifying Drug Delivery

System (SNEDDS) MINYAK BIJI JINTEN HITAM

(Nigella sativa L.) SEBAGAI ANTI KANKER
PAYUDARA DALAM UPAYA MEWUJUDKAN
INDONESIA MAJU

Disusun oleh :

Reihan Ananta Noor Baihaqi 052111133056

UNIVERSITAS AIRLANGGA
2023
PENDAHULUAN
Kanker merupakan suatu keadaan dimana pertumbuhan sel bersifat
abnormal. Berdasarkan data yang dirilis WHO pada tahun 2020, total
kasus kanker di Indonesia mencapai 396,914 kasus dengan total kematian
sebesar 234,511 kasus. Jumlah ini diprediksi akan terus meningkat hingga
mencapai 81% pada tahun 2040. Adapun jenis kanker dengan jumlah
penyintas terbanyak di Indonesia ditempati oleh kanker payudara dengan
jumlah kasus baru sebesar 65,858 kasus. Pengobatan kanker payudara
dapat berupa obat tunggal maupun kombinasi (Kemenkes RI, 2018).
Pengobatan kanker payudara umumnya menggunakan agen kemoterapi
regimen CAF, yaitu siklofosfamid, doksorubisin, dan fluorouracil
(Haryani, 2022). Namun, pemberian obat kemoterapi tersebut cenderung
tidak selektif sehingga menyerang sel-sel normal yang berakibat pada
munculnya efek samping berupa mual, alopesia (kebotakan), gangguan
kuku dan kulit, myalgia (nyeri otot), serta neuropati (Al-Jabbariyah, 2018).
Dewasa kini telah banyak bahan alam yang terbukti berdasarkan riset
ilmiah dapat dikembangkan menjadi agen alternatif untuk mengurangi
efek samping yang ditimbulkan oleh obat kemoterapi (Siddiqui et al.,
2022). Salah satu bahan alam yang menunjukkan potensi sebagai anti
kanker payudara adalah jinten hitam (Lintangsari & Hermawan, 2019).
Jinten hitam (Nigella sativa L.) merupakan salah satu tanaman
herbal dari famili Ranunculaceae yang memiliki senyawa aktif timokuinon
(Almatroodi et al., 2020). Berdasarkan riset (Alhmied et al., 2021),
timokuinon mampu menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis
sel kanker dengan beberapa mekanisme meliputi regulasi jalur persinyalan
Akt, menghambat produksi sitokin STAT3, dan inisiasi penghentian fase S
pada pembelahan sel. Adapun menurut riset dengan metode MTT assay,
timokuinon mampu menghambat proliferasi MCF-7 cell line (sel kanker
payudara manusia) dalam dose-dependent manner dengan nilai IC50
sebesar 20 μM (Karimian et al., 2022). Selain itu, riset uji sitotoksik
Minyak Biji Jinten Hitam (MBJH) pada konsentrasi 100 µg/mL
menjelaskan bahwa timokuinon mampu meningkatkan efektivitas
doksorubisin dosis rendah (Lintangsari & Hermawan, 2019).
Untuk mendapatkan bioavailabilitas sediaan yang memadai,
kelarutan menjadi aspek yang penting. Hal ini karena bahan aktif yang
sukar larut dapat menyebabkan absorbsi tidak sempurna, variabilitas yang
tinggi, dan rendahnya bioavailabilitas. Timokuinon memiliki sifat tidak
larut air sehingga bioavailabilitasnya rendah (Buya et al., 2020). Salah
satu cara untuk meningkatkan bioavailabilitas timokuinon dalam ekstrak
jinten hitam agar efektivitasnya sebagai antikanker payudara maksimal
adalah dengan dibuat dalam bentuk sediaan SNEDDS
(Self-nanoemulsifying Drug Delivery System).
Upaya enkapsulasi molekul obat dalam sistem penghantaran
SNEDDS dapat meningkatkan kelarutan (Buya et al., 2020). Berdasarkan
penelitian Sahumena et al (2019), kelarutan asam mefenamat dapat
ditingkatkan hingga diperoleh kejernihan sebesar 89,06% melalui
SNEDDS. Sedangkan menurut Wang et al (2020), SNEDDS dapat
meningkatkan permeabilitas sesamin 3 sampai 4,4 kali lipat di setiap
segmen usus sehingga mampu memperbaiki bioavailabilitasnya. Maka dari
itu, esai ini mengulas potensi minyak biji jinten hitam (Nigella sativa L.)
dengan bahan aktifnya timokuinon sebagai anti kanker payudara dalam
bentuk sediaan SNEDDS (Self-nanoemulsifying Drug Delivery System)
dengan harapan mampu berkontribusi sebagai agen alternatif pengobatan
kanker payudara dan tercapainya Indonesia maju.

ISI
Kanker payudara adalah keganasan yang berasal dari sel dan
saluran kelenjar dan jaringan penunjang payudara tidak termasuk kulit
payudara (Permenkes, 2018). Kanker payudara dapat disebabkan oleh
pewarisan DNA cacat yang mengandung gen prakanker seperti BRCA1,
BRCA2, dan TP53 maupun mutasi genetik (Alkabban & Ferguson, 2022).
Karsinogen aktif dalam tubuh akan menyerang gen p53 dan menghasilkan
protein p53 mutan (Borrero & El-Diery, 2021). Protein p53 merupakan
faktor transkripsi yang krusial dan terlibat dalam berbagai proses fisiologis
seperti perbaikan DNA, apoptosis, penuaan, hingga cell cycle arrest.
Pelepasan protein p53 mutan akan menyebabkan penurunan mekanisme
kematian sel terprogram. Hal ini menyebabkan pembelahan sel yang tidak
teratur dan perkembangan tumor. Selain itu, adanya interaksi p53 mutan
dengan ERᵦ (reseptor estrogen) diduga mampu mempercepat pembentukan
tumor payudara. Adapun signaling pathway yang terlibat selain protein
p53 adalah reseptor HER2 melalui interaksi dengan MED1 factor dan 3’
gene body HER2 regulator (Feng et al., 2018). Munculnya perubahan
bentuk payudara, gumpalan di payudara, nipple discharge, dan sisik merah
pada kulit merupakan tanda umum kanker payudara (Nafis & Sofian,
2018).
Minyak Biji Jinten Hitam (MBJH) diketahui mengandung protein,
saponin, alkaloid, dan asam lemak jenuh. Adapun senyawa yang memiliki
aktivitas farmakologis paling kuat berasal dari golongan alkaloid kuinin,
yaitu timokuinon (Forouzanfar et al., 2014). Timokuinon merupakan
senyawa yang memiliki aktivitas antioksidan, antikarsinogenik, dan
antimutagenik sehingga dapat dikembangkan sebagai obat antikanker
(Mahmoud & Abdelrazek, 2019). Berdasarkan riset (Alhmied et al., 2021),
timokuinon mampu menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis
sel kanker dengan beberapa mekanisme meliputi regulasi jalur persinyalan
Akt, menghambat produksi sitokin STAT3, dan inisiasi penghentian fase S
pada pembelahan sel. Adapun menurut riset dengan metode MTT assay,
timokuinon mampu menghambat proliferasi MCF-7 cell line (sel kanker
payudara manusia) dalam dose-dependent manner dengan nilai IC50
sekitar 20 μM (Karimian et al., 2022). Selain itu, riset uji sitotoksik
Minyak Biji Jinten Hitam (MBJH) pada konsentrasi 100 µg/mL
menjelaskan bahwa timokuinon mampu meningkatkan efektivitas
doksorubisin dosis rendah (Lintangsari & Hermawan, 2019).
Timokuinon merupakan senyawa aktif farmasi yang termasuk ke
dalam BCS (Biopharmaceutical Classification Systems) Kelas II, yaitu low
solubility dan high permeability. Kelarutannya yang rendah dalam air
(549-669 mikrogram/mL) disebabkan oleh sifatnya yang lipofilik dengan
koefisien partisi (log P) sekitar 2,54 (Damayanti & Martien, 2015). Selain
itu, timokuinon mudah menguap, mudah teroksidasi, titik lebur rendah,
menyebabkan sulit diformulasi menjadi sediaan padat. Hal ini
menyebabkan aktivitas farmakologinya sebagai anti kanker tidak optimal.
Oleh karena itu, disarankan suatu bentuk sediaan yang mampu mengatasi
masalah formulasi pada timokuinon. Salah satu cara yang dapat dilakukan
adalah dengan mengenkapsulasi timokuinon dalam bentuk
Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS).
SNEDDS merupakan campuran isotropik yang stabil secara
kinetika dan mampu membentuk nanoemulsi M/A (minyak dalam air)
secara spontan ketika bercampur air dengan ukuran droplet kurang dari
200 nm (Buya et al, 2020). Karena tetesan yang dihasilkan berukuran
nanometer, sediaan ini mampu meningkatkan kelarutan bahan aktif obat
yang tidak larut. Selain itu, SNEDDS juga mampu meningkatkan stabilitas
fisik senyawa obat karena menggunakan bahan dasar minyak atau lipid
sehingga sulit menjadi media tumbuh kembang bakteri (Sahumena et al,
2019). Komposisi dasar yang dibutuhkan untuk membuat formula sediaan
ini adalah fase minyak, surfaktan, dan kosurfaktan atau kosolven.
Kombinasi Tween 80 sebagai surfaktan dan PEG 400 sebagai kosurfaktan
umum digunakan dalam formulasi karena mempermudah dihasilkannya
nanoemulsi dengan ukuran droplet yang sesuai dalam saluran
gastrointestinal dan aman digunakan (Zubaydah et al., 2023).
Untuk mendapatkan formula sediaan SNEDDS yang ideal,
diperlukan beberapa parameter pengujian. Berdasarkan penelitian (Priani
et al., 2020), dilakukan pengujian dengan berbagai perbandingan minyak
dan surfaktan sehingga diperoleh formula optimum SNEDDS dengan
Minyak Biji Jinten Hitam (MJBH) sebagai fase minyak, Tween 80 sebagai
surfaktan, dan PEG 400 sebagai kosurfaktan. Adapun formula optimal
yang disarankan adalah perbandingan minyak dan campuran surfaktan
(1:8); perbandingan surfaktan dan kosurfaktan (2:1). Preparasi diawali
dengan hidrodistilasi simplisia jinten hitam untuk mendapatkan Minyak
Biji Jinten Hitam (MBJH) yang kemudian dilakukan karakterisasi senyawa
dengan GC-MS karena sifatnya yang mudah menguap (Lintangsari &
Hermawan, 2019). Proses ini dilanjutkan dengan mencampur fase minyak
(MBJH), surfaktan (Tween 80), dan kosurfaktan (PEG 400). Setelah
campuran terbentuk, vortex campuran selama 5 menit dan homogenkan
pada suhu 40℃ selama 5 menit. Setelah dihomogenkan, campuran
disonikasi di bath sonicator selama 15 menit untuk dilakukan evaluasi
sediaan.
Evaluasi sediaan SNEDDS yang sudah dibuat meliputi persentase
transmitan, waktu emulsifikasi, robustness test, dan stabilitas
termodinamik. Persentase transmitan dilakukan untuk melihat kejernihan
nanoemulsi yang terbentuk, dalam hal ini diperoleh persentase transmitan
sebesar 97,80% ± 0,00. Adapun persentase transmitan di atas 95,00%
berarti campuran mampu membentuk emulsi yang jernih. Waktu
emulsifikasi merupakan waktu yang diperlukan suatu campuran untuk
membentuk sistem nanoemulsi dengan dispersi yang jelas. Formula yang
dibuat memperoleh Grade A (35,00 ± 2,00 detik) dalam pengujian
dispersibilitas yang bermakna sediaan mampu membentuk nanoemulsi
dalam waktu yang cepat (kurang dari 1 menit) dengan tampilan bening.
Robustness test merupakan salah satu parameter yang digunakan untuk
mengetahui stabilitas sediaan yang dibuat. Berdasarkan hasil pengujian,
dapat disimpulkan SNEDDS Minyak Biji Jinten Hitam (MBJH) stabil
pada pengenceran aquades, buffer fosfat pH 6,8, dan larutan 0,1 N HCl.
Dikatakan demikian karena formula sediaan yang terbentuk tetap jernih
dan tidak menunjukkan tanda-tanda pemisahan. Pengujian stabilitas
termodinamik digunakan sebagai indikator stabilitas kinetik suatu sistem
dispersi. Pengujian ini meliputi beberapa aspek seperti sentrifugasi,
heating-cooling, dan freeze-thaw. Berdasarkan hasil percobaan, formula
yang diuji mampu membentuk suatu sistem dispersi stabil. Hal ini
menandakan kombinasi fase minyak, surfaktan, dan kosurfaktan yang
digunakan sudah maksimal. Oleh karena itu, sediaan yang dihasilkan dapat
menghindari beberapa permasalahan yang menyebabkan rendahnya efikasi
terapetik seperti presipitasi, pemisahan fase, flokulasi, koalesensi, dan
sedimentasi (Sahumena et al, 2019).

PENUTUP
Inovasi Sediaan SNEDDS (Self-Nanoemulsifying Drug Delivery
System) Minyak Biji Jinten Hitam (MBJH) berperan sebagai solusi
alternatif untuk mengatasi masalah reaksi obat yang tidak diinginkan dan
keterbatasan regimentasi obat kemoterapi kanker payudara di Indonesia.
Berbagai riset menunjukkan bahwa potensi timokuinon sebagai anti
kanker payudara memiliki hasil yang memuaskan. Namun, sifat
fisiko-kimia timokuinon menjadi tantangan yang harus diselesaikan.
Penggunaan sediaan SNEDDS sebagai sistem penghantaran obat sangat
berpotensi untuk diaplikasikan karena mampu mengatasi masalah
kelarutan dan ketersediaan hayati timokuinon. SNEDDS yang
diformulasikan dengan Minyak Biji Jinten Hitam (MBJH) sebagai fase
minyak, Tween 80 sebagai surfaktan, dan PEG 400 sebagai kosurfaktan
menjadi kombinasi yang optimal untuk mencapai tujuan tersebut. Dengan
gagasan teknologi berbasis enkapsulasi timokuinon dalam sistem
nanoemulsi, penulis berharap bahwa masalah efek samping dan
keterbatasan penggunaan obat kemoterapi kanker payudara dapat
diminimalisir dan inovasi sediaan ini mampu menjadi usulan alternatif
pengobatan kanker payudara di Indonesia untuk meningkatkan derajat
kesehatan dan kualitas hidup masyarakat yang lebih baik dalam
membangun bangsa untuk Indonesia maju. Oleh karena itu, dalam
menjamin implementasi dan memaksimalkan tujuan dari sediaan
SNEDDS minyak biji jinten hitam (Nigella sativa L.), tentunya
membutuhkan dukungan dan bantuan dari berbagai pihak, terutama
pemerintah dan ilmuwan untuk menyediakan wadah dan mengadakan
penelitian lebih lanjut untuk menguji baik itu secara in silico, in vitro,
maupun in vivo aktivitas timokuinon sebagai antikanker payudara yang
sudah dalam bentuk sistem penghantaran obat SNEDDS dengan formula
yang optimal dan dapat diteruskan hingga tahapan pengujian bioekivalensi
dan bioavailabilitas untuk mendapatkan produk siap guna yang memiliki
izin edar.

DAFTAR PUSTAKA

Alhmied, F., Alammar, A., Alsultan, B., Alshehri, M., & Potto, F. H.
(2021). Molecular Mechanisms of Thymoquinone as Anticancer
Agent. Combinatorial Chemistry & High Troughput Screening,
24(10).
Al-Jabbariyah, S. N. (2018). GAMBARAN EFEK SAMPING OBAT
KEMOTERAPI PADA PASIEN KANKER PAYUDARA DI RSUD
CIBABAT PERIODE JANUARI-MEI 2018.
Alkabban, F. M., & Ferguson, T. (2022). Breast Cancer. StatPearls.
Almatroodi, S. A., Almatroudi, A., Alsahli, M. A., Khan, A. A., &
Rahmani, A. H. (2020). Thymoquinone, an Active Compound of
Nigella sativa: Role in Prevention and Treatment of Cancer.
Current Pharmaceutical Biotechnology, 21(11).
Borrero, L. J. H., & El-Diery, W. S. (2021, April 29). Tumor Suppressor
p53: Biology, Signaling Pathways, and Therapeutic Targeting.
Biochim Biophys Acta Rev Cancer.
Buya, A. B., Beloqui, A., Memvanga, P. B., & Préat, V. (2020).
Self-Nano-Emulsifying Drug-Delivery Systems: From the
Development to the Current Applications and Challenges in Oral
Drug Delivery. Pharmaceutics, 12(12).
Damayanti, N., & Martien, R. (2015). FORMULASI SNEDDS (Self-Nano
Emulsifying Drug Delivery System) EKSTRAK ETANOLIK
JINTEN HITAM (Nigella sativa) DENGAN MENGGUNAKAN
MINYAK NABATI.
Feng, Y., Spezia, M., Huang, S., Yuan, C., Zeng, Z., Zhang, L., Ji, X.,
Liu, W., Huang, B., & Luo, W. (2018). Breast cancer development
and progression: Risk factors, cancer stem cells, signaling
 pathways, genomics, and molecular pathogenesis. Genes &
Diseases.
Forouzanfar, F., Bazzaz, B. S. F., & Hosseinzadeh, H. (2014). Black
cumin (Nigella sativa) and its constituent (thymoquinone): a
review on antimicrobial effects. Iranian Journal of Basic Medical
Sciences, 17(12).
Haryani, S. (2022). Evaluasi Penggunaan Obat Kemoterapi Pada Pasien
Kanker Payudara di RSUP Fatmawati Periode Februari 2021.
Jurnal Farmasi Klinik - Base Practice, 1(1).
Karimian, A., Majidinia, M., Moliani, A., Alemi, F., Asemi, Z., Yousefi,
B., & naghibi, A. F. (2022). The modulatory effects of two
bioflavonoids, quercetin and thymoquinone on the expression
levels of DNA damage and repair genes in human breast, lung
and prostate cancer cell lines. Pathology - Research and Practice.
Kemenkes RI. (2018). Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Tata
Laksana Kanker Payudara. In KepMenKes No. HK.01.07.
MenKes.
Lintangsari, G., & Hermawan, A. (2019). EVALUASI EFEK MINYAK
JINTEN HITAM (Nigella sativa L.) SEBAGAI AGEN
ANTIMIGRASI PADA SEL KANKER PAYUDARA 4T1.
Mahmoud, Y. K., & Abdelrazek, H. M. (2019). Cancer: Thymoquinone
antioxidant/pro-oxidant effect as potential anticancer remedy.
Biomedicine & Pharmacotherapy.
Nafis, F. D. R., & Sofian, F. F. (2018). REVIEW JURNAL: AKTIVITAS
ANTI KANKER PAYUDARA BEBERAPA TANAMAN
HERBAL. 16(2).
Priani, S. E., Maulidina, S. S., Darusman, F., L. Purwanti, & Mulyanti, D.
(2020). FORMULASI SNEDDS (Self-Nano Emulsifying Drug
Delivery System) EKSTRAK ETANOLIK JINTEN HITAM
(Nigella sativa) DENGAN MENGGUNAKAN MINYAK
NABATI. Journal of Physics: Conference Series.
Sahumena, M. H., Suryani, & Rahmadani, N. (2019, September).
Formulasi Self-Nanoemulsifiying Drug Delivery System
(SNEDDS) Asam Mefenamat menggunakan VCO dengan
Kombinasi Surfaktan Tween dan Span. Journal Syifa Sciences
and Clinical Research, 1(2).
Siddiqui, A. J., Jahan, S., Singh, R., Saxena, J., Ashraf, S. A., & Khan, A.
(2022). Plants in Anticancer Drug Discovery: From Molecular
Mechanism to Chemoprevention. BioMed Research International.
Wang, C.-Y., Yen, C., Hsu, M.-C., & Wu, Y.-T. (2020, Juli 8).
Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems for Enhancing
Solubility, Permeability, and Bioavailability of Sesamin. 25(14).
World Health Organization. (2020). Cancer fact sheets. Retrieved Juli 12,
2023, from https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-multi-bars
Zubaydah, W. O. S., Magistia, L., & Indalifiany, A. (2023). Formulasi
dan Uji Karakteristik Self –Nanoemulsifying Drug Delivery
System (SNEDDS) Ekstrak Etanol Sponge Xestospongia sp.
Menggunakan Tween 80 Sebagai Surfaktan. Majalah
Farmasetika, 8(2), 104-110.