Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis 171

Tabel 12.1Gen yang mungkin bermutasi pada pasien dengan sindrom Kallmann atau IHH

Akronim Nama Lokasi ID gen MIM Fungsi

KAL1 Sindrom Kallmann 1 urutan Xp22.32 3730 308700 Kemungkinan fungsi dalam adhesi sel saraf
(anosmin 1) dan migrasi aksonal
FGFR1 Faktor pertumbuhan fibroblas 8p11.2–p11.1 2260 136350 Mengikat fibroblast asam dan basa
reseptor 1 faktor pertumbuhan

FGF8 Faktor pertumbuhan fibroblas 8 10q24 2253 600483 Anggota faktor pertumbuhan fibroblas
(FGF) keluarga yang terlibat dalam

organogenesis
PROK2 Prokinetikin 2 3p13 60675 607002 Kemoatraktan untuk prekursor saraf
sel-sel di bulbus olfaktorius
PROKR2 Reseptor prokinetikin 2 20p12.3 128674 607123 Reseptor berpasangan protein G untuk
prokinetikin
CHD7 DNA helikase kromodomain 8q12.2 55636 608765, Dinyatakan dalam neuroepi-
mengikat protein 7 608892 thelium dan dalam mesenkim saraf
asal jambul
cium1 Penekan metastasis KiSS-1 1q32 3814 603286 Ligan GPR54: stimulasi GnRH
(METASTIN) sekresi
GPR54 Reseptor berpasangan protein G 54 19p13.3 84634 604161 Reseptor untuk Kiss-1: stimulasi GnRH
sekresi
TAC3 takikinin 3 (neurokinin B) 12q13–q21 6866 162330 Mempengaruhi sekresi GnRH
TACR3 takikinin 3 (neurokinin B) 4q25 6870 162332 Reseptor untuk tachykinin 3
reseptor
GNRH1 pelepasan gonadotropin 8q21–p11.2 2796 152760 Ligan reseptor GnRH
hormon 1
GNRHR Pelepasan gonadotropin 4q21.2 2798 138850 Reseptor untuk pelepasan gonadotropin
reseptor hormon hormon

dalam transduksi sinyal reseptor faktor pertumbuhan
fibroblast 1 (FGFR1) (Dod dan Hardelin 2004).
Memang, dalam keluarga dengan bentuk dominan
autosomal dari sindrom Kallmann, analisis keterkaitan
menyebabkan identifikasi mutasi heterozigot dari
FGFR1 gen (Dodè et al. 2003), ditemukan di sekitar
15% semua kasus (familial dan sporadis). Mutasi atau
penghapusan KAL1gen dan dariFGFR1(juga dikenal
sebagaiKAL2) hasil gen dalam fenotipe yang sama,
menunjukkan interaksi antara dua faktor. Ligan FGFR1
yang relevan adalah FGF8 dan mutasi missense dari
FGF8 gen ditemukan pada pasien dengan IHH dengan
fenotipe penciuman variabel (Falardeau et al. 2008).
Gen lain yang bermutasi pada sindrom Kallmann
dan karena itu terlibat dalam migrasi neuron GnRH
adalah gen yang mengkode prokinetikin 2 (PROK2)
dan reseptornya (PROK2R) (bertanggung jawab atas
sekitar 10% penyakit) (Dodè et al. 2006) danCHD7gen
(ditemukan pada 6% kasus sporadis) (Kim et al. 2008).
Mutasi dariCHD7gen biasanya ditemukan pada
sindrom CHARGE, gangguan autosomal dominan
multisistem termasuk anosmia dan hipogonadisme di
antara gejalanya.
Terlepas dari peningkatan jumlah gen yang bermutasi
pada sindrom Kallmann, cacat genetiknya adalah
tidak diketahui pada sekitar 50% kasus, terutama sporadis,
menunjukkan bahwa ada sejumlah besar gen yang terlibat
dalam pembentukan bulbus olfaktorius dan migrasi neuron
GnRH. Dari catatan, sementara anosmia selalu hadir diKAL1
mutasi, indra penciuman mungkin hanya berkurang atau
bahkan normal dalam kasus semua gen lainnya. Di sisi lain,
anosmia dapat hadir sebagai gejala terisolasi dalam silsilah
subjek dengan sindrom Kallmann. Mutasi dariFGFR1,PROK2
danPROKR2menunjukkan ekspresi variabel, dengan gejala
mulai dari anosmia terisolasi, IHH atau pubertas tertunda
bahkan dalam keluarga yang sama (De Roux 2005; Pitteloud
et al. 2005). Ini dapat dijelaskan sebagai ekspresi fenotipik
variabel dari cacat gen yang seragam.
Mekanisme patogenetik kedua dari IHH adalah defek
pada aktivasi neuron yang mensekresi GnRH yang
mengakibatkan kurangnya sekresi atau sekresi gonadotropin
yang apulsatil. Penyebab yang diketahui adalah mutasi dari
cium1gen, ituGPR54-(KISS1R-) gen, gen TAC3 (tachykinin 3
atau neurokinin B), gen TACR3 (tachykinin 3 atau neurokinin B
receptor), dan - dalam kasus resistensi GnRH - genGNRHRgen
(lihat Tabel 12.1 dan Sekte 2.2.2 dan 2.2.3).GNRHRmutasi
adalah yang paling sering (Bédécarrats dan Kaiser 2007),
menyebabkan subtipe IHH bervariasi dari resistensi lengkap
hingga sebagian terhadap GnRH dan jumlahnya kurang dari
50%
172
kasus IHH familial dan sebagian kecil kasus
sporadis. Prevalensi pasti mutasi TAC3 dan TAC3R
belum diketahui (Topaloglu et al. 2009). Baru-baru
ini, mutasi GnRH (gonadotropinreleasing hormone
1) telah terbukti menyebabkan hipogonadisme
hipogonadotropik terisolasi (Bouligand et al. 2009,
Chan et al. 2009).
12.1.3 Gambaran Klinis
Tidak ada atau tidak lengkapnya perkembangan pubertas
dengan hipogonadisme berat adalahciri klinisdari kedua IHH
dan sindrom Kallmann. Testis memiliki volume rata-rata
sekitar 3ml (normal untuk pria dewasa:≥12ml).
Gambar 12.2Presentasi awal pasien 33 tahun dengan sindrom
Kallmann sebelum (sangat terlambat) memulai pengobatan dengan
testosteron dan pengobatan selanjutnya dengan hCG/hMG. Infertilitas
adalah keluhan utama. Presentasi khas dengan tanda-tanda
hipogonadisme sudah ada sebelum pubertas: (sebuah) rentang lengan
lebih besar dari tinggi (proporsi tubuh eunuchoid), pola distribusi
jaringan adiposa wanita, tidak ada pertumbuhan janggut; (b) garis
rambut depan lurus; dan (c) garis rambut kemaluan lurus,
HM Behre dkk.
Pasien sering datang dengan kriptorkismus uni- atau
bilateral, atau orkidopeksi sebelumnya telah dilakukan.
Skrotum mungkin hipoplastik dan hipopigmentasi. Tanda-
tanda lain dari hipogonadisme termasuk keterbelakangan
penis dan prostat, kemaluan tidak ada atau jarang, ketiak
dan rambut tubuh, kurangnya pertumbuhan janggut,
proporsi tubuh enuchoid dan pola distribusi jaringan
adiposa perempuan.Gambar 12.2). Ginekomastia adalah
temuan langka. Pria yang tidak diobati dengan IHH dan
sindrom Kallmann tidak subur karena aspermia atau
azoospermia. Tanpa substitusi endokrin pasien ini tidak
memiliki atau mengurangi aktivitas seksual. Osteoporosis
dapat terjadi sebagai komplikasi sekunder dari
hipogonadisme yang berlangsung lama.
Variabilitas gambaran klinis berkaitan dengan
keparahan klinis dan usia onset harus diperhatikan.
penis dan skrotum infantil, dan volume testis yang sangat subnormal.
Mutasi suara belum terjadi pada pasien ini. Kadar gonadotropin dan
testosteron di bawah normal, tetapi konsentrasi LH dan FSH meningkat
dengan tepat sebagai respons terhadap bolus GnRH. Hematokrit
sangat berkurang, prostat kecil, analisis ejakulasi mengungkapkan
azoospermia. Kepadatan tulang yang diukur dengan computed
tomography kuantitatif berkurang menjadi 24% dari nilai normal yang
disesuaikan dengan usia
12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis
Selain penyakit yang diekspresikan sepenuhnya, bentuk-bentuk
minor dengan perkembangan pubertas parsial atau timbulnya
defisiensi GnRH di masa dewasa telah dijelaskan (Seminara et al.
1998). Terutama,FGF8mutasi telah didokumentasikan dalam
bentuk onset dewasa yang langka dari IHH (Falardeau et al. 2008).
Keadaan kekurangan penciuman,absen di IHH,
merupakan gejala wajib kedua dari sindrom Kallmann.
Ketidakmampuan untuk merasakan rangsangan penciuman
hasil dari aplasia atau hipoplasia bulbus dan traktus
olfaktorius.Ketidakpekaan hanya berhubungan dengan
penciuman aromatik; iritasi mukosa seperti amonia
membangkitkan reaksi normal.
Selain hipogonadisme dan anosmia,anomali lain
mungkin terkait dengan sindrom Kallmann(Dode dan
Hardelin 2004). 5-10% pasien menunjukkan gangguan
pendengaran atau anomali oral seperti bibir sumbing
atau langit-langit melengkung tinggi. Sinkinesis
ekstremitas atau aplasia ginjal unilateral dapat terjadi
pada pasien dengan penyakit terkait-X. Banyak
malformasi lain dan masalah fungsional telah dijelaskan
dalam laporan kasus tunggal, dan dapat mewakili
ekspresi variabilitas fenotipik sindrom.
12.1.4 Diagnosis
Jika dicurigai sindrom IHH atau Kallmann, parameter
endokrin yang paling penting untuk diperiksa adalah
kadar serum basal LH, FSH, testosteron, dan
estradiol.Pengukuran prolaktin, TSH, ACTH, IGF-1,
hormon pertumbuhan dan tiroid, dan kortisol
memungkinkan evaluasi sumbu hipotalamus-hipofisis
lainnya. Dalam kasus yang tidak jelasTes GnRH(lihat
Sek. 7.2), dilakukan baik sebelum dan sesudah periode
stimulasi GnRH berdenyut, adalah wajib.
Biasanya pasien dengan sindrom Kallmann dan
IHH memiliki kadar LH, FSH, dan testosteron basal
yang sangat subnormal (hipogonadotropik
hipogonadisme). Responsivitas gonadotropin
terhadap stimulasi GnRH buruk atau sama sekali
tidak ada. Ini tidak boleh disalahartikan sebagai
tanda kelainan primer pada tingkat hipofisis. Jelas,
gonadotrof hanya merespons stimulus GnRH
secara fisiologis setelah periode "priming" tertentu.
Untuk membedakan antara patologi hipofisis nyata
dan ketidakresponsifan reversibel karena kurangnya
paparan GnRH sebelumnya,Tes pompa GnRHmungkin
173
dipertunjukkan. Untuk jangka waktu 7 hari 5μg GnRH
diterapkan secara subkutan setiap 90-120 menit
menggunakan pompa mini portabel. Jika respon
gonadotropin terhadap bolus GnRH telah menjadi normal
setelah pretreatment tersebut, sumber hipotalamus dari
hipogonadisme diindikasikan. Sebaliknya, masalah hipofisis
primer harus dicurigai jika gonadotrof tetap resisten secara
fungsional terhadap bolus GnRH. Dalam hal ini mutasi dari
GNRHR gen mungkin ada. Diagnosis banding penting lainnya
adalah antara sindrom IHH/Kallmann dan keterlambatan
pubertas konstitusional. Pengujian bolus GnRH setelah 36
jam pra-perawatan GnRH berdenyut dengan pompa mini
dapat membantu dalam situasi ini (lihatSekte. 12.5.4). Sebuah
subkelompok kecil pasien dengan IHH dan sindrom Kallmann
juga dapat menunjukkan nilai FSH rendah-normal dengan
adanya penurunan kadar LH (Spratt et al. 1987).
Biasanya, pasien dengan hipogonadisme
hipogonadotropik kongenital secara signifikan meningkatkan
kadar hormon anti-Muellerian serum, yang dapat diturunkan
dengan terapi hCG atau testosteron, dan dirangsang oleh
FSH (Young et al. 2003; Sinisi et al. 2008).
membuktikankeadaan kekurangan penciumanpada
sindrom Kallmann biasanya merupakan prosedur langsung.
Pasien dapat diminta untuk menutup matanya dan
mengidentifikasi zat aromatik seperti sabun wangi atau kopi.
Pengujian yang lebih canggih dengan seperangkat
penciuman standar terkadang diperlukan. Iritasi mukosa
(misalnya, amonia) dan rangsangan pengecap dirasakan
secara normal pada pasien dengan sindrom Kallmann.
Sejauh pasien mampu menghasilkan sampel air
mani mengingat kekurangan testosteronnya, volume
rendah dengan azoospermia atau hanya sperma
terisolasi diharapkan.
Prosedur pencitraanharus mencakup testis dan ginjal
USG(yang terakhir untuk mendeteksi agenesis ginjal) dan
pencitraan resonansi magnetikdari daerah
hipotalamus-hipofisis. Sangat penting untuk tidak
mengabaikan massa intrakranial yang mungkin muncul
dengan gejala klinis yang tidak dapat dibedakan dari IHH
atau sindrom Kallmann. Pengukuran darikepadatan
tulang harus dimasukkan dalam pemeriksaan diagnostik
rutin (lihat Bab 6).
Karena sindrom Kallmann dan IHH adalah kelainan
genetik, penting untuk berhati-hatisejarah keluarga. Pasien
harus ditanyai secara khusus tentang kerabat dengan
pubertas yang tidak ada atau tertunda, hipogonadisme,
infertilitas, atau anosmia. Tergantung pada adanya anosmia
dan cara pewarisan, analisis genetik molekuler dapat
diindikasikan. Pada pasien yang menginginkan anak,
174
konseling genetik harus ditawarkan sebelum memulai
terapi. Risiko kekambuhan adalah 50% pada sindrom
Kallmann autosomal dominan atau IHH.
12.1.5 Terapi
Pengobatan pada pasien yang baru didiagnosis dengan IHH atau
sindrom Kallmann dimulai dengan menerapkantestosteron
selama beberapa bulan (lihat Bab 21). Ini mengarah pada virilisasi
yang cepat, tingkat kesejahteraan dan aktivitas fisik umum yang
lebih tinggi, dan peningkatan dorongan seksual. Kebanyakan
pasien menyambut baik perubahan fisik dan psikologis yang
dramatis ini. Setelah tujuan awal virilisasi cepat telah tercapai,
pengobatan diarahkan pada stimulasi gametogenesis sampai
pada titik dimana spermatozoa matang diproduksi. Obat diubah
dari testosteron menjadi GnRH atau gonadotropin. Pendekatan
terapeutik ini bermanfaat baik bagi pasien yang menginginkan
kesuburan segera, maupun bagi mereka yang ingin memiliki anak
di kemudian hari. Dalam spermatogenesis kelompok terakhir,
sekali didorong ke pematangan penuh, mungkin dapat distimulasi
kembali lebih efektif ketika kesuburan benar-benar diinginkan
(Büchter et al. 1998).
Ituaplikasi pulsatil GnRHmelalui pompa mini
portabel paling dekat mensimulasikan fisiologi normal
(Tabel 12.2). Pompa memberikan bolus kecil GnRH
(biasanya 5–20 g/denyut nadi) setiap 120 menit.
Aplikasi adalah melalui jarum subkutan yang harus
diganti secara teratur. Pulsa GnRH menginduksi
sekresi gonadotropin dari hipofisis. Pada gilirannya,
gonadotropin merangsang produksi steroid gonad
dan pematangan gamet. Seringkali terapi GnRH
berdenyut tidak atau hanya efektif lemah pada pasien
dengan mutasi reseptor GnRH (Caron et al. 1999b).
Kalau tidak,dan saat ini lebih sering, pengobatan
dengan human chorionic gonadotropin(hCG,sesuai
dengan aktivitas LH) dan rekombinanFSHatau
Tabel 12.2Pilihan terapi untuk stimulasi spermatogenesis pada pasien dengan IHH atau sindrom Kallmann (hanya obat yang terdaftar
yang dilisensikan untuk indikasi masing-masing di Jerman)
Obat Nama dagang
GnRH Pul pulsatil Lutrelef< R>
Atau ke GnRH . yang berdenyut
Gonadotropin korionik manusia (hCG) Predalon< R >
Brevactid< R >
dalam kombinasi denganrekombinanFSH Gonal F< R >
Puregon< R>
HM Behre dkk.
gonadotropin menopause manusia (hMG,sesuai dengan
FSH) dapat dipertimbangkan (Burgues dan Calderon
1997; European Metrodin HP Group 1998; Liu et al. 2002;
Bouloux et al. 2002; Warne et al. 2008). Pada laki-laki hCG
dan FSH harus disuntikkan secara intramuskular atau
subkutan masing-masing dua dan tiga kali per minggu
(Tabel 12.2). hCG atau LH rekombinan juga tersedia,
tetapi tidak (belum) dilisensikan untuk pengobatan
hipogonadisme hipogonadotropik pria.
Pengobatan dilanjutkan baik sampai sperma muncul
dalam ejakulasi atau kehamilan telah diinduksi (Gambar 12.3).
Ada peluang bagus untuk mencapai kesuburan pada pria
dengan IHH dan sindrom Kallmann, dan produksi sperma
dapat diinduksi pada hampir semua pasien (Gambar 12.4) (Liu
dkk. 1988, 2002; Schopohl dkk. 1991; Büchter dkk. 1998; Grup
HP Metrodin Eropa 1998; Barrio dkk. 1999; Bouloux dkk. 2002;
Warne dkk. 2008). Ini mungkin memerlukan kursus
pengobatan dengan GnRH atau gonadotropin yang
berlangsung lebih dari 2 tahun dan lebih (Gambar 12.3).
Kriptorkismus atau volume testis yang sangat subnormal
bukan merupakan kontraindikasi terapi. Hampir semua
pasien tersebut merespon pengobatan dengan peningkatan
substansial dalam volume testis (Büchter et al. 1998; Liu et al.
2002; Warne et al. 2008) (Gambar 12.5).
Gonadotropin dan GnRH tampaknya sama-sama
efisien dalam merangsang spermatogenesis
(Büchter et al. 1998). Terapis terus terkejut tentang
konsentrasi sperma yang rendah yang digunakan
pasien di bawah terapi gonadotropin untuk
menginduksi kehamilan. Prasyarat untuk ini, tentu
saja, fungsi reproduksi wanita dioptimalkan, dan
pasangan wanita harus didorong ke arah ini
dengan kuat. Dalam kasus ini, bantuan teknik
reproduksi buatan jarang diperlukan.
Baik terapi GnRH dan hCG/FSH mahal dan hanya dapat
dibenarkan bila kesuburan benar-benar diinginkan atau,
pada fase awal pengobatan, ketika spermatogenesis akan
dirangsang sampai pada titik produksi sperma. Setelah
salah satu tujuan tercapai, ada
Aplikasi Dosis
Pompa mini eksternal subkutan 5–20 g per denyut setiap 120 menit
(Ziklomat< R >detak)
Intramuskular 1.000–2.500 IU
2 kali seminggu
Subkutan 150–225 IU
2-3 kali per minggu
12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis 175

IHH/KalS-GnRH
100.0
IHH/KalS-hCG/hMG
HYP-hCG/hMG

Konsentrasi sperma (juta/ml)

batas bawah normal
10.0

1.0

0.1

Sebuah kebun binatang

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Durasi terapi (bulan)

Gambar 12.3Konsentrasi sperma pada pasien infertil dengan
hipogonadisme hipogonadotropik (IHH/KalS=hipogonadisme
hipogonadotropik terisolasi dan sindrom Kallmann;HYP=
hipogonadisme karena disfungsi hipofisis). Diagram menunjukkan
konsentrasi sperma selama pengobatan hCG/hMG atau GnRH
pulsatil hingga saat pasangan wanita hamil. Stimulasi dari
spermatogenesis dicapai lebih cepat pada pasien "HYP" dengan
volume testis awal yang lebih besar. Mengingat fungsi reproduksi
pada pasangan wanita sudah optimal, kehamilan terjadi dengan
konsentrasi sperma kurang dari 3 juta/ml. Mungkin perlu untuk
melanjutkan pengobatan dalam jangka waktu yang lama. Terapi
tidak boleh dihentikan sebelum waktunya

sebuah b

Gambar 12.4Sindrom Kallmann: histologi testis (sebuah) sebelum dan (b) selama terapi hCG/hMG dengan adanya spermatid
memanjang (Disediakan oleh Prof. CA Paulsen†, MD, University of Washington, Seattle)

apy dialihkan ke hCG saja, yang mempertahankan sepenuhnya cukup untuk mengkompensasi kekurangan
produksi testosteron dan merangsang spermatogenesis androgen. Pada kebanyakan pasien, substitusi menggunakan
untuk jangka waktu tertentu (Depenbusch et al. 2002). preparat testosteron (sebagai alternatif dengan GnRH atau hCG/
Untuk menghindari stimulasi baru di waktu mendatang, FSH ketika kesuburan sangat diinginkan) harus seumur hidup
kriopreservasi ejakulasi harus dipertimbangkan. untuk mempertahankan karakteristik seksual sekunder dan
er (lihat Bab 24). Setelah itu substitusi dengan fungsi yang bergantung pada test-androgen dan untuk
mencegah tosteron dilanjutkan, yang lebih murah, dan yang osteoporosis.
 176
50
45
40
35
setelah 6-12 bulan terapi
Total volume testis (ml)
30
25
20
15
10
5 HYP-hCG/hMG
0 pencetakan orang tua dari lengan panjang proksimal
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Total volume testis sebelum terapi (ml)
Gambar 12.5Volume testis diukur dengan ultrasonografi pada
pasien dengan hipogonadisme hipogonadotropik (IHH/KalS=
hipogonadisme hipogonadotropik terisolasi dan sindrom
Kallmann; HYP=hipogonadisme karena disfungsi hipofisis)
sebelum pengobatan dan selama 6-12 bulanhCG/hMGataupulsatil
GnRH. Perhatikan volume testis awal yang jauh lebih besar pada
pasien "HYP", yang, misalnya, dalam kasus tumor hipofisis,
mengalami hipogonadisme setelah pubertas. Namun, di antara
pasien "hipogonadotropik hipogonadisme / KalS" yang nyata,
peningkatan ukuran testis yang nyata juga dapat dicapai.
Remisi spontan hipogonadisme diamati pada
sekitar 10% pasien IHH atau Kallmann setelah
penghentian substitusi testosteron (Raivio et al.
2007).
12.2 Sindrom Prader-(Labhart-)Willi
12.2.1 Etiologi dan Patogenesis
Kira-kira satu dari 10.000 orang memiliki sindrom
Prader-Labhart-Willi (Prader et al. 1956), saat ini
biasanya disebut sebagai sindrom Prader-Willi
(PWS). Karena gangguan perkembangan fisik dan
mental yang kompleks (Cassidy 1997), pasien
dengan PWS paling sering diperiksa oleh dokter
anak. Hari ini mereka dirawat oleh tim
multiprofesional (Eiholzer dan Whitman 2004).
Sebagaipenyakit harus dipertimbangkan dalam
diagnosis banding pubertas tertunda dan tidak
lengkap,itu harus akrab dengan andrologis.
HM Behre dkk.
Itudasar genetikdari sebagian besar sporadis, tetapi
kadang-kadang sindrom Prader-(Labhart-)Willi familial
kompleks dan tidak dapat dijelaskan secara rinci
dalam bab ini. Mungkin fenotipe tidak disebabkan
s
ita
nt
oleh hilangnya atau gangguan fungsional dari satu
de
li
gen tetapi dari kluster gen di wilayah 15q11- q13 yang
terletak di lengan panjang proksimal kromosom 15.
Wilayah kromosom ini membawajejak genom.
Pencetakan genom dapat memodifikasi ekspresi gen
sesuai dengan asal induknya (Morison dan Reeve
1998). Di antara berbagai gen kandidat, peranSNRPN
IHH/KalS-GnRH
(nuklear kecil ribonucleoprotein polipeptida N) adalah
IHH/KalS-hCG/hMG yang paling mapan dalam patofisiologi sindrom
Prader-(Labhart)Willi. Gen ini penting untuk
kromosom 15 (Dittrich et al. 1996).
Pada 75% pasien sindrom Prader-(Labhart-)Willi,
penghapusan di wilayah kromosom 15q11–13dapat
dideteksi. Itu selalu kromosom 15 yang diturunkan
dari ayah yang membawa penghapusan. Jarang
penghapusan ini terdeteksi oleh analisis kromosom
konvensional, biasanya mikrodelesi sub-mikroskopik
yang terlibat. Selain itu, anomali kromosom struktural
lainnya seperti translokasi atau kromosom penanda
dapat diamati pada pasien dengan PWS. Pada 25%
pasien lainnya,disomi uniparental ibudari 15q11-13
adalah mekanisme yang mendasari sindrom Prader-
(Labhart-)Willi. Di Sinikeduanyasalinan wilayah
kromosom kritis disumbangkan oleh ibu. Dalam
keadaan normal, mereka harus diwariskan secara
biparental. Seperti dalam kasus penghapusan, alel
ayah aktif dari kluster gen sindrom Prader-
(Labhart-)Willi kurang. Beberapa pasien dengan
sindrom memiliki“pencetakan mutasi”yang
mengganggu proses pencetakan orang tua dari
daerah kromosom kritis selama gametogenesis (Ohta
et al. 1999).
12.2.2 Gambaran Klinis dan Diagnosis
Atas kecurigaan PWS, diagnosis dibuat dengan bantuan
sistem skor diagnostik (Holm et al. 1993). Sistem skor
direvisi pada tahun 2001 untuk menentukan indikasi
diagnosis molekuler-genetik pada berbagai kelompok
usia (Gunay-Aygun et al. 2001). Diagnosis molekuler
genetik diperlukan untuk diagnosis definitif. Bayi baru
lahir dan bayi dengan sindrom Prader-(Labhart-)Willi
sering mendapat perhatian klinis karena:
12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis
hipotonia muskular menyeluruh dan dalam.
Perkembangan motorik tertunda, dan makan sering
menimbulkan masalah besar pada tahun pertama kehidupan
karena berkurangnya asupan cairan. Selagianak-anak gagal
berkembang pada masa bayi, karena balita mereka
cenderung menjadi gemuk, sering sampai tingkat yang luar
biasa; menyebabkan morbiditas yang cukup besar (Partsch et
al. 2000). Hiperfagia yang bertahan hingga dewasa mungkin
sulit dikendalikan. Pada hingga 25% pasiendiabetes melitus
tipe 2berkembang sebagai sekuel dari obesitas (Butler et al.
2002). Pria dengan sindrom Prader-(Labhart-)Willi memiliki
rata-ratafitinggi dewasa akhir 161,6 ± 8,1 cm(Wolmann dkk.
1998). Bahkan dalam kaitannya dengan perawakan pendek,
tangan dan kaki tampak kecil, dan tangan cenderung sempit.
Umumhipopigmentasidapat diamati pada setiap pasien
ketiga. Gambaran kraniofasial yang menyimpang pada
sindrom Prader-(Labhart-)Willi termasuk fisura palpebra
berbentuk almond dan dahi yang sempit, tetapi biasanya
wajah tidak tampak sangat dismorfik. Kelas menengah
keterbelakangan mentalhadir di sebagian besar, tetapi
tidak semua pasien dengan sindrom Prader-(Labhart-)Willi.
Cacat mental mungkin lebih menonjol dalam beberapa kasus.
Berbagai gangguan perilaku terlihat pada masa kanak-kanak
maupun dewasa (Cassidy 1997).
Itualat kelamin hipoplastikpada sebagian besar pria
dengan sindrom Prader-(Labhart-)Willi. Anak-anak
biasanya memiliki mikropenis, testis maldescended uni-
atau bilateral, dan di atas semua, skrotum hipoplastik
(Crino et al. 2003).Perkembangan pubertas tertunda
dantidak lengkap. Sementara keadaan umum virilisasi
buruk, rambut kemaluan dapat berkembang secara
normal. Pada anak laki-laki usia pubertas dengan Prader-
(Labhart-) sindrom Willi menampilkan bentuk spesifik
gabungan sekunder (LH dan testosteron rendah) dan
hipogonadisme primer (inhibin B rendah dan FSH tinggi)
(Eiholzer et al. 2006). Selain itu, fungsi sel Leydig dapat
terganggu, seperti yang ditunjukkan oleh respons
testosteron yang subnormal terhadap hCG yang
disuntikkan. Biopsi testis menunjukkan atrofi tubulus
seminiferus dan biasanya spermatogonia tidak ada.
Diperkirakan bahwa semua pria dengan sindrom Prader-
(Labhart-)Willi adalahinfertil(Vogel dkk. 2008). Keturunan
ayah dengan PWS belum dijelaskan dalam literatur, tetapi
masalah ini belum dipelajari secara sistematis.
Pada kecurigaan klinis PWS, dipicu oleh hipogonadisme,
sedikit keterbelakangan mental atau defisiensi, asupan
makanan yang berlebihan (hiperfagia, makan kompulsif),
adipositas sentral dan anomali perilaku yang khas (Gunay-
Aygun et al. 2001), diagnosis harus selalu dikonfirmasi oleh
molekuler- genetikanalisis. Dapat diandalkan
177
dan uji molekuler yang sangat sensitif didasarkan pada
analisis pola metilasi di wilayah gen "kritis" (Gillesen-
Kaesbach et al. 1995). Diperlukan tiga hingga 5 ml darah
EDTA. Namun, tes ini tidak membedakan antara
penghapusan, disomi uniparental, dan mutasi jejak.
Untuk analisis lebih lanjut, tes khusus tambahan dan
sampel darah orang tua diperlukan.
12.2.3 Terapi
Tidak ada pengobatan kausal sindrom Prader-
(Labhart-)Willi yang tersedia (Goldstone et al. 2008).
Testosteron atau hCGdapat diberikan untuk
mengkompensasi hipogonadisme endokrin (lihat Bab 21;
Eiholzer et al. 2007). Apakah pengobatan hormonal
tersebut dimulai atau tidak harus diputuskan secara
individual, dengan mempertimbangkan situasi psikososial
pasien. Ketakutan bahwa masalah perilaku khas pasien
PWS akan memburuk dengan menginduksi pubertas
tampaknya tidak berdasar (Eiholzer et al. 2007).
Terapi hormon pertumbuhan telah tersedia selama
beberapa tahun di Jerman. Ini tidak hanya menormalkan
tinggi badan orang dewasa (Angula et al. 2007; Lindgren dan
Lindberg 2008), tetapi juga memiliki sejumlah efek positif
pada pasien PWS (Burman et al. 2001).
12.2.4 Sindrom Bardet-Biedl dan
Laurence-Moon
Seiring dengan sindrom Prader-(Labhart-)Willi,
sindrom Bardet-Biedl dan Laurence-Moon sebelumnya
salah dianggap sebagai gangguan dengan
hipogonadisme hipotalamus primer. ItuBardet-Biedl
danLaurence-Moonsindrom adalah kelainan familial
yang sangat jarang dengan pewarisan resesif
autosomal yang dominan. Tidak dapat disimpulkan
apakah sindrom Lawrence-Moon mewakili entitas
independen. Sindrom Bardet-Biedl (BBS) bersifat
heterogen. Saat ini diketahui 12 gen BBS (Stoetzel et
al. 2007). Namun, mutasi pada 12 gen ini hanya
menjelaskan sekitar 70% kasus BBS. Cara pewarisan
dapat diperumit oleh pewarisan digenik (Burghes et
al. 2001; Katsanis 2004). Gen yang bertanggung jawab
atas sindrom Bardet-Biedl dipetakan ke kromosom 2,
3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15 16, dan 17 (OMIM 209900).
Sindrom Bardet-Biedl ditandai dengan obesitas,
178
distrofi retina progresif, kelainan ginjal dan
keterbelakangan mental serta heksadaktili. Individu
dengan sindrom Laurence-Moon menunjukkan masalah
neurologis progresif, termasuk paraplegia spastik dan
ataksia (Green et al. 1989; Beales et al. 1999).
Hipogonadisme dan hipogenitalisme terjadi sebagai
gambaran fakultatif pada kedua kondisi tersebut.
Tampaknya, berbeda dengan pemikiran sebelumnya,
hipogonadisme tidakbukanmemilikihipotalamus atau
hipofisisdasar. Dengan sedikit pengecualian, pasien pria
dewasa memiliki kadar serum LH dan FSH yang normal, dan
FSH sebenarnya dapat meningkat. Pengujian GnRH
menunjukkan respon gonadotropin yang teratur (Soliman et
al. 1996). Selanjutnya, konsentrasi testosteron serum
biasanya dalam kisaran normal. Baik parameter ejakulasi
maupun histologi testis telah dipelajari secara sistematis
pada sindrom Bardet-Biedl dan Laurence-Moon. Beberapa
laporan kasus menunjukkan bahwa spermatogenesis dapat
dikompromikan pada tingkat yang bervariasi. Namun, kasus
tunggal ayah dari laki-laki dengan sindrom Bardet-Biedl telah
dijelaskan (Beales et al. 1999).
12.3 Ataksia Serebelar
dan Hipogonadisme
Ataksia serebelar secara klinis dan etiologis merupakan
kelompok heterogengangguan yang klasifikasinya
tergantung pada temuan genetik terbaru (Baraitser 1997;
Koeppen 1998).Kebanyakan ataksia serebelar
ditentukan secara genetik.Beberapa lusin kondisi
herediter yang menampilkan ataksia serebelar diketahui.
Apa yang disebut bentuk murni menjadi gejala hanya
melalui disfungsi serebelar. Kelompok gangguan lain
menggabungkan fitur ini dengan tanda dan gejala
extracerebellar. Salah satu hubungan ini adalah antara
ataksia serebelar dan hipogonadisme (Baraitser 1997).
Dalam kategori ini, ataksia dengan hipogonadisme
hipo atau hipergonadotropik harus dibedakan. Istilah
ataksia serebelar dengan hipogonadisme
hipergonadotropik telah diterapkan pada beberapa
kondisi berbeda seperti sindrom Marinesco-Sjögren,
ataksia teleangiaktasia (sindrom Louis-Bar) dan
bahkan kasus sindrom Klinefelter yang tidak biasa.
Adalah di luar cakupan buku ini untuk membahas
kelompok pasien yang berkarakter buruk ini.
Demikian pula,ataksia serebelar dengan
hipogonadisme hipogonadotropiktidak mewakili
satu entitas. Boucher-Neuhäuser . resesif autosomal
HM Behre dkk.
sindrom paling baik didefinisikan: ditandai dengan
tidak adanya atau tidak lengkapnya perkembangan
pubertas dengan kadar LH, FSH, testosteron dan
estradiol yang rendah, tanda-tanda ataksia
spinocerebellar dan distrofi chorioretinal atipikal
(Rump et al. 1997). Peningkatan gonadotropin
setelah pemberian GnRH adalah subnormal,
bahkan setelah pretreatment GnRH. Hal ini
membuat kemungkinan keterlibatan hipofisis. Ada
kesamaan antara sindrom Boucher-Neuhäuser dan
sindrom Gordon-Holmes (ataksia serebelar Holmes,
hipogonadisme hipogonadotropik, (spino)-ataksia
serebelar, nistagmus, kemungkinan
keterbelakangan mental [De Michele et al. 1993])
dan sindrom Oliver-McFarlane (hipogonadotropik
hipogonadisme, retardasi pertumbuhan,
degenerasi retina, trikomegali bulu mata dan
rambut jarang [Sampson et al. 1989]).
12.4 Hipoplasia Adrenal Bawaan
dengan Hipogonadotropik
Hipogonadisme
Bentuk sitomegalik hipoplasia adrenal kongenital adalah
penyakit resesif kromosom X yang langka dengan
prevalensisekitar 1:12.500 (Kelch et al. 1984). Biasanya
dikaitkan denganhipogonadisme hipogonadotropik(
Kletter dkk. 1991) Defisiensi LH dan FSH tidak muncul
selama tahun-tahun pertama kehidupan, tetapi
berkembang kemudian (Bassett et al. 1999; Kaiserman et
al. 1998; Peter et al. 1998; Takahashi et al. 1997). Apakah
hipogonadisme disebabkan oleh disfungsi hipofisis atau
hipotalamus tidak dapat dijawab secara meyakinkan.
Pada beberapa pasien, disfungsi hipotalamus
terdeteksi (Kletter et al. 1991; Partsch dan Sippell 1989);
pengobatan dengan GnRH pulsatil tidak berhasil pada
orang lain (Caron et al. 1999a; Habiby et al. 1996; Kletter
et al. 1991). Selain itu, cacat gonad telah disarankan
(Caron et al. 1999a). Oleh karena itu, direkomendasikan
bahwa pertama-tama tingkat disfungsi harus ditentukan
pada setiap pasien, dan strategi terapeutik hanya boleh
dipilih kemudian (lihatSekte. 12.1, 12.7dan Bab. 15).
Pasien membutuhkan substitusi seumur hidup dengan
gluko- dan mineralokortikoid. Dosis mereka harus
ditingkatkan dalam situasi stres dan terutama sebelum
prosedur bedah.Percobaan penarikanbenar-benar
kontraindikasi.
12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis 179

Pada sebagian besar pasien penyakit ini data oleh Largo dan Prader telah dikonfirmasi dalam studi
disebabkan oleh:mutasi DAX-1gen (Peter et al. 1998) cross-sectional Jerman skala besar (Willers et al. 1996).
yang terletak di lengan pendek kromosom X di wilayah
Xp21.3–21.2. Penyakit ini dapat terjadi dalam bentuk Pubertas tertunda (pubertas tarda)hadir pada anak laki-laki

"sindrom mikrodelesi" (Budarf dan Emanuel 1997) menurut definisi jikapubertasperkembangan(perkembangan

dengan distrofi otot Duchenne dan defisiensi genital, pertumbuhan testis) belum dimulai pada usia 14

gliserokinase. Patogenesis hipogonadal belum dapat tahun(melihatGambar 12.6).

dijelaskan secara meyakinkan (Lalli dan Sassone-Corsi

2003; Okuhara et al 2008). Heterogenitas genetik
diasumsikan (Muscatelli et al. 1994; Zanaria et al.
1994). Presentasi klinis bisa sangat bervariasi dalam
satu keluarga (Merke et al. 1999). Perlu dicatat bahwa
insufisiensi adrenal mungkin memiliki onset bahkan
setelah periode neonatal.
12.5 Keterlambatan Konstitusional
Pembangunan
12.5.1 Pubertas Normal dan
Definisi Tertunda
Masa pubertas
Pubertas pria normal dimulai dengan pertumbuhan skrotum dan
perubahan warna dan tekstur kulit skrotum (stadium G2 pada 11,2 ± 3
tahun, rata-rata ± dua kali standar deviasi) (Gambar 12.6). Peningkatan
volume testis secara unilateral≥3ml (11,8 ± 1,8 tahun) adalah tanda
yang paling dapat diandalkan untuk permulaan pubertas (Largo dan
Prader 1983). Setelah itu pertumbuhan rambut pubertas,
pertumbuhan penis, percepatan pertumbuhan, pertumbuhan janggut
dan mutasi suara mengikuti. Karena variabilitas yang luas pada usia
awitan pubertas, anak laki-laki yang sehatberusia antara 13 dan 14
tahun bisa sama-sama menunjukkan semua, serta tidak ada tanda-
tanda pubertas (Gambar 12.6) (Largo dan Prader 1983; Biro et al. 1995).
Baru-baru ini,
12.5.2 Etiologi dan Patogenesis
Penundaan Konstitusional Pubertas
Penundaan konstitusional pubertas(CDP) sejauh ini
penyebab paling umumdaripubertas tertunda
(pubertas tarda). Pada laki-lakiprevalensimungkin
setinggi 1:40.
Aktivasi generator pulsa GnRH dengan peningkatan
produksi dan sekresi hormon selanjutnya oleh organ
endokrin (hipofisis dan testis) memulai perkembangan
pubertas. SemakinSekresi GnRH pulsatil tertundapada
anak laki-laki dengan CDP. Sampai saat ini tidak jelas
sinyal saraf, endokrin, atau metabolik mana yang
menyebabkan pematangan pusat hipotalamus dan
permulaan pubertas. Demikian pula, tidak jelas mengapa
aktivasi mekanisme ini tertunda pada beberapa anak.
Studi terbaru menunjukkan bahwa dalam kebanyakan
kasus CDP terdapat pola pewarisan autosomal dominan
(Sedlmeyer et al. 2002). Faktor genetik tunggal dengan
efek dominan autosomal diasumsikan yang penetrasinya
dimodifikasi oleh pengaruh genetik dan lingkungan
lainnya (Sedlmeyer et al. 2002; Wehkalampi et al. 2008a).
Dalam keluarga dengan beberapa anggota yang
menderita, hubungan CDP yang signifikan dengan lokus
di wilayah pericentromer kromosom 2

Mulai dari perkembangan genital G2

Volume testis unilateral≥ 3ml Mulai

tumbuhnya rambut kemaluan Mulai P2

Gambar 12.6Diagram skema tumbuhnya penis G3
perkembangan pubertas
Kecepatan ketinggian puncak
normal. Berarti ± dua kali
simpangan baku adalah Penis dewasa G5
disajikan. Garis putus-putus Rambut kemaluan dewasa P5
menunjukkan batas usia atas
Akhir dari pertumbuhan testis pubertas
untuk pubertas normal.
Perkembangan pubertas
terhitung setelahnya didefinisikan 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
sebagai pubertas tarda Usia (tahun)
180
(2p13-2q13) diidentifikasi. Dipercaya bahwa wilayah ini
mengandung gen yang merupakan bagian dari jam biologis
yang bertanggung jawab untuk menentukan waktu awal
pubertas (Wehkalampi et al. 2008b).
Durasi dan urutan kejadian pubertas, setelah pubertas
dimulai, biasanya normal pada anak laki-laki dengan
CDP. Perkembangan pubertas akhirnya berakhir
dengan kematangan seksual lengkap dan kesuburan
normal. CDP karena itu harus dilihat sebagaivarian
fungsional ekstrimdari awal perkembangan pubertas
normal. Meskipun CDP bukanlah penyakit,
keterlambatan perkembangan pubertas dapat
menjadi beban psikologis yang mendesak bagi remaja.
CDP terjadi sebagai familial atau sporadiskondisi
(Sedlmeyer dan Palmert 2002; Sedlmeyer dkk. 2002;
Wehkalampi dkk. 2008a).
12.5.3 Gambaran Klinis
Anak-anak atau remaja hadir karena dua kemungkinan
alasan: Alasan pertama adalahbertubuh pendek.Tinggi
badan menurun dibandingkan dengan standar terkait usia.
Pasien yang belum mencapai usia pubertas mungkin
termasuk dalam subkelompok ini. Dalam kasus ini istilah
diagnostik keterlambatan konstitusional pertumbuhan
dan pubertas (CDGP) lebih disukai. Anak-anak ini biasanya
terlihat di departemen pediatrik daripada oleh ahli andrologi.
Alasan kedua adalahketerlambatan atau terhentinya
perkembangan pubertas.Pasien usia pubertas, lebih tua
dari 14 tahun, termasuk dalam subkelompok ini. Selain
kurangnya virilisasi, pasien ini mungkin datang dengan
perawakan pendek yang menambah tekanan psikologis yang
sering dirasakan pasien ini. Perawakan pendek disebabkan
oleh defisiensi hormon pertumbuhan parsial sementara yang
tidak memerlukan pengobatan (Krajewska-Siuda et al. 2006).
CDP juga terjadi pada remaja dengan tinggi badan semua
persentil (Butenandt et al. 2005).
usia tulang,yang berfungsi sebagai ukuran usia biologis
individu, selaluterhambat di CDP.Dalam kasus ekstrim
keterbelakangan usia tulang bisa mencapai 5 tahun. Tinggi badan
dan tahap pubertas normal dalam kaitannya dengan usia tulang
(Sedlmeyer dan Palmert 2002). Secara keseluruhan,
perkembangan adalah harmonis jika dikaitkan dengan usia
tulang. Namun, harus ditekankan bahwa kebanyakan pasien
dengan CDPtidak mencapai tinggi target genetik mereka
(Poyrazoglu dkk. 2005; Wehkalampi dkk. 2007). Itu
HM Behre dkk.
kemudian lonjakan pertumbuhan pubertas terjadi dalam hidup,
semakin sedikit pertumbuhan yang dicapai selama percepatan. Pasien
dengan CDP atau CDGP cenderung datang dengan proporsi tubuh
yang sedikit eunuchoid karena fase pertumbuhan prapubertas yang
berkepanjangan, yang mengganggu pertumbuhan tulang belakang
(Albanese dan Stanhope 1994). Disproporsi ringan ini sering berlanjut
hingga dewasa.
12.5.4 Diagnosis
Sebagai tambahannyaanamnesa, kurva pertumbuhandan
pemeriksaan fisik lengkap, penentuan radiografi usia tulang
tangan kiri dan pergelangan tangan (termasuk epifisis ulnaris
dan radial) adalah prosedur diagnostik yang paling penting.
Usia tulang ditentukan menurut Greulich dan Pyle (1959). CDP
adalah diagnosis yang paling mungkin jika tanda-tanda klinis
harmonis dan normal dalam kaitannya dengan usia tulang.
Namun,diagnosis CDP hanya dapat dilakukan setelah
mengesampingkan semua kemungkinan lain.
Kemungkinan penyebab CDP bermacam-macam. Lima puluh
alasan berbeda ditemukan dalam studi kasus besar
(Sedlmeyer dan Palmert 2002). Oleh karena itu, penting untuk
menyingkirkan bentuk organik dari hipogonadisme seperti
sindrom Kallmann, defisiensi hormon hipofisis multipel,
hiperkortisolisme, penyakit sindrom, malabsorpsi, penyakit
radang usus kronis dan – secara umum – penyakit kronis
yang parah. Deprivasi psikososial dan malnutrisi juga dapat
menyebabkan keterlambatan pubertas.
utamamasalah diagnostikadalahdiferensiasi antara
CDP dan hipogonadisme hipogonadotropik terisolasi /
idiopatik(melihatSekte. 12.1). Diagnosis banding ini
penting karena pilihan terapi yang berbeda dapat muncul
dan konseling pasien berbeda.Pada kedua gangguan
kadar gonadotropin basal dan testosteron serum
rendah.Respon LH dan FSH dalam standarTes GnRHjuga
rendah. Jika peningkatan LH yang nyata terlihat pada tes
GnRH (tingkat batas yang ditentukan untuk setiap
laboratorium dan setiap pengujian), permulaan
perkembangan pubertas sudah dekat (Partsch et al.
1990).
Jangka pendekTes pompa GnRHadalah metode
diagnostik yang elegan karena meniru fisiologi. Untuk
tujuan diagnostik, GnRH pulsatil diberikan selama 36 jam
(lihat Sekte. 12.1.4). Tes GnRH standar (100 g) setelah 36
jam stimulasi pulsatil (“priming”) memiliki sensitivitas dan
spesifisitas diagnostik yang relatif baik (lihatSekte. 12.1.4)
(Partsch dkk. 1985; Smals dkk. 1994). Pada pasien CDP
12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis
peningkatan LH lebih tinggi dibandingkan pada pasien
hipogonadisme hipogonadotropik terisolasi.Kriteria
untuk CDP adalah peningkatan lebih dari 3 IU/l LH
mengikuti tes bolus GnRH standar.Induksi sekresi LH
dan FSH pada pasien dengan hipogonadisme
hipogonadotropik terisolasi memerlukan waktu stimulasi
lebih dari 36 jam. Sebagai alternatif dari uji pompa GnRH
yang berdenyut, uji agonis GnRH dapat digunakan,
dengan modifikasi yang berbeda (Kaspers et al. 2004;
Kauschansky et al. 2002; Wilson et al. 2006).
Meskipun banyak tes diagnostik, bagaimanapun,
diagnosis banding antara CDP dan hipogonadisme
hipogonadotropik terisolasi dapat dibuat hanya setelah
tindak lanjut jangka panjang dalam kasus-kasus sulit.
12.5.5 Perawatan
Pada sebagian besar pasien CDP, perkembangan pubertas
spontan dimulai sebelum usia 20 tahun. Ituindikasi
pengobatanbiasanya bukan keterlambatan pubertas itu
sendiri, tetapitekanan psikologisdisebabkan oleh kurangnya
virilisasi dan/atau perawakan pendek. Ada beberapa bukti
bahwa kepadatan tulang dapat dikompromikan di kemudian
hari pada pasien dengan CDP. Apakah proporsi eunuchoid
ringan di masa dewasa dapat dicegah dengan pengobatan
dini tidak diketahui sampai saat ini. Jika pasien menunjukkan
tanda-tanda klinis atau hormonal dari awal perkembangan
pubertas, intervensi terapeutik tidak boleh dimulai. Konseling
intensif dan, dalam beberapa kasus, bantuan psikologis harus
diberikan.
Pengobatan pilihan untuk remaja tanpa tanda-tanda
pubertas adalah injeksi intramuskulartestosteron
enanthatedengan dosis 50-250mg setiap 4 minggu
selama 3-6 bulan (DeLuca et al. 2001; Houchin dan Rogol
1998; lihat Bab 21). Perawatan ini mengarah pada
perkembangan karakteristik seks sekunder dan
percepatan pertumbuhan. Percepatan pematangan
tulang sebanding dengan pertambahan tinggi badan
pada usia: tidak ada penurunan tinggi akhir yang
diprediksi karena durasi pengobatan yang singkat yaitu
3-6 bulan (Kelly et al. 2003; Poyrazoglu et al. 2005). Efek
pengobatan harus didokumentasikan dalam standar
grafik pertumbuhan. Sebagai alternatif, testosteron
undecanoate oral dengan dosis 20-80mg dapat diberikan
(Brown et al. 1995; Schmidt et al. 1998).
Setelah penghentian pengobatan, aktivasi spontan
generator pulsa hipotalamus dan selanjutnya
181
pubertas endogen terjadi setelah 3 bulan pada kebanyakan
pasien.Perawatan bisa diulangjika pubertas spontan tidak
terjadi setelah periode pengobatan pertama. Jika pasien
dengan usia tulang >13 tahun gagal menunjukkan
perkembangan pubertas spontan, kemungkinan besar ia
mengalami hipogonadisme hipogonadotropik terisolasi.
sebagaialternatifuntuk testosteron,hCG(1.000–2.000 IU/
minggu im) ataupulsatil GnRH(melihatSekte. 12.1.5) dapat
diberikan selama 3 bulan. Secara teoritis, rejimen pengobatan
ini memiliki keuntungan bahwa pertumbuhan testis dan
spermatogenesis dirangsang. Namun, untuk mencapai tujuan
pengobatan pada pasien dengan CDP, hCG dan GnRH pulsatil
tidak memiliki keuntungan.
12.6 Defisiensi GnRH Sekunder
12.6.1 Etiologi dan Patogenesis
Setiap gangguan di daerah diensefalon juga
dapat menyebabkan gangguan sekresi GnRH
hipotalamus. Lokalisasi dan tingkat kerusakan
menentukan gambaran klinis; gangguan
terisolasi dari sekresi GnRH jarang terjadi.
Tumor di daerah diensefalon (kraniofaringiomaatau
meningioma) danmetastasistumor lain dapat
menyebabkan defisiensi GnRH.Penyakit
granulomatosaseperti sarkoidosis, histiositosis,
tuberkulosis, neurolues atauhemokromatosisjuga
dapat menyebabkan disfungsi hipotalamus.Fraktur
dasar tengkorak, lesi iskemik dan hemoragikdi
daerah hipotalamus, sertaradioterapitumor ganas
atau metastasis di daerah nasofaring, sistem saraf
pusat, orbita dan tengkorak dapat menyebabkan
disfungsi hipotalamus dan/atau kelenjar pituitari
(Constine et al. 1993).
Penyakit gastrointestinalseperti penyakit Crohn atau
celiac – bahkan tanpa gejala gastrointestinal yang khas –
dapat menyebabkan keterlambatan pubertas (Cacciari et
al. 1983). Pentingmalnutrisi(sindrom malabsorpsi,
cachexia tumor, anoreksia nervosa, dll.) dan penyakit
kronis(anemia sel sabit, talasemia, gagal ginjal, dll.) dapat
menyebabkan gangguan hipogonadotropik (lihat Bab 18).
Kemungkinan penyebab disfungsi testis dalam kasus ini
adalahdisfungsi dari
182
sekresi GnRH hipotalamus.Mekanisme serupa juga dapat
menyebabkan keterlambatan pubertas pada atlet muda.
12.6.2 Gambaran Klinis
Gambaran klinis hipogonadisme tergantung pada
waktu manifestasi gangguan (lihat Tabel 5.1) dan
dapat disamarkan oleh gejala lain. Setiap
kecurigaan gangguan hipotalamus akan muncul
dari gambaran klinis umum.
12.6.3 Diagnosa
Diagnosis memperhitungkan anamnesis, pemeriksaan
fisik, pemeriksaan endokrin termasuk tes stimulasi
untuk membedakan antara lesi hipotalamus dan
hipofisis dan diagnosis pencitraan (magnetic
resonance imaging).
12.6.4 Terapi
Terapi terutama haruspengobatan penyebab penyakit
yang mendasarinya(lihat Bab. 18). Jika ini tidak
memungkinkan,pengobatan simtomatikditerapkan oleh
penggantian hormon yang hilang.
12.7 Hipopituitarisme
12.7.1 Etiologi dan Patogenesis
Penyebab paling sering dari insufisiensi hipofisis
adalahtumor(gonadotropin, prolaktin, hormon
pertumbuhan, TSH, sekresi ACTH atau adenoma
hipofisis yang tidak aktif hormon) atau
metastasis dari hipofisis dan tangkai hipofisis,
serta keadaan pasca operasi danradioterapidari
daerah hipofisis. Juga,trauma,infeksi,
hemochromatosis dan gangguan vaskular dapat
menyebabkan insufisiensi hipofisis.
HM Behre dkk.
Defisiensi endokrindiharapkan jika lebih dari 75%
jaringan hipofisis rusak. Gangguan fungsi testis yang
disebabkan oleh kurangnyaLHdan FSHsekresi sering
merupakan tanda pertama dari insufisiensi yang didapat.
Penurunan selanjutnya pada hormon hipofisis lainnya(
TSH, ACTH, GH)menyebabkan disfungsi kelenjar tiroid,
adrenal dan penurunan pertumbuhan. Selain itu,
disfungsi neurohipofisis menyebabkan diabetes insipidus(
panhipopituitarisme).
12.7.2 Gambaran Klinis
Gejala klinis ditentukan oleh waktu di mana
insufisiensi terwujud (lihat Tabel 5.1). Insufisiensi
hipofisis prapubertasmenyebabkan perubahan
proporsi tubuhkarakteristik hipogonadisme; Namun,
karenadefisiensi hormon pertumbuhan,tipikal
eunuchoid, perawakan tinggi tidak terlihat. Selain
gejala defisiensi androgen lainnya, gambaran klinis
ditentukan oleh gejala:disfungsi tiroid dan adrenal
dan mungkindiabetes insipidus.Pubertas tidak
dimulai, atau perkembangan pubertas tertunda dan
tidak lengkap. Hipopituitarisme muncul setelah
pubertasmenyebabkan insufisiensi kelenjar tiroid dan
korteks adrenal, dapat menyebabkan diabetes
insipidus dan dapat menyebabkan gejala khas
defisiensi androgen pascapubertas (lihat Tabel 5.1).
12.7.3 Diagnosa
Diagnosa ditegakkan denganpencitraan resonansi
magnetikwilayah sella, pemeriksaanbidang visual
dan penentuankadar hormon basaldalam serum (LH,
FSH, prolaktin, TSH, ACTH, GH, hormon tiroid, kortisol,
IGF-1) dan tidak adanya peningkatan kadar hormon
hipofisis selamates stimulasi hipofisis gabungan(100
g GnRH, 200 g TRH [hormon pelepas hormon
perangsang tiroid], 100 g GRH [hormon pelepas
hormon pertumbuhan], 100 g CRH [hormon pelepas
kortikotropin] secara intravena; darah yang akan
diambil sampelnya sebelum dan 30, 60 dan 90 menit
setelah penyuntikan hormon pelepas). Jika dicurigai
tumor hipofisis besar, tes stimulasi hipofisis relatif
dikontraindikasikan karena kemungkinan komplikasi
seperti nekrosis tumor akut.
12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis
12.7.4 Terapi
Jika sebuahtumor hipofisisbertanggung jawab atas
insufisiensi hipofisis,penghapusan bedah sarafbiasanya
harus dilakukan, yang sebaiknya dilakukan olehrute
trans-sphenoidaldengan perlindungan jaringan hipofisis
yang sehat. Setelah operasi, regenerasi jaringan hipofisis
yang tersisa dimungkinkan. Beberapa tumor dapat
terutamadisinari. Prolaktinoma(baik mikro maupun
makroprolaktinoma) diobati terutama denganobat-
obatan medis(melihatSekte. 12.9).
Terapi substitusi dari hormon yang tidak ada (kortisol,
hormon tiroid, hormon pertumbuhan, testosteron, mungkin
ADH) diperlukan sampai pemulihan fungsi hipofisis, jika
pengangkatan dengan bedah saraf tidak memungkinkan atau
jika hipofisis benar-benar hancur. Infertilitas diobati dengan
suntikan hCG/FSH (lihatSekte. 12.1.5dan Gambar. 12,3, 12.4).
Dibandingkan dengan terapi gonadotropin untuk IHH,
induksi kehamilan pada pasangan pasien dengan
hipopituitarisme lebih berhasil, terutama jika insufisiensi
hipofisis hanya terjadi setelah pubertas selesai. Setelah
spermatogenesis diinduksi secara fisiologis, lebih mudah
untuk menginduksinya kembali menggunakan gonadotropin
daripada merangsang testis untuk pertama kali.
12.7.5 Hipopituitarisme pada Gangguan Hipofisis
yang Dapat Diwariskan
Perkembangan
Hipopituitarisme kongenital jarang terjadi, tetapi dapat
disebabkan oleh mutasi gen faktor transkripsi. Faktor-
faktor ini penting untuk perkembangan hipofisis. Cacat
gen dari faktor transkripsiPOU1FI(sebelumnya Pit-1)
menyebabkan defisiensi hipofisis hormon pertumbuhan,
prolaktin dan TSH, tetapibukanuntuk hipogonadisme.
Defek gen darifaktor transkripsi PROP1menyebabkan
defisiensi tambahan LH dan FSH.PROP1Mutasi adalah
penyebab paling sering dari panhy-
popituitarisme (Mehta dan Dattani 2008). Spermatogenesis normal. Menariknya, pewarisan keturunan
berikut bersifat resesif autosomal. Klinis tampak- sasi terapi hCG, pasien menunjukkan pembalikan
ance adalah variabel. Perawakan pendek dan hipotiroidisme
dominan selama tahun-tahun pertama kehidupan. Sebagian
besar pasien mengalami pubertas spontan; defisiensi
gonadotropin berkembang di kemudian hari (Deladoey et al.
1999; Flück et al. 1998). Hipogonadisme adalah gejala konstan
pada orang dewasa (Rosenbloom et al. 1999). Keluarga
183
agregasi dan defisiensi prolaktin menunjukkan mutasi
padaPROP1gen. Serangkaian faktor transkripsi lebih
lanjut dengan penyakit terkait telah diidentifikasi dalam
beberapa tahun terakhir (Mehta dan Dattani 2008).
Diagnosis banding penting dari hipopituitarisme
selama masa kanak-kanak adalah:displasia septo-optik(
Willnow dkk. 1996). Ini adalah penyakit yang sangat
heterogen dengan fenotipe variabel yang terdiri dari
anomali saraf optik, agenesis septum pellucidum dan
defisiensi hormon hipofisis. Prevalensinya adalah 6,3-10,9
dalam 100.000. Hipogonadisme hipogonadotropik tidak
wajib, tetapi selalu terjadi pada displasia septo-optik
bersama dengan defisiensi hipofisis lainnya. Gen yang
diidentifikasi sebagai penyebab hingga saat ini adalah
HESX1, SOX2 dan SOX3(Kelberman dan Dattani 2008).
Bentuk familial dari kromosom X resesif
panhypopituitarism dikaitkan dengan derajat variabel
keterbelakangan mental (Lagerström-Fermér et al. 1997).
Amplifikasi genetik yang disebabkan oleh duplikasi
interstisial di wilayah Xq26.1-q27.3 yang mengandung
SOX3gen diasumsikan kausal (Solomon et al. 2004).
12.8 Defisiensi LH atau FSH Terisolasi
Defisiensi LH atau FSH terisolasi adalah bentuk IHH yang
sangat jarang di mana hanya satu dari dua gonadotropin
yang kurang. Didefisiensi LH terisolasi (sindrom
Pasqualini [Pasqualini dan Burr 1950],“kasim subur")ada
ketidaksesuaian yang mencolok antara gambaran klinis
hipogonadisme, yang sudah terlihat sebelum pubertas,
dan volume testis yang hampir normal. Histologi testis
menunjukkan spermatogenesis dan atrofi sel Leydig yang
terawetkan secara kualitatif dan kuantitatif. Pemeriksaan
endokrin menunjukkan penurunan LH dan kadar serum
FSH normal. Mutasi homozigot dariGNRHRgen
ditunjukkan dalam satu kasus (Pitteloud et al. 2001).
Pemberian hCG (aktivitas LH) menyebabkan normalisasi
kadar serum testosteron dan secara kuantitatif
hipogonadisme dengan kadar testosteron serum
normal.
Mutasi inaktivasi dari gen subunit LH-β jarang terjadi dan
sejauh ini hanya empat pasien yang telah diidentifikasi
(Lofrano-Porto et al. 2008 dan referensi di dalamnya). Pria
denganLHBmutasi (homozigot atau senyawa)
184
heterozigot) hadir dengan hipogonadisme, pubertas
tertunda dan volume testis kecil. FSH serum meningkat
sementara kadar LH berkisar dari tidak terdeteksi hingga
meningkat, tergantung pada apakah mutasi mengganggu
imunogenisitas molekul. Histologi testis menunjukkan
penghentian spermatogenesis dan tidak adanya sel
Leydig. Pengobatan hCG jangka panjang menghasilkan
volume testis yang normal, virilisasi dan induksi
spermatogenesis.
Defisiensi FSH terisolasikarena mutasi dari FSHBgen
jarang (hanya tiga kasus yang dijelaskan sejauh ini) (Lofrano-
Porto et al. 2008 dan referensi di dalamnya). Semua kasus
disajikan dengan azoospermia tetapi dua pria memiliki
pubertas normal dengan testosteron normal hingga rendah
dan kadar LH tinggi, sedangkan pria ketiga memiliki
testosteron rendah dan tidak ada pubertas.
Kadang-kadang defisiensi FSH terisolasi ditunjukkan
dengan adanyaFSHBurutan gen. Pria-pria ini mengalami
penurunan spermatogenesis, sedangkan aktivitas LH dan
dengan demikian androgenisasi normal (Mantovani et al.
2003). Penyebab defisiensi FSH pada pasien ini tidak
diketahui.
12.9 Hiperprolaktinemia
12.9.1 Etiologi dan Patogenesis
Hormon peptida prolaktin, yang diproduksi di lobus anterior
kelenjar hipofisis, tidak memiliki fungsi fisiologis yang
diketahui pada pria dewasa. Itupenyebabhiperprolaktinemia
pada pria adalah beberapa (Gambar 12.7).
Sedikit peningkatan kadar prolaktin dapat disebabkan
oleh: fisikatau"stres" psikologis.Pada pasien tertentu,
bahkan suasana ruang konsultasi atau pengumuman
pengambilan darah dapat menyebabkan peningkatan
kadar prolaktin.
Adenoma hipofisis yang mensekresi prolaktin
(prolaktinoma)merupakan penyebab paling sering dari
hiperprolaktinemia. Prolaktinoma dapat dibagi menjadi:
mikroprolaktinoma(dengan diameter <10mm) dan
makroprolaktinoma(Gambar 12.9). Yang terakhir adalah
tumor besar yang berkembang biak dengan cepat yang
melebihi batas sella dan dapat menyebabkan kerusakan
struktur di sekitarnya, terutama saraf optik.
HM Behre dkk.
PRF
c PIF
e
d
Hipotalamus
b
Kelenjar di bawah otak
sebuah
Gambar 12.7Diagram skema kemungkinan penyebab
hiperprolaktinemia: (sebuah) tumor yang mensekresi prolaktin; (b)
penghambatan transportasi faktor penghambat prolaktin (PIF,
dopamin), misalnya oleh tumor hipofisis suprasellar; (c) penghancuran
inti hipotalamus penghasil PIF, misalnya oleh tumor; (d)
penghambatan farmakologis dari sekresi atau aksi biologis PIF; (e)
peningkatan sekresi faktor pelepas prolaktin hipotalamus (PRF)
Klasifikasi prolaktinoma seharusnya tidak hanya
mempertimbangkan ukuran adenoma tetapi juga kecepatan
pertumbuhannya, karena makroprolaktinoma juga pernah
dimulai sebagai adenoma kecil yang tumbuh dengan cepat.
Tingkat basal prolaktin berkorelasi, dalam batas yang luas,
dengan ukuran adenoma. Prolaktinoma ganas sangat jarang
(Mancini et al. 2008). Prolaktinoma familial juga telah dijelaskan
(Berezin dan Karasik 1995; Melmed 2008), tetapi dalam
kebanyakan kasus prolaktinoma terjadi secara sporadis.
Sekresi prolaktin oleh hipofisis diatur oleh efek supresif
daridopamindisekresikan oleh hipotalamus (Gambar 12.7).
Oleh karena itu, lesi pada hipotalamus atau tangkai hipofisis
dapat menyebabkan sekresi prolaktin yang berlebihan
(hiperprolaktinemia pemutusan) (Melmed 2008).Tumor
hipofisis yang tidak mensekresi prolaktin,
craniopharyngiomasdan lainnyaproses di wilayah sellajuga
dapat menyebabkan hiperprolaktinemia. Gangguan
hipotalamus primer mungkin dapat menyebabkan
peningkatan stimulasi hipofisisdengan peningkatan level
faktor pelepas prolaktin(Gambar 12.7), seperti yang
diasumsikan untuk TRH, vasopresin dan polipeptida usus
vasoaktif (VIP) (Mancini et al. 2008). Dalam kebanyakan kasus
pemutusan hiperprolaktinemia kadar serum prolaktin tidak
melebihi 2.000mU/l; tingkat yang lebih tinggi adalah
12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis 185

biasanya hanya ditemukan pada makroprolaktinoma (Karavitaki et

al. 2006).
Hiperprolaktinemia yang diinduksi obat
disebabkan oleh efek antagonis dopamin dari zat yang
diberikan (misalnya, butirofenon, fenotiazin,
imipramine, metoklopramid), gangguannya terhadap
sintesis dopamin (misalnya, -metildopa), penipisan
simpanan dopamin (misalnya, reserpin) atau efek
langsung stimulasi sintesis dan sekresi prolaktin
(misalnya,
2
H-blocker, estrogen). Penyebab penting
tambahan untuk hiperprolaktinemia adalahgagal
ginjal kronisdan hipotiroidisme(Schlechte 2003).
Hiperprolaktinemia dapat menyebabkan gangguan fungsi
reproduksi pria melalui berbagai mekanisme. Pada tingkat
hipotalamus, hiperprolaktinemia dapatmengganggu
pelepasan GnRH pulsatil.Sebagai konsekuensi dari
penekanan kadar LH dan FSH, insufisiensi gonad sekunder
berkembang dengan kadar testosteron yang rendah dan
Gambar 12.8Gambar resonansi magnetik dari makroprolaktinoma
spermatogenesis yang tertekan. Hiperprolaktinemia tidak yang baru didiagnosis
menyebabkan defisiensi gonadotropin simultan dalam semua
kasus: proses sellar dan suprasellar dari berbagai jenis dapat
menyebabkan kedua hiperprolaktinemia (Gambar 12.7) dan kadar hormon (LH, FSH, TSH, ACTH, GH, hormon tiroid,
blokade simultan dari fluks GnRH ke sel gonadotropik kortisol, IGF-1; seperti dijelaskan dalam Bagian 12.7.3)
hipofisis. diukur dan, dalam kasus tertentu, tes fungsi hipofisis
Mekanisme kedua, dan secara klinis lebih penting, gabungan (GnRH, TRH, GRH , CRH) dapat dilakukan.
gangguan fungsi testis akibat hiperprolaktinemia
adalahperpindahan dan penghancuran sel Pada hiperprolaktinemia akibat stres, kadar prolaktin
gonadotropik hipofisis oleh makroprolaktinoma, basal umumnya tidak melebihi dua kali batas normal atas
mengakibatkan penekanan kadar LH dan FSH (lihat 500mU/l. Nilai yang sangat tinggi (>5,000mU/l) khas untuk
Sekte. 12.7, Gambar 12.8). Efek penghambatan makroprolaktinoma; kadar serum, bagaimanapun, dapat
langsung prolaktin pada testis belum dibuktikan. bervariasi. Dalam setiap kasus pengukuran berulang kali,
kadar prolaktin meningkat secara signifikanpencitraan
resonansi magnetikdaerah hipotalamus/hipofisis harus
12.9.2 Gambaran Klinis dilakukan untuk memeriksa prolaktinoma atau tumor lain
yang mungkin menyebabkan hiperprolaktinemia. Demikian
Hiperprolaktinemia pada pria dimanifestasikan secara klinis juga,pemeriksaan lapang pandangdilakukan jika ekspansi
dengan tanda-tandadefisiensi androgen dan infertilitas. suprasellar tumor dicurigai.
Terutama, beberapa pasien mengeluhgangguan libido dan Secara umum, tes dinamis sekresi prolaktin tidak
fungsi ereksi,dan mungkinjarang mengembangkan cocok untuk diagnosis banding hiperprolaktinemia
ginekomastia dan galaktorea.Beberapa pria dengan (Schlechte 2003; Casanueva et al. 2006).
hiperprolaktinemia yang terdokumentasi bebas dari gejala
dan keluhan. Proses di daerah sella dapat menyebabkan
gejala tambahan sesuai dengan lokasi dan ukuran, misalnya
sakit kepala atau cacat bidang visual.
12.9.4 Terapi

Tidak ada kebutuhan untuk pengobatan hiperprolaktinemia

12.9.3 Diagnosis yang diinduksi stres. Untuk terapi prolaktinoma terutama
agonis dopamindigunakan. Pengalaman jangka panjang ada
Diagnosa didasarkan padapeningkatan kadar untuk bromokriptin (Pravidel®,Kirim®dan lain-lain) (Mancini et
prolaktin serum.Untuk evaluasi fungsi hipofisis, basal al. 2008), yang telah diterapkan
186 HM Behre dkk.

selama lebih dari 25 tahun. Karena efek hipotensi dari
bromokriptin, terapi harus dimulai dengan dosis rendah
yang diberikan pada sore hari sebelum pasien pensiun
(1,25 mg/hari). Dosis dinaikkan perlahan dan
didistribusikan sepanjang hari (pagi – siang – malam),
sampai kadar prolaktin menjadi normal (Gambar 12.9).
Penurunan prolaktin akan disertai dengan pengecilan
ukuran prolaktinoma (Bevan et al. 1992). Pada awal
terapi, efek samping dapat muncul seperti penurunan
tekanan darah, kelelahan, sakit kepala atau gangguan
gastrointestinal; kadang-kadang efek samping jangka
panjang termasuk sakit kepala, mukosa hidung kering,
dan vasospasme digital saat terpapar dingin (Mancini et
al. 2008).
Karena kemanjuran yang tinggi dan efek samping yang lebih
sedikit daripada bromokriptin, saat ini obat yang tahan lama,
cabergoline agonis dopamin(Dostinex®dan lain-lain) dapat
digunakan (De Rosa dkk. 1998; Cannavo dkk. 1999; Gillam dkk.
2006). Biasanya terapi dimulai dengan 0,25-0,5 mg sekali atau dua
kali seminggu dan ditingkatkan setiap bulan sampai kadar
prolaktin menjadi normal (Casanueva et al. 2006). Baru-baru ini
penyakit katup jantung dilaporkan sebagai efek samping
potensial pada pasien Parkinson yang menggunakan cabergoline
dosis tinggi (>3mg setiap hari) (Zanettini et al. 2007). Efek ini tidak
terlihat untuk dosis biasa 0,25-3mg/minggu yang diberikan pada
pasien dengan prolaktinoma (Kars et al. 2008; Herring et al. 2009);
namun, pada tingkat yang lebih tinggi
dosis peningkatan penyakit katup jantung juga dilaporkan
untuk pasien prolaktinoma (Colao et al. 2008). Mengingat
hubungan ambigu ini, saat ini direkomendasikan bahwa
pasien dengan prolaktinoma menjalani ekokardiografi
sebelum dan selama terapi jangka panjang dengan
cabergoline (Kars et al. 2008; Sherlock et al. 2009).
Jika terjadi efek samping dengan bromokriptin atau
cabergoline, sebagai alternatif quinagolide (Norprolac®),
lisurida (Dopergin®) atau metergoline (Liserdol®) tersedia.
Untuk pasien dengan prolaktinoma pada pengobatan
jangka panjang dengan agonis dopamin yang tidak lagi
menunjukkan jaringan tumor dalam percobaan penarikan
pencitraan resonansi magnetik dapat dicoba setelah 2-3
tahun (Calao et al. 2003; Gillam et al. 2006; Casanueva et al.
2006 ). Setelah penghentian terapi, prolaktin serum harus
dipantau secara teratur terutama selama tahun pertama
(Gillam et al. 2006; Schlechte 2007). Normalisasi prolaktin
permanen tanpa pertumbuhan tumor yang diperbarui sering
kali diamati secara bervariasi tergantung pada studi dan
temuan awal, namun, dapat diharapkan pada 20-30% pasien
yang diobati dengan makroprolaktinoma (Gillam et al. 2006;
Schlechte 2007).
Hari ini,eksisi trans-sphenoidal prolaktinoma
jarang diindikasikan karena perawatan obat yang
efektif tersedia, yaitu, pada kurang dari 10% pasien,

22000

20000 Dosis bromokriptin 20

18000 prolaktin serum 18

16000 16

14000 14

12000 12
Bromokriptin (mg)
Prolaktin (mU/l)

10000 10

8000 8

6000 6
Gambar 12.9Tampilan grafis
kadar serum prolaktin selama 4000 4
terapi agonis dopamin (Pravidel 2000 2
®) pada pasien dengan

makroprolaktinoma. Setelah
penekanan awal kadar 600 1
prolaktin dengan dosis tinggi
300
Pravidel®adalah mungkin untuk
mengurangi dosis secara perlahan,
0 0
sementara kadar prolaktin tetap ada
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
tertindas Durasi terapi (minggu)
12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis
dan hanya jika pengobatan farmakologis tidak efektif
(Casanueva et al. 2006; Gillam et al. 2006; Mancini et al.
2008). Indikasi utama untuk bedah saraf atau
neuroradioterapi adalah hiperprolaktinemia yang
disebabkan oleh tumor lain (Gambar 12.7).
Di bawah terapi yang efektif dengan agonis dopamin,
pulsatilitas LH normal muncul kembali dan kadar serum
testosteron segera meningkat.Defisiensi androgen yang
menetapharus diobati dengan substitusi androgen yang
memadai (lihat Bab 21). Namun, pada awal terapi agonis
dopamin, pendekatan "tunggu dan lihat" dapat diambil
sesuai dengan tingkat defisiensi androgen, atau terapi
androgen transdermal atau oral dapat dimulai untuk
mengganggu fungsi hipofisis sesedikit mungkin. Jika
hipogonadisme tetap ada meskipun telah dilakukan
terapi, atau jika bedah saraf atau neuroradioterapi telah
dilakukan, yang mengakibatkan hilangnya fungsi
hipofisis, terapi substitusi testosteron yang memadai
diperlukan (lihat Bab 21) selain substitusi dengan hormon
tiroid dan kortisol (lihat Bab 21).Sekte. 12,7). Pada pasien
dengan supresi gonadotropin persisten yang mencari
ayah, terapi hCG plus FSH dapat dimulai (lihatSekte. 12.1)
12.10 Tumor Pensekresi Gonadotropin
Tumor hipofisis yang mensekresi gonadotropin yang
diverifikasi secara histologis relatif sering (sekitar 25% dari
semua tumor hipofisis) (Saeger et al. 2007). Hanya pada
kasus-kasus tertentu tumor-tumor ini mensekresikan LH dan/
atau FSH yang utuh dan dengan demikian menyebabkan
pubertas dini atau testosteron serum atau makroorkia
suprafisiologis (Chaidaran dan Klibanski 2002). Dalam
kebanyakan kasus tumor ini menjadi bukti klinis dengan
pertumbuhan tumor yang signifikan, mengakibatkan gejala
neurologis dan cacat bidang visual (Jaffe 2006).
Terapi standar untuk makroadenoma yang mensekresi
gonadotropin (diameter)≥ 1 cm) adalah operasi trans-
sphenoidal (Jaffe 2006). Karena pertumbuhan
mikroadenoma yang umumnya lambat (diameter < 1 cm),
pengamatan disertai dengan pemantauan endokrinologis
yang teratur dan MRI tampaknya dibenarkan tanpa
adanya gejala klinis (Jaffe 2006). Belum ada terapi obat
yang efektif untuk tumor hipofisis yang mensekresi
gonadotropin; radioterapi hanya diindikasikan pada kasus
khusus seperti tumor residual atau rekuren setelah
operasi trans-sphenoidal (Chaidarun dan Klibanski 2002;
Melmed 2008).
187
Referensi
Albanese A, Stanhope R (1994) Mekanisme patogenetik dan
prioritas manajemen dalam penundaan konstitusional. Dalam: Savage
MO, Bourguignon JP, Grossman AB (eds) Perbatasan dalam
neuroendokrinologi pediatrik. Blackwell, Oxford, hlm 33–37
Angulo MA, Castro-Magna M, Lamerson M, Arguello R,
Accacha S, Khan A (2007) Tinggi dewasa akhir pada anak-anak
dengan sindrom Prader-Willi dengan dan tanpa pengobatan
hormon pertumbuhan. Am J Med Genet 143A: 1456–1461
Baraitser M (ed) (1997) Ataksia serebelar. Dalam: Genetika
gangguan saraf, edisi ke-3. Oxford University Press,
Oxford, hlm 146–165
Barrio R, de Luis D, Alonso M, Lamas A, Moreno JC (1999)
Induksi pubertas dengan human chorionic gonadotropin
dan hormon perangsang folikel pada pria remaja dengan
hipogonadisme hipogonadotropik. Fertil Steril 71:244–248
Bassett JH, O'Halloran DJ, Williams GR, Beardwell CG,
Shalet SM, Thakker RV (1999) Mutasi novel DAX-1 pada
kongenita hipoplasia adrenal terkait-X dan hipogonadisme
hipogonadotropik. Klin Endokrinol 50:69–75
Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA (1999)
Kriteria baru untuk meningkatkan diagnosis sindrom
Bardet-Biedl: hasil survei populasi. J Med Genet 36:
437–446
Bédécarrats GY, Kaiser UB (2007) Mutasi pada manusia
reseptor hormon pelepas gonadotropin: wawasan
tentang biologi dan fungsi reseptor. Semin Reprod Med
25: 368–378
Berezin M, Karasik A (1995) Prolaktinoma keluarga. klinik
Endokrinol 42:483–486
Bevan JS, Webster J, Burke C, Scanlon MF (1992) Dopamin
agonis dan penyusutan tumor hipofisis. Endokr Wahyu 13:
220–240
Biro FM, Lucky AW, Huster GA, Morrison JA (1995) Pubertal
pementasan pada anak laki-laki. J Pediatr 127:100-102
Bouligand J, Ghervan C, Tello JA, Brailly-Tabard S, Salenave S,
Chanson P, Lombs M, Millar RP, Guiochon-Mantel A,
Young J (2009) Hipogonadisme hipogonadotropik familial
yang terisolasi dan mutasi GNRH1. N Engl J Med 360:
2742–2748
Bouloux P, Warne DW, Loumaye E, Kelompok Studi FSH di Men's
Infertilitas (2002) Khasiat dan keamanan hormon perangsang
folikel manusia rekombinan pada pria dengan hipogonadisme
hipogonadotropik terisolasi. Fertil Steril 77:270–273
Brown DC, Butler GE, Kelnar CJ, Wu FC (1995) Tirai ganda,
studi terkontrol plasebo tentang efek undecanoate
testosteron dosis rendah pada pertumbuhan kecil untuk usia,
anak laki-laki prapubertas. Arch Dis Child 73:131–135
Büchter D, Behre HM, Kliesch S, Nieschlag E (1998) Pulsatile
GnRH atau human chorionic gonadotropin/human menopause
gonadotropin sebagai pengobatan yang efektif untuk pria dengan
hipogonadisme hipogonadotropik: tinjauan dari 42 kasus. Eur J
Endokrinol 139:298–303
Budarf ML, Emanuel BS (1997) Kemajuan dalam segmen autosomal
sindrom aneusomi mental (SAS): gangguan tunggal atau
multi-lokus? Hum Molec Genet 6:1657–1665
Burghes AH, Vaessin HE, de La Chapelle A (2001) Tanah
antara pewarisan Mendel dan multifaktorial. Sains
293: 2213–2214
188
Burgues S, Calderon MD (1997) Administrasi mandiri subkutan
tion dari hormon perangsang folikel yang sangat murni dan
human chorionic gonadotrophin untuk pengobatan
hipogonadisme hipogonadotropik pria. Kelompok Kolaborasi
Spanyol pada Hipogonadisme Hipogonadotropik Pria. Hum
Reprod 12:980–986
Burman P, Ritzen EM, Lindgren C (2001) Disfungsi endokrin
tion di Prader-Willi syndrome: review dengan referensi khusus
untuk GH. Endokr Wahyu 22:787–799
Butenandt O, Bechtold S, Meidert A (2005) Tinggi akhir dalam
pasien dengan keterlambatan konstitusional pertumbuhan dan
perkembangan dari keluarga bertubuh tinggi. J Pediatr Endokrinol
Metab 18:165–169
Butler JV, Whittington JE, Holland AJ, Boer H, Clark D, Webb
T (2002) Prevalensi, dan faktor risiko, kesehatan fisik yang
buruk pada orang dengan sindrom Prader-Willi: studi berbasis
populasi. Neurol Anak Dev Med 44:248–255
Cacciari E, Salardi S, Lazzari R (1983) Perawakan pendek dan celiac
penyakit: hubungan yang perlu dipertimbangkan bahkan pada
pasien tanpa gejala saluran pencernaan. J Pediatr 103:708–711
Cannavo S, Curto L, Squadrito S, Almoto B, Vieni A, Trimarchi
F (1999) Cabergoline: pengobatan pilihan pertama pada pasien dengan
adenoma hipofisis yang mensekresi prolaktin yang sebelumnya tidak
diobati. J Endokrinol Berinvestasi 22:354–359
Caron P, Imbeaud S, Bennet A, Plantavid M, Camerino G,
Rochiccioli P (1999a) Gabungan defek hipotalamus-
hipofisis gonad pada pria hipogonad dengan mutasi
baru pada gen DAX-1. J Clin Endokrinol Metab 84:
3563–3569
Caron P, Chauvin S, Christin-Maitre S, Bennet A, Lahlou N,
Counis R, Bouchard P, Kottler ML (1999b) Resistensi pasien
hipogonad dengan gen reseptor GnRH yang bermutasi
terhadap pemberian GnRH yang berdenyut. J Clin Endocrinol
Metab 84:990–996
Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V,
Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, ColaoA, Fahlbusch
R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Hukum E,
Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JA, Giustina A
(2006) Pedoman Hipofisis Masyarakat untuk diagnosis
dan pengelolaan prolaktinoma. Klin Endokrinol 65: 265–
273
Cassidy SB (1997) sindrom Prader-Willi. J Med Genet 34:
917–923
Chaidarun SS, Klibanski A (2002) Gonadotropinoma. Semi
Reprod Med 20:339–348
Chan YM, de Guillebon A, Lang-Muritano M, Plummer L,
Cerrato F, Tsiaras S, Gaspert A, Lavoie HB, Wu CH, Crowley WF
Jr, Amory JK, Pitteloud N, Seminara SB (2009) mutasi GNRH1
pada pasien dengan hipogonadisme hipogonadotropik
idiopatik. Proc Natl Acad Sci USA. 106: 11703–11708 Colao A,
Di Sarno A, Cappabianca P, Di Somma C, Pivonello R,
Lombardi G (2003) Penarikan terapi cabergoline jangka
panjang untuk hiperprolaktinemia tumor dan nontumoral. N
Engl J Med 349:2023–2033
Colao A, Galderisi M, Di Sarno A, Pardo M, Gaccione M,
D'Andrea M, Guerra E, Pivonello R, Lerro G, Lombardi G (2008)
Peningkatan prevalensi regurgitasi trikuspid pada pasien
dengan prolaktinoma kronis diobati dengan cabergoline. J Clin
Endokrinol Metab 93: 3777–3784
Constine LS, Woolf PD, Cann D, Mick G, McCormick K,
Raubertas RF, Rubin P (1993) Gangguan hipotalamus-hipofisis
HM Behre dkk.
berfungsi setelah radiasi untuk tumor otak. N Engl J Med 328: 87–
94
Crino A, Schiaffini R, Ciampalini P, Spera S, Beccaria L,
Benzi F, Bosio L, Corrias A, Gargantini L, Salvatoni A, Tonini G,
Trifiro G, Livieri C, Kelompok studi obesitas genetik dari Italian
Society of Pediatric Endocrinology andDiabetology (SIEDP)
(2003) Hipogonadisme dan perkembangan pubertas di
Prader-Willi- sindroma. Eur J Pediatr 162:327–333
De Luca F, Argente J, Cavallo L, Crowne E, Delemarre-Van de
Waal HA, De Sanctis C, Di Maio S, Norjavaara E, Oostdijk W,
Severi F, Tonini G, Trifiro G, Voorhoeve PG, Wu F, Lokakarya
Internasional tentang Manajemen Pubertas untuk Hasil
Auxological Optimal (2001) Manajemen pubertas dalam
konstitusi keterlambatan pertumbuhan dan pubertas. J
Pediatr Endokrinol Metab 14 (2): 953–957
De Michele G, Filla A, Striano S, Rimoldi M, Campanella G
(1993) Temuan heterogen dalam empat kasus ataksia
serebelar terkait dengan hipogonadisme (ataksia tipe
Holmes). Clin Neurol Bedah Saraf 95:23–28
De Rosa M, Colao A, Di Sarno A, Ferone D, Landi ML,
Zarrili S, Paesano L, Merola B, Lombardi G (1998) Pengobatan
cabergoline dengan cepat meningkatkan fungsi gonad pada
pria hiperprolaktinemia: perbandingan dengan bromokriptin.
Eur J Endokrinol 138:286–293
De Roux N (2005) Defisiensi gonadotropik terisolasi dengan dan
tanpa anosmia: cacat perkembangan atau kelainan
regulasi neuroendokrin dari sumbu gonadotropik. Horm
Res 64(2):48–55
Deladoey J, Flück C, Büyükgebiz A, Kuhlmann BV, Eblé A,
Hindmarsh PC, Wu W, Mullis PE (1999) "Hot spot" pada gen
PROP1 yang bertanggung jawab atas defisiensi hormon
hipofisis gabungan. J Clin Endocrinol Metab 84:1645–1650
Depenbusch M, von Eckardstein S, Simoni M, Nieschlag E
(2002) Pemeliharaan spermatogenesis pada pria
hipogonadotropik hipogonadotropik dengan hCG saja. Eur J
Endokrinol 147:617–624
Dittrich B, Buiting K, Korn B, Rickard S, Buxton J, Saitoh S,
Nicholls RD, PoustkaA, WinterterpachtA, Zabel B, Horsthemke
B (1996) Pergantian jejak pada kromosom manusia 15
mungkin melibatkan transkrip alternatif dari gen SNRPN. Nat
Genet 14:163–170
Dode C, Hardelin JP (2004) Sindrom Kallmann: pertumbuhan fibroblas
faktor ketidakcukupan sinyal? J Mol Med 82:725–734 Dode C,
Levilliers J, Dupont JM, De Paepe A, Le Dû N, Soussi-
Yanicostas N, Coimbra RS, Delmaghani S, Compain-Nouaille S,
Baverel F, Pêcheux C, Le Tessier D, Cruaud C, Delpech M,
Speleman F, Vermeulen S, Amalfitano A, Bachelot Y, Bouchard
P, Cabrol S, Carel JC , Delemarre-van de Waal H, Goulet-
Salmon B, Kottler ML, Richard O, Sanchez-Franco F, Saura R,
Young J, Petit C, Hardelin JP (2003) Kehilangan fungsi mutasi
pada FGFR1 menyebabkan sindrom Kallmann dominan
autosomal. Nat Genet 33:463–465
Dode C, Teixeira L, Levilliers J, Fouveaut C, Bouchard P,
Kottler ML, Lespinasse J, Lienhardt-Roussie A, Mathieu M,
MoermanA, Morgan G, MuratA, Toublanc JE, Wolczynski S,
Delpech M, Petit C, Young J, Hardelin JP (2006) Sindrom
Kallmann: mutasi pada gen yang mengkode prokinetikin -2
dan reseptor prokinetikin-2. PLoS Gen 2:e175
Eiholzer U, Whitman BY (2004) Tim yang komprehensif
pendekatan untuk pengelolaan pasien dengan sindrom
Prader-Willi. J Pediatr Endokrinol Metab 17:1153-1175
12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis
Eiholzer U, l'Allemand D, Rousson V, Schlumpf M, Gasser T,
Girard J, Grüters A, Simoni M (2006) Komponen hipotalamus
dan gonad hipogonadisme pada anak laki-laki dengan
sindrom Prader-Labhart-Willi. J Clin Endokrinol Metab 91: 892–
898
Eiholzer U, Grieser J, Schlumpf M, l'Allemand D (2007)
Efek klinis pengobatan hipogonadisme pada remaja laki-
laki dengan sindrom Prader-Labhart-Willi. Horm Res
68:178–184
Kelompok Studi HP Metrodin Eropa (1998) Khasiat dan keamanan
hormon perangsang folikel urin yang sangat murni dengan
human chorionic gonadotropin untuk mengobati pria dengan
hipogonadisme hipogonadotropik terisolasi. Fertil Steril 70:
256–262
Falardeau J, Chung WC, Beenken A, Raivio T, Plummer L,
Sidis Y, Jacobson-Dickman EE, Eliseenkova AV, Ma J, Dwyer A,
Quinton R, Na S, Hall JE, Huot C, Alois N, Pearce SH, Cole LW,
Hughes V, Mohammadi M, Tsai P, Pitteloud N ( 2008)
Penurunan signaling FGF8 menyebabkan defisiensi
gonadotropin-releasing hormone pada manusia dan mencit. J
Clin Invest 118: 2822–2831
Flück C, Deladoey J, Rutishauser K, Eblé A, Marti U, Wu W,
Mullis PE (1998) Variabilitas fenotipik pada defisiensi hormon
hipofisis gabungan familial yang disebabkan oleh mutasi gen
PROP1 yang mengakibatkan substitusi Arg→Cys pada kodon
120 (R120C). J Clin Endocrinol Metab 83: 3727–3734 Gillam MP,
Molitch ME, Lombardi G, Colao A (2006) Maju
dalam pengobatan prolaktinoma. Endocr Rev 27:485–534
Gillessen-Kaesbach G, Gross S, Kaya-Westerloh S, Passarge E,
Horsthemke B (1995) pengujian berbasis metilasi DNA dari
450 pasien yang diduga menderita sindrom Prader-Willi. J Med
Genet 32:88–92
Goldstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, Hokken-Koelega AC,
Tauber M, atas nama pembicara dan kontributor pada
Pertemuan Ahli Kedua Perawatan Komprehensif
Pasien dengan PWS (2008) Rekomendasi untuk
diagnosis dan pengelolaan sindrom Prader-Willi. J Clin
Eindorinol Metab 93: 4183–4197
Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, Cramer BC,
Johnson G, Heath O, McManamon PJ, O'Leary E, Pryse-
Phillips W (1989) Manifestasi utama sindrom Bardet-
Biedl, suatu bentuk sindrom Laurence-Moon-Biedl. N
Engl J Med 321:1002–1009
Greulich WW, Pyle SI (1959) Radiografi atlas kerangka
perkembangan tangan dan pergelangan tangan, edisi ke-2.
Stanford University Press, Stanford, CA
Gunay-Aygun M, Schwartz S, Hegger S, O'Riordan MA,
Cassidy S (2001) Perubahan tujuan kriteria diagnostik
klinis sindrom Prader-Willi dan kriteria revisi yang
diusulkan. Pediatri 108:e92
Habiby RL, Boepple P, Nachtigall L, Sluss PM, Crowley WF,
Jameson JL (1996) Adrenal hypoplasia congenita with
hypogonadotropic hypogonadism: bukti bahwa mutasi DAX-1
menyebabkan gabungan defek hipotalamus dan hipofisis
dalam produksi gonadotropin. J Clin Invest 98:1055–1062
Herring N, Szmigielski C, Becher H, Karavitaki N, Wass JA
(2009) penyakit jantung katup dan penggunaan cabergoline
untuk pengobatan prolaktinoma. Clin Endocrinol 70:104–108
Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM, Greenswag
LR, Whitman BY, Greenberg F (1993) kriteria diagnostik
konsensus sindrom Prader-Willi. Pediatri 91:398–402
189
Houchin LD, Rogol AD (1998) Penggantian androgen pada anak-anak
dren dengan keterlambatan konstitusional pubertas: kasus
untuk terapi agresif. Bailliere Clin Endoc 12:427–440
Jaffe CA (2006) Adenoma hipofisis yang tidak berfungsi secara klinis.
Hipofisis 9:317–321
Kaisermann KB, Nakamoto JM, Geffner ME, McCabe ER
(1998) Minipuberty pada masa bayi dan fungsi pubertas
remaja pada adrenal hypoplasia congenita. J Pediatr 133:300–
302 Kallmann FJ, Schoenfeld WA, Barrera SE (1944) Genetik
aspek eunuchoidisme primer. Amer J Ment Defic
48:203–236
Karavitaki N, Thanabalasingham G, Shore HC, Trifanescu R,
Ansorge O, Meston N, Turner HE, Wass JA (2006) Apakah batas
serum prolaktin pada hiperprolaktinemia pemutusan perlu
didefinisikan ulang? Sebuah penelitian terhadap 226 pasien
dengan makroadenoma hipofisis yang tidak berfungsi secara
histologis. Klin Endokrinol 65:524–529
Kars M, Pereira AM, Bax JJ, Romijn JA (2008) Cabergoline and
penyakit katup jantung pada pasien prolaktinoma: studi
tambahan selama pengobatan jangka panjang diperlukan.
Eur J Endokrinol 159:363–367
Kaspers S, Richter-Unruh A, Schmittmann-Ohters K, Hauffa BP
(2004) pengujian Buserelin pada 70 remaja dengan pubertas
tertunda. Horm Res 62(2):80(P2–282)
Katsanis N (2004) Sifat oligogenik Bardet-Biedl
sindroma. Hum Mol Genet 13 Spesifikasi No 1:R65–71
Kauschansky A, Dickerman Z, Phillip N, Weintrob N, Strich D
(2002) Penggunaan tes GnRH agonis dan human chorionic
gonadotrophin untuk membedakan pubertas tertunda
konstitusional dari defisiensi gonadotropin pada anak laki-
laki. Klin Endokrinol 56:603–607
Kelberman D, Dattani MT (2008) Displasia septo-optik - novel
wawasan tentang etiologi. Horm Res 69:257–265 Kelch RP,
Virdis R, Rappaport R, Greig F, Levine LS, MI Baru
(1984) Hipoplasia adrenal kongenital. Pediatr Adolsc
Endocrinol 13:156-161
Kelly BP, Paterson WF, Donaldson MD (2003) Keluaran tinggi akhir
datang dan nilai prediksi tinggi badan pada anak laki-laki dengan
keterlambatan konstitusional dalam pertumbuhan dan remaja diobati
dengan testosteron intramuskular 125mg per bulan selama 3 bulan. Klin
Endokrinol 58:267–272
Kim HG, Kurth I, Lan F, Meliciani I, Wenzel W, Eom SH,
Kang GB, Rosenberger G, Tekin M, Ozata M, Bick DP, Sherins
RJ, Walker SL, ShiY, Gusella JF, Layman LC (2008) Mutasi pada
CHD7, Encoding protein remodeling kromatin, menyebabkan
hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik dan sindrom
Kallmann. Am J Hum Genet 83:511–519 Kletter GB, Gorski JL,
Kelch RP (1991) Adrenal bawaan
hipoplasia dan defisiensi gonadotropin terisolasi. Tren
Endokrinol Metab 2:123-128
Koeppen AH (1998) Ataksia herediter. J Neuropathol Exp
Neurol 57:531–543
Krajewska-Siuda E, Malecka-Tendera E, Krajewski-Siuda A
(2006) Apakah anak laki-laki pendek dengan keterlambatan
konstitusional pertumbuhan dan pubertas kandidat untuk terapi rGH
menurut rekomendasi FDA? Horm Res 65: 192–196
Lagerström-Fermér M, Sundvall M, Johnsen E, Warne GL,
Forrest SM, Zajac JD, Rickards A, Ravine D, Landegren U,
Pettersson U (1997) X-linked resesif panhypopituitarism
terkait dengan duplikasi regional di Xq25-q26. Am J Hum
Genet 60:910–916
190
Lalli E, Sassone-Corsi P (2003) DAX-1, anak yatim piatu yang tidak biasa
reseptor di persimpangan fungsi steroidogenik dan
diferensiasi seksual. Mol Endokrinol 17:1445–1453
Largo RH, Prader A (1983) Perkembangan pubertas anak laki-laki Swiss.
Helv Paediatr Acta 38: 211–228
Lindgren AC, Lindberg A (2008) Pengobatan hormon pertumbuhan
sepenuhnya menormalkan tinggi orang dewasa dan meningkatkan
komposisi tubuh pada sindrom Prader-Willi: pengalaman dari KIGS
(Pfizer International Growth Database). Horm Res 70:182–187
Liu L, Chaudhari N, Corle D, Sherins RJ (1988) Perbandingan
hormon pelepas gonadotropin subkutan berdenyut dan
gonadotropin eksogen dalam pengobatan pria dengan
hipogonadisme hipogonadotropik terisolasi. Steril Subur
49:302–308
Liu PY, Gebski VJ, Turner L, Conway AJ, Wishart SM,
Handelsman DJ (2002) Memprediksi kehamilan dan
spermatogenesis dengan analisis kelangsungan hidup selama
pengobatan gonadotropin pria infertil defisiensi gonadotropin.
Hum Reprod 17:625–633
Lofrano-Porto A, Casulari LA, Nascimento PP, Giacomini L,
Naves LA, da Motta LD, Layman LC (2008) Pengaruh hormon
perangsang folikel dan human chorionic gonadotropin pada
steroidogenesis gonad pada dua saudara kandung dengan
mutasi subunit beta hormone perangsang folikel. Fertil Steril
90:1169–1174
Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hiperprolaktinemia dan
prolaktinoma (2008) Endocrinol Metab Clin North Am
37:67–99
Mantovani G, Borgato S, Beck-Peccoz P, Romoli R, Borretta G,
Persani L (2003) Kekurangan hormon perangsang folikel (FSH)
terisolasi pada seorang pria muda dengan virilisasi normal
yang tidak memiliki mutasi pada gen FSHbeta. Fertil Steril
79:434–436
Mehta A, Dattani MT (2008) Gangguan perkembangan
hipotalamus dan kelenjar hipofisis yang berhubungan dengan
hipopituitarisme kongenital. Praktik Terbaik Res Clin Endocrinol Metab
22:191–206
Melmed S (2008) Pembaruan pada penyakit hipofisis. J Clin Endokrinol
Metab 93:331–338
MerkeDP,TajimaT,BaronJ,CutlerGB(1999)Hypogonadotropic
hipogonadisme pada wanita yang disebabkan oleh mutasi
resesif terkait-X pada gen DAX1. N Engl J Med 340:1248–1252
Morison IM, Reeve AE (1998) Katalog gen yang dicetak
dan efek parent-of-origin pada manusia dan hewan. Hum
Molec Genet 7:1599–1609
Muscatelli F, Strom TM, Walker AP, Zanaria E, Recan D,
Meindl A, Bardoni B, Guioli S, Zehetner G, Rabl W, Schwarz HP,
Kaplan JC, Camerino G, Meitinger T, Monaco AP (1994)
Anggota yang tidak biasa dari superfamili reseptor hormon
nuklir yang bertanggung jawab atas hipoplasia adrenal
terkait-X kongenita. Alam 372:672–676
Ohta T, Gray TA, Rogan PK, Buiting K, Gabriel JM, Saitoh S,
Muralidhar B, Bilienska B, Krajewska-Walasek M, Driscoll
DJ, Horsthemke B, Butler MG, Nicholls RD (1999)
Mekanisme pencetakan-mutasi pada sindrom Prader-
Willi. Am J Hum Genet 64:397–413
Okuhara K, Abe S, Kondo T, Fujita K, Koda N, Mochizuki K,
Fujieda K, Tajima T (2008) Empat pasien Jepang dengan hipoplasia
adrenal kongenita dan hipogonadisme hipogonadotropik yang
disebabkan oleh mutasi gen DAX-1: DAX-1 mutan
HM Behre dkk.
gagal untuk menekan protein pengatur akut steroidogenik
(StAR) dan aktivitas promotor gen beta-subunit hormon
luteinizing. Endokr J 55: 97-103
Partsch CJ, Sippell WG (1989) Hipogonadisme hipotalamus di
hipoplasia adrenal kongenital. Metab Horm Res 11:
623–625
Partsch CJ, Hermanussen M, Sippell WG (1985) Diferensiasi
hipogonadisme hipogonadotropik laki-laki dan keterlambatan
konstitusional pubertas oleh administrasi pulsatil hormon
pelepas gonadotropin. J Clin Endokrinol Metab 60: 1196-1203
Partsch CJ, Hümmelink R, Sippell WG (1990) Rentang referensi
untuk lutropin dan follitropin dalam tes luliberin pada anak-anak
prapubertas dan pubertas menggunakan uji imunoradiometrik
monoklonal. J Clin Chem Clin Biochem 28:49–52
Partsch CJ, Lämmer C, Gillesen-Kaesbach G, Pankau R (2000)
Pasien dewasa dengan sindrom Prader-Willi: karakteristik
klinis, keadaan hidup dan sekresi hormon pertumbuhan.
Hormon Pertumbuhan IGF Res 10 (Suppl B): S81-S85
Pasqualini RQ, Burr GE (1950) Sindrom hipoandrogeniko kon
gametogenesis konservatif. Klasifikasi del la insufficiencia
testis. Rev Asoc Med Argent 64:6–19
Peter M, Viemann M, Partsch CJ, Sippell WG (1998) Bawaan
hipoplasia adrenal: spektrum klinis, pengalaman dengan
diagnosis hormonal, dan laporan mutasi titik baru dari
DAX-1-Gene. J Clin Endocrinol Metab 83: 2666–2674
Pitteloud N, Boepple PA, DeCruz S, Valkenburgh SB, Crowley
WF Jr, Hayes FJ (2001) Varian kasim subur dari
hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik:
pembalikan spontan terkait dengan mutasi homozigot
pada reseptor hormon pelepas gonadotropin. J Clin
Endokrinol Metab 86: 2470–2475
Pitteloud N, Acierno JS Jr, Meysing AU, Dwyer AA, Hayes FJ,
Crowley WF Jr (2005) Reversible Kallmann syndrome, pubertas
tertunda, dan anosmia terisolasi yang terjadi dalam satu keluarga
dengan mutasi pada gen reseptor faktor pertumbuhan 1 fibroblas.
J Clin Endocrinol Metab 90:1317-1322 Poyrazoglu S, Günöz H,
Drendeliler F, Saka N, Bundak R, Bas
F (2005) Keterlambatan konstitusional pertumbuhan dan pubertas: dari
presentasi hingga tinggi akhir. J Pediatr Endokrinol Metab 18: 171–179
PraderA, LabhartA, Willi H (1956) Ein Syndrom von Adipositas,
Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach
myoatonieartigem Zustand im Neugeborenenalter. Schweiz
Med Wschr 86:1260–1261
Quinton R, Barnett P, Coskeran P, Bouloux PM (1999) Gordon
Ataksia spinocerebellar Holmes: sindrom defisiensi
gonadotropin yang resisten terhadap pengobatan dengan
hormon pelepas gonadotropin pulsatil. Clin Endocrinol
51:525–529 Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ,
Hughes VA, Cole LW, Pearce SH, Lee H, Boepple P, Crowley
WF Jr, Pitteloud N (2007) Pembalikan hipogonadisme
hipogonadotropik idiopatik. N Engl J Med 357:863–873
Rosenbloom AL, Almonte SA, Brown MR, Fisher DA,
Baumbach L, Parks JS (1999) Fenotip klinis dan
biokimia hipopituitarisme anterior familial dari mutasi
gen PROP1. J Clin Endocrinol Metab 84:50–57 Rump P,
Hamel BCJ, Pinckers AJLG, van Dop PA (1997) Dua
saudara kandung dengan distrofi chorioretinal, hipogonadisme
hipogonadotropik, dan ataksia serebelar: sindrom Boucher-
Neuhäuser. J Med Genet 34:767–771
12 Penyakit Hipotalamus dan Kelenjar Hipofisis
Saeger W, Lüdecke DK, Buchfelder M, Fahlbusch R, Quabbe HJ,
Petersenn S (2007) Klasifikasi patologis tumor hipofisis: 10
tahun pengalaman dengan German Pituitary Tumor
Registry. Eur J Endocrinol 156:203–216 Sampson JR, Tolmie
JL, Cant JS (1989) Oliver McFarlane syn-
drome: tindak lanjut 25 tahun. Am J Med Genet 34:199-201
Schlechte JA (2003) Praktek klinis. Prolaktinoma. Bahasa Inggris J
Med 349:2035–2041
Schlechte JA (2007) Manajemen jangka panjang prolaktinoma.
J Clin Endokrinol Metab 92: 2861–2865
Schmidt H, Knorr D, Schwarz HP (1998) Testosteron oral
undecanoate untuk induksi pubertas pada anak laki-laki anorchid.
Arch Dis Child 78:395
Schopohl J, Mehltretter G, von Zumbusch R, Eversmann T, von
Werder K (1991) Perbandingan gonadotropin-releasing
hormone dan terapi gonadotropin pada pasien pria
dengan hipogonadisme hipotalamus idiopatik. Fertil Steril
56:1143–1150
Schwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW (1989) Luteinizing
sel-sel yang mengekspresikan hormon pelepas hormon (LHRH) tidak
bermigrasi secara normal pada sindrom hipogonad (Kallmann) yang
diturunkan. Mol Brain Res 6:311–326
Sedlmeyer IL, Palmert MR (2002) Pubertas tertunda: analisis
serangkaian kasus besar dari pusat akademik. J Clin Endocrinol
Metab 87:1613–1620
Sedlmeyer IL, Hirschhorn JN, Palmert MR (2002) Silsilah
analisis keterlambatan konstitusional pertumbuhan dan
pematangan: penentuan agregasi keluarga dan pola
pewarisan. J Clin Endokrinol Metab 87: 5581–5586
Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF (1998) Gonadotropin-
melepaskan kekurangan hormon pada manusia
(hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik dan sindrom
Kallmann): pertimbangan patofisiologis dan genetik.
Endokr Wahyu 19:521–539
Seminara SB, Acierna JS Jr, Abdulwahid NA, Crowley WF Jr,
Marglin DH (2002) Hipogonadisme hipogonadotropik dan
ataksia serebelar: karakterisasi fenotipik terperinci dari
kerabat besar yang diperluas. J Clin Endocrinol Metab 87:
1607–1612
Sherlock M, Toogood AA, Steeds R (2009) agonis dopamin
terapi untuk hiperprolaktinemia dan fibrosis katup jantung; banyak yang
dilakukan tetapi lebih banyak yang harus dilakukan. Hati [Epub depan
cetak] Sinisi AA, Esposito D, Maione L, Quinto MC, Visconti D, De
Bellis A, Bellastella A, Conzo G, Bellastella G (2008) Tingkat
hormon anti-Müllerian mani adalah penanda respons
spermatogenik selama terapi gonadotropin jangka panjang
pada hipogonadisme hipogonadotropik pria. Hum Reprod
23:1029–1034
SmalsAGH, HermusARM, Boers GHJ, Pieters GFF, Benraad TJ,
Kloppenborg PWC (1994) Nilai prediktif tes bolus hormon
pelepas hormon luteinizing (LHRH) sebelum dan sesudah
pemberian LHRH pulsatil 36 jam dalam diagnosis
diferensial keterlambatan konstitusional pubertas dan
hipogonadisme hipogonadotropik pria. J Clin Endocrinol
Metab 78:602–608
Soliman AT, Rajab A, AlSalmi I, Asfour MG (1996) Kosong
sellae, gangguan sekresi testosteron, dan pertumbuhan
hipotalamus-hipofisis yang rusak dan sumbu gonad pada
anak-anak dengan sindrom Bardet-Biedl. Metabolisme
45:1230–1234 Solomon NM, Ross SA, Morgan T, Belsky JL, Hol FA,
Karnes PS, Hopwood NJ, Myers SE, Tan AS, Warne GL,
191
Forrest SM, Thomas PQ (2004) Array komparatif genomik analisis
hibridisasi anak laki-laki dengan X terkait hipopituitarisme
mengidentifikasi 3.9Mb digandakan wilayah kritis di Xq27 yang
mengandung SOX3. J Med Genet 41:669–678
Spratt DI, Carr DB, Merriam GR, Scully RE, Rao PN, Crowley
WF Jr (1987) Spektrum pola abnormal sekresi hormon
pelepas gonadotropin pada pria dengan hipogonadisme
hipogonadotropik idiopatik: korelasi klinis dan
laboratorium. J Clin Endocrinol Metab 64:283–291 Stoetzel
C, Muller J, Laurier V, Davis EE, Zaghloui NA,
Vicaire S, Jacquelin C, Plewniak F, Leitch CC, Sarda P,
Hamel C, de Ravel TJ, Lewis RA, Friederich E, Thibault C,
Danse JM, Verloes A, Bonneau D, Katsanis N, Poch O,
Mandel JL, Dollfus H (2007) Identifikasi gen BBS baru
(BBS12) menyoroti peran utama dari cabang khusus
vertebrata dari protein terkait pendamping dalam
sindrom Bardet-Biedl. Am J Hum Genet 80:1–11
Takahashi T, Shoji Y, Haraguchi N, Takahashi I, Takada G (1997)
Sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad aktif pada bayi dengan
hipoplasia adrenal terkait-X. J Pediatr 130: 485–488 Topaloglu
AK, Reimann F, Guclu M, Yalin AS, Kotan LD, Porter
KM, Serin A, Mungan NO, Cook JR, Ozbek MN, Imamoglu S,
Akalin NS, Yuksel B, O'Rahilly S, Semple RK (2009) Mutasi TAC3
dan TACR3 pada hipogonadisme hipogonadotropik familiar
mengungkapkan peran kunci untuk Neurokinin B dalam pusat
kendali reproduksi. Nat Gen. 41:354–358 Vogels A, Moerman
P, Frijns JP, Bogaert GA (2008) Testis
histologi pada anak laki-laki dengan sindrom Prader-Willi: subur atau
tidak subur? J Urol 180(4):1800–1804
Warne DW, Decosterd G, Okada H, Yano Y, Koide N, Howles
CM (2008) Sebuah analisis gabungan data untuk mengidentifikasi
faktor prediktif spermatogenesis pada pria dengan hipogonadisme
hipogonadotropik diobati dengan hormon perangsang folikel
manusia rekombinan dan human chorionic gonadotropin. Fertil
Steril [Epub sebelum dicetak]
Wehkalampi K, Vangonen K, Laine T, Dunkel L (2007)
Pengurangan progresif tinggi relatif di masa kanak-kanak memprediksi
tinggi badan dewasa di bawah target tinggi pada anak laki-laki dengan
keterlambatan konstitusional pertumbuhan dan pubertas. Horm Res
68:99-104 Wehkalampi K, Widen E, Laine T, Palotie A, Dunkel L (2008a)
Pola pewarisan konstitusional keterlambatan pertumbuhan dan
pubertas dalam keluarga remaja perempuan dan laki-laki dirujuk
ke perawatan pediatrik spesialis. J Clin Endocrinol Metab 93:723–
728 Wehkalampi K, Widen E, Laine T, Palotie A, Dunkel L (2008b)
Asosiasi waktu pubertas dengan lokus kromosom 2. J
Clin Endocrinol Metab [Epub depan cetak] Willers B,
Engelhardt L, Pelz L (1996) Pematangan seksual di
anak laki-laki Jerman Timur. Acta Paediatr 85:785–788
Willnow S, Kiess W, Butenandt O, Dörr HG, Enders A, Strasser-
Vogel B, Egger J, Schwarz HP (1996) Gangguan endokrin pada
displasia septo-optik (sindrom De Morsier) – evaluasi dan
tindak lanjut dari 18 pasien. Eur J Pediatr 155:179–184 Wilson
DA, Hofman PL, Miles HL, Unwin KE, McGrail CE,
Cutfield WS (2006) Evaluasi uji stimulasi buserelin dalam
mendiagnosis defisiensi gonadotropin pada pria dengan
pubertas tertunda. J Pediatr 148:89–94
Wollmann HA, Schultz U, Grauer ML, Ranke MB (1998)
Nilai referensi untuk tinggi dan berat badan pada sindrom Prader-
Willi berdasarkan 315 pasien. Eur J Pediatr 157:634–642 Young J,
Rey R, Schaison G, Chanson P (2003) Hipogonadotropik
hipogonadisme sebagai model anti-Müllerian testis pascakelahiran
192
sekresi hormon pada manusia. Sel Mol Endokrinol 211:
51–54
Zanaria E, Muscatelli F, Bardoni B, Strom TM, Guioli S,
Weiwen G, Lalli E, Moser C, Walker AP, McCabe ERB, Meitinger
T, Monaco AP, Sassone-Corsi P, Camerino G (1994) Anggota
yang tidak biasa dari reseptor hormon nuklir
HM Behre dkk.
superfamili yang bertanggung jawab untuk kongenita hipoplasia
adrenal terkait-X. Alam 372:635–641
Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli
G (2007) Penyakit jantung katup dan penggunaan agonis
dopamin untuk penyakit Parkinson. N Engl J Med 356: 39–
46
 Gangguan pada Tingkat Testis
Eberhard Nieschlag, Hermann M. Behre, Peter Wieacker,
Dieter Meschede, Axel Kamischke, dan Sabine Kliesch
Isi
13.1 Anorchia................................................................... ...............194
13.1.1 Anorchia Bawaan ................................. 194
13.1.2 Anorchia yang Diperoleh ................................... 195
13.2 Poliorkidisme................................................................... ...... 197
13.3 Testis Maldescended................................................... 197
13.3.1 Patofisiologi dan Klasifikasi .......... 197
13.3.2 Infertilitas dan Risiko Keganasan ........... 198
13.3.3 Diagnosa ................................................................... .... 199
13.3.4 Terapi ........................................................ ....... 199
13.4 Varikokel................................................................... .............. 200
13.4.1 Patofisiologi .................................................. 200
13.4.2 Prevalensi dan Pengaruh
Varikokel pada Kesuburan .................................. 201
13.4.3 Gambaran Klinis .................................................. 201
13.4.4 Diagnosa ................................................................... .... 202
13.4.5 Pengaruh Terapi Terhadap Kesuburan .............. 202
13.4.6 Meta-analisis Studi tentang Pengobatan .... 204
13.4.7 Modalitas Perawatan ................................. 204
13.4.8 Varikokel pada Masa Remaja ........................ 205
13.5 Orkitis................................................................... ................206
13.5.1 Gambaran Klinis dan Diagnosis .................. 206
13.5.2 Terapi ............................................................ ....... 206
13.6 Aplasia Sel Kuman (Sindrom SCO)..................206
13.6.1 Patofisiologi .................................................. 206
13.6.2 Gambaran Klinis dan Diagnosis .................. 207
13.6.3 Terapi ............................................................ ....... 207
13.7 Penangkapan Spermatogenik.................................................. 207
13.7.1 Patofisiologi .................................................. 207
13.7.2 Gambaran Klinis ......................................... 208
E. Nieschlag (-)
Pusat Kedokteran Reproduksi dan Andrologi
dari Universitas, Domagkstr. 11, D-48149 Münster, Jerman e-
mail: Eberhard.Nieschlag@ukmuenster.de
E. Nieschlag dkk. (edisi.),Andrologi,
DOI: 10.1007/978-3-540-78355-8_13, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010
13
13.7.3 Diagnosa ................................................................... .... 208
13.7.4 Terapi ........................................................ ....... 208
13.8 Cacat Sperma Struktural Spesifik.................................. 208
13.8.1 Globozoospermia...................................... 208
13.8.2 Sindrom 9 + 0......................................... 209
13.8.3 Sindrom Silia Imotil ............... 209
13.8.4 Gambaran Klinis .................................................. 209
13.8.5 Diagnosa ................................................................... .... 209
13.8.6 Terapi ........................................................ ....... 209
13.9 Sindrom Klinefelter...................................................210
13.9.1 Insiden dan Etiologi .................................. 210
13.9.2 Gambaran Klinis ................................................... 211
13.9.3 Diagnosa ............................................................... .... 212
13.9.4 Terapi ................................................................... ....... 213
13.10 XX Sindrom Pria...................................................................214
13.11 Sindrom XYY................................................................... ...216
13.12 Sindrom Noonan.................................................. 216
13.13 Struktur Kromosom
Kelainan................................................................... ......216
13.13.1 Kelainan Struktural
Kromosom Seks ................................. 217
13.13.2 Mikrodelesi Kromosom Y.................. 218
13.13.3 Kelainan Struktural
dari Autosom ................................................ 220
13.14 Kegigihan Oviduk................................................... 220
13.15 Disgenesis Gonad...................................................................221
13.15.1 Definisi .................................................. .... 221
13.15.2 Gambaran Klinis .................................................. 221
13.15.3 Diagnosa ............................................... .... 221
13.15.4 Terapi ........................................................ ....... 222
13.16 46,XY Gangguan Perkembangan Seksual (DSD) karena
Sintesis Testosteron Terganggu
...................................................222
13.16.1 Definisi .................................................. .... 222
13.16.2 Etiologi .................................................. ...... 222
13.16.3 Gambaran Klinis ........................................ 222
13.16.4 Diagnosa ............................................... .... 223
13.16.5 Terapi ............................................................ ....... 223
193
194
13.17 Mutasi Reseptor Gonadotropin...............224
13.17.1 Menonaktifkan Mutasi Reseptor LH:
Hipoplasia Sel Leydig ............................ 224
13.17.2 Mengaktifkan Mutasi Reseptor LH........... 225
13.17.3 Menonaktifkan Mutasi Reseptor FSH ...... 225
13.17.4 Mengaktifkan Mutasi Reseptor FSH......... 226
13.18 Gangguan Perkembangan Seksual Ovotestikular (DSD)
...................................................................226
13.18.1 Definisi dan Etiologi ................................ 226
13.18.2 Gambaran Klinis ......................................... 226
13.18.3 Diagnosa .................................................. .... 226
13.18.4 Terapi ................................................................... ....... 226
13.19 Tumor Testis...................................................227
13.19.1 Insiden.................................................. ..... 227
13.19.2 Intraepitel testis
Neoplasia (TIN) ........................................ 227
13.19.3 Tumor Sel Induk .................................... 228
13.19.4 Tumor Testis dengan Endokrin
Aktivitas ................................................. .... 231
Referensi................................................................... .........................231
E. Nieschlag dkk.
13.1 Anorchia
Tidak adanya jaringan testis unilateral atau
bilateralpada laki-laki genetik disebutanorkia.
Anorchia harus dibedakan dari atrofi testis parsial atau
lengkap, misalnya, setelah torsi atau orkitis, ketika,
setidaknya secara histologis, sisa-sisa gonad pria yang
mengalami degenerasi dapat ditemukan. Anorchia
bisa bawaan atau didapat.
13.1.1 Anorchia Bawaan
Bawaan bilateralanorchia hanya terjadi pada satu dari
20.000 pria.Anorchia kongenital unilateraladalah sekitar
empat kali lebih sering. Gangguan vaskular dan genetik,
infeksi intrauterin, trauma atau faktor teratogenik dibahas
sebagai penyebab hilangnya satu atau kedua testis. Suatu
kelainan yang dicurigai pada daerah penentu jenis kelamin
dari kromosom Y, gen SRY, sejauh ini tidak dapat dikonfirmasi
(Lobacarro et al. 1993). Mutasi pada gen lain yang
bertanggung jawab untuk perkembangan dan penurunan
testis juga tidak dapat diidentifikasi dengan jelas hingga saat
ini (Vinci et al. 2004; Philibert et al. 2007). Saat initorsi
intrauterindisukai sebagai penyebab yang paling mungkin.
Temuan morfologis pada anorkia kongenital bilateral
dapat langsung diturunkan dari perkembangan
embrionik sistem genital pria. Pada minggu ke-8
kehamilan, testis yang berkembang dari sistem gonad
yang tidak berdiferensiasi mulai mengeluarkan hormon
anti-Muellerian (AMH) dan, hanya pada tahap selanjutnya,
testosteron. Jika jaringan testis hilang sebelum produksi
testosteron dimulai, duktus Muellerian telah mengalami
regresi; namun, diferensiasi androgen yang bergantung
pada duktus Wolffian serta maskulinisasi sinus urogenital
dan genitalia eksterna belum dimulai. Jika testis yang
semula ada dihancurkan setelah mereka menghasilkan
testosteron untuk jangka waktu tertentu, organ target
yang bergantung pada androgen dari saluran urogenital
sedikit banyak berdiferensiasi sempurna ke arah fenotipe
laki-laki (Josso et al.
mata pelajaran dengananorkia kongenital bilateral,di
mana testis telah menghasilkan AMH tetapi tidak ada
testosteron, hadir denganfenotipe pseudohermafroditisme
priatermasuk alat kelamin luar wanita. Baik gonad maupun
turunan dari saluran Muellerian
13 Gangguan pada Tingkat Testis
(saluran telur, rahim, vagina bagian atas) atau saluran
Wolffian (epididimis, duktus deferens, vesikula seminalis)
dapat ditemukan. Jika testis telah menghasilkan testosteron
selama perkembangan embrional, genitalia eksterna adalah
laki-laki dan turunan duktus Wolffian dikembangkan. Penis
kecil dapat menunjukkan penurunan pertumbuhan yang
bergantung pada androgen selama perkembangan janin. Jika
tidak diobati, perkembangan pubertas tidak akan dimulai
pada pasien dengan anorkia kongenital bilateral dan fenotip
tipikaleunukoidismeberkembang. Karena testis utuh tunggal
secara fungsional cukup, gangguan diferensiasi seksual dan
perkembangan pubertas tidak terjadi padaanorchia
unilateral bawaanmeskipun retensi unilateral duktus
Muellerian dapat terjadi (tergantung pada waktu hilangnya
testis).
13.1.1.1 Diagnosa
Pada pasien dengananorchia bilateral kongenitaljaringan
testis tidak dapat ditunjukkan baik secara morfologis maupun
dengan teknik endokrin (lihat Bab 6). Kadar serum FSH dan
LH mungkin sudah meningkat pada anak-anak dan naik ke
tingkat kastrasi sejak usia pubertas dan seterusnya.
Sebaliknya, testosteron sangat rendah. Untuk sebuah
perbedaan diagnosakriptorkismus harus disingkirkan (lihat
Bagian 13.3). Itutes hCGdigunakan untuk diferensiasi (lihat
Bab 7). Sementara peningkatan testosteron serum dapat
diukur pada pasien dengan kriptorkismus, nilainya tetap
rendah bahkan setelah periode stimulasi 7 hari pada pasien
dengan anorchia bilateral (Davenport et al. 1995; McEachern
et al. 2004). Selain itu, AMH, yang kurang pada anorchia,
harus diukur karena menunjukkan sensitivitas yang lebih
tinggi, tetapi spesifisitas yang sama dibandingkan dengan
testosteron (Lee et al. 1997). Dalam kasus yang dicurigai
sepihakanorchia tidak adanya jaringan gonad harus
dipastikan dengan:prosedur diagnostik pencitraan(
sonografi, tomografi komputer, MRT) dan jika perlu dengan
operasi eksplorasi/laparoskopi, karena gonad yang tidak
turun dan disgenetik memiliki tingkat degenerasi ganas yang
tinggi.
13.1.1.2 Terapi
Anorchia unilateral tidak memerlukan terapi selama
produksi testosteron mencukupi. Pada pasien laki-laki
fenotip dengan anorchia kongenital bilateral
substitusi testosteronharus dilaksanakan pada saat
195
pubertas yang diharapkan (lihat Bab 21). Pada pasien wanita
secara fenotip, substitusi estrogen akan dimulai. Genitalia
eksterna interseksual dapat dikoreksi dengan:operasi
plastik.Untuk alasan kosmetik, protesa testis dapat
ditanamkan ke dalam skrotum. Infertilitas pada anorchia
bilateral tidak dapat diobati.
13.1.2 Anorchia yang Diperoleh
13.1.2.1 Pengebirian Tidak Disengaja
Testis dapat hilang karena trauma, tumor,
peradangan parah, torsi, kecelakaan bedah
(misalnya, selama herniotomi atau orkidopeksi)
atau operasi pengangkatan (misalnya karena
tumor yang bergantung pada testosteron
seperti karsinoma prostat) dan sangat jarang
setelah mutilasi diri. Hilangnya satu testis akan
dikompensasi oleh testis yang tersisa jika normal
mengenai kesuburan dan produksi testosteron,
dan terapi tidak diperlukan. Namun, beberapa
penulis berpendapat bahwa jaringan testis yang
tersisa setelah perawatan torsi dihilangkan
karena dalam beberapa cara yang tidak dapat
dijelaskan fungsi organ yang tersisa dapat
terpengaruh secara negatif (Arap et al. 2007).
Gambar 13.1) (lihat Bab 24).
25
23.1
20
Jumlah sperma (mill / ejakulasi)
15
10
5
2.3
< 0.1
0
10 19 41
Beberapa hari setelah orkidektomi bilateral
Gambar 13.1Sperma dalam ejakulasi seorang anak laki-laki berusia 15
tahun setelah orkidektomi bilateral karena penemuan torsi testis yang
tertunda. Meskipun beberapa ejakulasi telah terjadi, bahkan 10 hari
setelah operasi (ketika pasien pertama kali dilihat oleh kami), cukup
sperma yang ada untuk membuat cryopreservation bermanfaat.
196
Itugejala klinishilangnya testis bilateral
tergantung pada waktu ketika fungsi testis hilang.
Sebelum pubertas, hilangnya testis menyebabkan
fenotipe karakteristik eunuchoidisme; setelah
pubertas akan menyebabkan fenotipe defisiensi
testosteron pascapubertas (lihat Bab 5, Tabel 5.1).
Ketika kedua testis hilang,testosteron harus diganti
secara permanendari waktu awal pubertas yang
diharapkan untuk menginduksi perkembangan pubertas
dan pada orang dewasa segera setelah kehilangan testis
untuk mempertahankan berbagai fungsi yang
bergantung pada androgen (lihat Bab 21). Protesa testis
(biasanya silastic) dapat ditanamkan untuk alasan
psikologis atau kosmetik.
13.1.2.2 Kebiri Medis dan Hukum
Jika testis telah diangkat karena karsinoma prostat atau
sebagai prosedur profilaksis legal pada anak nakal,
testosteronpasti harustidak tergantikankarena
penghapusan efeknya adalah tujuan terapeutik yang
dimaksudkan dalam kasus ini. Di beberapa negara, kebiri
adalah prosedur hukum untuk kenakalan seksual untuk
menghindari hukuman penjara. Misalnya, di Republik
Federal Jerman 400 laki-laki dikebiri antara tahun 1970
dan 1980 berdasarkan "hukum untuk pengebirian
sukarela" (1969, diubah 1973) (Wille 1991). Di negara lain
prosedur ini ilegal. Di beberapa negara, pengebirian
medis (misalnya, oleh antiandrogen) digunakan sebagai
gantinya tetapi ini juga kontroversial secara etis. Di
Jerman, kebiri bedah saat ini tidak dipraktekkan dan juga
tidak diterapkan kebiri kimia. Sebaliknya, modalitas
pengobatan psikososial lebih disukai.
13.1.2.3 Kebiri Sosial Budaya
Di luar tujuan medis, pengebirian telah dan masih
dilakukan karena alasan sosial budaya. Masyarakat yang
mempraktekkan poligami telah diketahui menggunakan
kastrasi sebagaipengawas (kasim sebagai penjaga
harem)yang kemudian memperoleh pengaruh politik.
Misalnya, di pengadilan kekaisaran Cina pengebirian yang
terdiri dari amputasi penis, testis dan skrotum tanpa
anestesi dilakukan pada pria dewasa. Prosedur ini sangat
menyakitkan dan sering disertai dengan komplikasi parah
sehingga 25% dari mereka yang menjalani "pengobatan"
ini tidak dapat bertahan hidup. Sejak,
E. Nieschlag dkk.
namun, posisi yang menguntungkan adalah imbalan yang
mungkin, banyak kandidat menjalani risiko (Wagenseil 1993;
Mitamura 1992; Wilson dan Roehrborn 1999). Kebiri terakhir
dari kekaisaran Cina, diakhiri oleh revolusi pada tahun 1912,
Sun Yaoting, meninggal pada usia 93 tahun pada tahun 1996.
Pengebirian sebelum pubertas mempertahankan suara
tinggi anak laki-laki sehingga pada orang dewasasuara
sopran dan alto dengan volume akustik hasil laki-laki. Suara
bernada tinggi seperti itu dianggap diinginkan di kalangan
pecinta musik. Pengebirian prapubertas termasuk dalam
pemeran opera pada abad ketujuh belas dan kedelapan belas
dan dalam paduan suara Vatikan suara-suara ini dapat
didengar sampai awal abad kedua puluh (Ortkemper 1993).
Dokter Romawi merekomendasikan pengebirian untuk
pengobatan kusta dan epilepsi; pada abad ketujuh belas itu
dipraktekkan untuk menyembuhkan asam urat dan
demensia. Sampai awal abad kedua puluh pengebirian
dipraktekkan di Amerika Serikat untuk pengobatan cacat
mental dengan alasan bahwa itu membuat mereka lebih
mudah dikelola.
Pengebirian juga telah dilaporkan sebagai mutilasi diri
untukalasan agamasejak zaman kuno. Bapa gereja mula-
mula, Origines (186–254) adalah salah satu contoh yang
paling menonjol. Baru-baru ini, kebiri dipraktikkan di
Rusia selatan di antara anggota Sekte skeptisdidirikan
pada abad kedelapan belas. Kelompok kebiri
kontemporer terbesar adalahHijrah di India. Mereka
berfungsi sebagai simpatisan profesional pada upacara
kelahiran dan menerima imbalan finansial yang cukup
besar. Beberapa ribu dari mereka ada.
Pasien dengan anorchia didapat dapat (tanpa sadar)
berkontribusi pada pertanyaan apakahharapan hidup pria lebih
pendek dibandingkan wanita(Gambar 21.1) dapat disebabkan
oleh testosteron atau adanya testis, seperti yang sering diklaim.
Namun, hanya sedikit yang diketahui tentang "model" ini. Sebuah
analisis retrospektif dari harapan hidup narapidana dari sebuah
lembaga untuk cacat mental di Amerika Serikat sampai pada
kesimpulan bahwa pengebirian dini dapat menyebabkan harapan
hidup yang lebih tinggi (Hamilton dan Mestler 1969). Namun, ini
dapat dijelaskan oleh preferensi untuk pengebirian narapidana
yang aktif secara fisik sedangkan kurangnya mobilitas adalah
prediktor utama dari harapan hidup yang lebih pendek di antara
laki-laki yang dilembagakan. Sebaliknya, kami tidak dapat
menemukan perbedaan dalam masa hidup penyanyi yang utuh
dan yang dikebiri sebelum pubertas dari abad keenam belas
hingga abad kesembilan belas ketika menganalisis data biografi
mereka (Gambar 13.2) (Nieschlag dkk. 1993b). Karena tidak ada
penyelidikan mental
13 Gangguan pada Tingkat Testis
100
90
80
70
Usia (tahun)
60
50
40
30
20
10 P=0,65 (ns)
0
dikebiri Penyanyi utuh
Gambar 13.2Umur penyanyi yang dikebiri dan utuh dari abad keenam
belas hingga kesembilan belas. Di setiap grup dipilih 50 penyanyi
dengan tanggal lahir yang sama. Plot kotak dan kumis: garis padat =
median, garis putus-putus = rata-rata (Nieschlag et al. 1993b)
cacat maupun analisis historis dapat dianggap mewakili populasi
normal saat ini, studi ini hanya dapat memberikan petunjuk,
sementara pertanyaan mengenai harapan hidup pria yang lebih
pendek 7 tahun dibandingkan dengan wanita masih belum
terselesaikan. Analisis umur dari 292 penyanyi opera wanita yang
meninggal antara tahun 1900 dan 1995 mengungkapkan bahwa
sopran, yang memiliki tingkat estrogen yang lebih tinggi, hidup
secara signifikan lebih lama daripada alto, yang memiliki
androgen lebih tinggi. Ini ditafsirkan bahwa hormon isoseksual
cenderung meningkatkan umur. Di antara 505 penyanyi opera
pria yang dianalisis, bass, sebagai lawan tenor, hanya
menunjukkan kecenderungan harapan hidup yang lebih lama
(Nieschlag et al. 2003).
13.2 Poliorkidisme
testis supernumeraryadalah temuan langka dengan sedikit
lebih dari 100 kasus yang dilaporkan dalam literatur. Dalam
kebanyakan kasus, testis ketiga ditemukan(triorkhidisme),
terutama di sisi kiri. Penjelasan yang paling mungkin untuk
kondisi ini adalah pembelahan transversal atau penggandaan
ridge genital yang disebabkan oleh pita peritoneum pada
awal perkembangan embrio (minggu ke-4 hingga ke-6).
Duplikasi mungkin hanya mengenai testis, tetapi
penggandaan epididimis dan vas deferens juga dapat
ditemukan (Leung 1988; O'Sullivan et al. 1995) sehingga
supernumarary testis dapat memiliki epididimis sendiri atau
sendi epididimis dan duktus seminalis bersama-sama.
dengan testis tetangga (tipe A) atau tidak memiliki duktus
excurrent (tipe B) (Bergholz et al. 2007).
197
Kebanyakan pasien tidak memiliki gejala dan testis
supernumerary dapat ditemukan secara kebetulan.
Kesuburan mungkin normal. Namun, keganasan dan torsi
dapat terjadi pada testis ketiga dan memerlukan intervensi
akut. Sebagian besar ditemukan berhubungan dengan hernia
atau karena maldescent. Testis ketiga dengan epididimis dan
vas mungkin merupakan penyebab yang jarang dari fertilitas
persisten setelah vasektomi (Hakami dan Mosavi 1975).
Dalam beberapa tahun terakhir sonografi dan pencitraan
resonansi magnetik telah membantu diagnosis dan dapat
membuat eksplorasi bedah untuk konfirmasi histologis
berlebihan (Oner et al. 2005).
Manajemen terapeutik harus diputuskan berdasarkan
kasus per kasus. Sementara tumor dan torsi memerlukan
operasi pengangkatan, testis mungkin tetap in situ dalam
kasus lain. Kasus seperti itu harus diikuti dengan
pemeriksaan rutin termasuk sonografi dan penanda tumor
untuk penemuan awal tumor.
Dalam literatur medis poliorkidisme pertama kali
didokumentasikan pada tahun 1880 (Ahlfeld 1880). Secara
historis, testis supernumerary sering dikaitkan dengan kekuatan
dan kekuatan seksual yang luar biasa dari pembawanya.
Beberapa kasus seperti itu telah dilaporkan secara anekdot. Dari
jumlah tersebut, laksamana Venesia Bartolomeo Colleoni
(1400-1475) mencapai ketenaran khusus ("colleoni" dalam bahasa
Italia berarti "testis" dan saat ini dieja "coglioni") dan pada tahun
1539 Pangeran Philipp dari Hesse (1504-1567) diberikan izin oleh
Martin Luther mengambil istri kedua secara bersamaan karena
dugaan ketiga testis.
13.3 Testis Maldescended
13.3.1 Patofisiologi
dan Klasifikasi
Sekitar akhir trimester pertama perkembangan
embrio awal, testis bergerak dari daerah ginjal ke
lubang bagian dalam saluran inguinal. Selama 2
bulan terakhir kehamilan, testis turun dari posisi
yang dekat dengan pembukaan bagian dalam
saluran inguinalis ke dalam skrotum. Pada saat
lahir, penurunan testis biasanya selesai dan
merupakan tanda karakteristik kematangan bayi
baru lahir. Namun, penurunan mungkin terhenti di
berbagai posisi. Menurut lokasi testis, anomali
berikut dibedakan:
198
Gambar 13.3Pasien berusia tiga puluh dua tahun dengan testis inguinalis bilateral
• Kriptorkismus:Testis terletak di atas saluran inguinalis
bagian dalam secara intraabdominal atau
retroperitoneal dan tidak dapat dilihat atau dipalpasi.
• Testis inguinalis:Testis diposisikan dengan kuat di
saluran inguinal (Gambar 13.3).
• Testis yang dapat ditarik:Testis terletak di
lubang saluran inguinalis dan dapat didorong ke
dalam skrotum, tetapi kembali ke posisi semula
ketika dilepaskan. Dalam kasus lain testis
bergantian posisinya secara spontan dari
skrotum ke saluran inguinalis dan kembali.
Gerakan ini juga akan diinduksi oleh refleks
kremaster saat terkena dingin atau saat koitus.
• Ektopi testis:Testis terletak di luar jalur
penurunan normal, misalnya di femoralis atau di
lipat paha.
Maldescent unilateral adalah lima kali lebih sering daripada
maldescent bilateral. Testis retraktil terjadi relatif sering dan
jarang memiliki signifikansi patologis. Insiden anomali
keturunan lainnya diringkas dalam analisis sistematis besar
yang mencakup 46 studi dan 704.225 pasien (Sijstermans et
al. 2007). Bayi baru lahir laki-laki yang lahir cukup bulan dan/
atau beratnya≥2,5 kg menunjukkan testis maldescended
pada 1-4,6%. Pada usia 1 tahun insidennya hanya 1-1,5%.
Pada bayi prematur dan/atau dengan berat badan <2,5 kg,
insidennya adalah 0,1- 9,0%, menurun menjadi 1,1-2,1%
dengan selesainya tahun pertama kehidupan. Pada anak laki-
laki berusia 15 tahun insidennya adalah 1,6-2,2%. Harus
dicatat bahwa 46 studi sebagian dilakukan dengan
menggunakan kriteria dan definisi yang berbeda dan tidak
ada investigasi longitudinal yang dilakukan. Pada pria dewasa
maldescent masih terlihat pada 0,5% kasus.
E. Nieschlag dkk.
Dalam kebanyakan kasusetiologimaldescent testis
tidak jelas, sehingga pada 85% yang disebut maldescent
idiopatik didiagnosis. Diduga, etiologinya multifaktorial.
Karena dalam kebanyakan kasus testis yang turun tidak
lengkap telah melewati pembukaan bagian dalam saluran
inguinalis, gangguan penurunan skrotum inguinalis
diasumsikan. INSL3 dan reseptornya LGR8, yang
disekresikan oleh sel Leydig, bertanggung jawab untuk
fase transabdominal penurunan dari daerah ginjal ke
kanalis inguinalis. Testosteron diperlukan untuk fase
penurunan inguinal-skrotum dan perkembangan
gubernaculum (Hutson dan Hasthorpe 2005; Virtanen dan
Toppari 2008). Selain gangguan endokrin, defek pada
sekresi neurotransmiter dari saraf genitor-femoralis yang
belum matang juga terlibat.
Maldescent testis sering ditemukan pada pasien
dengan gangguan hipoptalamus-hipofisis (lihat Bab 12)
atau pada pasien dengan gangguan sintesis testosteron
atau kerja testosteron. Di samping penyebab endokrin,
kelainan anatomi dapat diidentifikasi sebagai penyebab
maldescent serta berkurangnya ketegangan dinding
perut yang menyebabkan penurunan tekanan
intraabdominal (misalnya, sindrom prune-belly, ekstrofi
kandung kemih, omfalokel, gastroskisis). Maldescent juga
sering ditemukan pada kelainan testis primer seperti
sindrom Klinefelter (lihat Bagian 13.9), sindrom Noonan
(lihat Bagian 13.12), pria XX (lihat Bagian 13.10) dan pada
disgenesis gonad (lihat Bagian 13.15).
13.3.2 Infertilitas dan Risiko Keganasan
Lokasi testis yang abnormal dikaitkan dengan gangguan
epitel germinal. Banyak pria, bahkan dengan testis
maldescended unilateral memilikigangguan kesuburan(
Lee 2005). Di klinik infertilitas kami, persentase pasien
dengan testis maldescended yang berhasil diobati atau
masih ada adalah 8,4% dan dengan demikian secara
signifikan lebih tinggi daripada prevalensi 0,5% pada
populasi pria secara umum. Pasien dengan azoospermia
diwakili oleh persentase setinggi 17,2% (Tabel 4.2).
Perubahan yang mengurangi kesuburan dapat terjadi sangat
awal dan tidak – seperti yang diperkirakan sebelumnya – hanya
pada saat pubertas. Perubahan morfologi testis dapat
ditunjukkan bahkan pada tahun pertama kehidupan. Dengan
demikian pematangan gonosit menjadi A-spermatogonia sebagai
langkah pertama spermatogenesis postnatal terganggu (Huff et
al. 1991). Semakin lama maldescent ada, semakin jelas
13 Gangguan pada Tingkat Testis
akan terjadi perubahan morfologi. Pada 163 pria dengan
riwayat testis maldescended dari klinik kesuburan kami
sendiri yang menjalani biopsi, 28% menunjukkan
hipospermatogenesisdan dalam dua pertiga aSindrom
Sertolicell-onlyataupenangkapan spermatogenetik
didiagnosa. Dalam sembilan dari pasien inikarsinoma in
situ atauseminomaditemukan. Testis maldescended
biasanya tidak menunjukkan gangguan fungsi endokrin.
Selain gangguan kesuburan, pasien dengan testis
maldescended menunjukkan peningkatan risikotumor
testis.Risiko keganasan tetap meningkat bahkan pada
testis yang dibawa ke dalam skrotum oleh orkidopeksi
serta pada testis kontralateral, selalu skrotum.
Namun, testis ini lebih mudah diakses untuk tujuan
diagnostik setelah orkidopeksi. Pada 2,8% dari 599
pria dengan testis maldescended tumor testis atau
karsinoma in situ secara histologis dipastikan pada
satu atau kedua testis (Giwercman et al. 1993). Risiko
berkembangnya tumor testis adalah 4-5 kali lebih
tinggi pada pria dengan testis maldescended
dibandingkan pada populasi pria pada umumnya.
Harus diasumsikan bahwa faktor bawaan intrinsik
mempengaruhi potensi infertilitas dan keganasan
pada maldescended serta testis kontralateral.
Pengobatan yang berhasil sebelum tahun ke-13
kehidupan mengurangi risiko relatif keganasan
menjadi 2,2 tetapi 5.
13.3.3 Diagnosa
Saat menyelidiki pasien, testis harus diperiksa
terlebih dahulu dengan pasien berdiri. Ketika hasil
palpasi ini masih belum jelas, ia harus diperiksa
ulang dalam posisi berbaring. Paparan dingin dan
rangsangan harus dihindari karena dapat
menyebabkan refleks kremaster dan retraksi testis.
Kadang-kadang bahkan mungkin perlu untuk
memeriksa skrotum setelah mandi air hangat.
Volume testis yang diukur dengan orkidometer
atau ultrasound harus dicatat. Pencitraan sonografi
mendukung diagnosis ketika testis masih dalam
posisi lebih tinggi. Dalam kriptorkismus bilateral,
tes hCG penting untuk membedakan dari anorchia
jika testosteron dasar berada dalam kisaran
kastrasi (lihat Bagian 13.1.1). Jika testosteron
meningkat di bawah stimulasi hCG dan
menegaskan keberadaan jaringan testis,
199
13.3.4 Terapi
Maldescent testis harus diobatisecepat mungkintetapi,
karena tingginya tingkat keturunan spontan, tidak
sebelum bulan ke-6 (Ritzen et al. 2007). Perawatan harus
diselesaikan pada akhir tahun pertama. Untuk bayi
prematur usia yang dikoreksi harus diikuti (AWMF 2008).
Sejumlah besar rezim terapi obat direkomendasikan.
Pedoman saat ini merekomendasikan satu demi
kesederhanaan dan standarisasi. Jika testis tidak turun
pada akhir 6 bulan pertama pra-bedah,terapi hormon(
lihat di bawah) harus dimulai. Menurut pedoman, GnRH 3
× 400μg/hari (3x sehari satu aplikasi aerosol 200μg di
setiap lubang hidung) selama 4 minggu dan segera
setelah itu (sebagai blok terapi lanjutan) hCG dengan
dosis 1 × 500 IU selama 3 minggu harus diterapkan
(AWMF 2008). Rezim dengan GnRH dan hCG ini
menginduksi penurunan dengan tingkat keberhasilan
20% (Henna et al. 2004).
Di bawah terapi hCG dan GnRH ereksi dapat
terjadi, beberapa rambut kemaluan dapat tumbuh,
volume testis dapat meningkat dan anak laki-laki
mungkin tampak lebih agresif. Efek samping yang
bergantung pada testosteron ini reversibel setelah
akhir terapi. Pemberian tambahan FSH tidak
meningkatkan hasil terapi (Hoorweg-Nijman et al.
1994). Ini menggarisbawahi peran produk sekretori
sel Leydig sebagai faktor utama dalam penurunan
testis. Semakin rendah letak testis sebelum
pengobatan dan semakin muda usia pasien (< atau
>4 tahun) semakin tinggi keberhasilan terapi
hormonal (Pyörälä et al. 1995). Kerusakan testis
akibat hCG yang diamati pada tikus (Kaleva et al.
1996) terus didiskusikan secara kontroversial untuk
manusia (Cortes et al. 2000) tetapi merupakan
salah satu alasan, selain tingkat keberhasilan yang
rendah,
Jika pengobatan hormonal tidak menyebabkan penurunan
testis,orkidopeksi bedahmungkin diperlukan, yang juga
harus dilakukan pada usia 12 bulan (AWMF 2008). Jika hernia
ada sebagai tambahan atau jika testis berada dalam posisi
ektopik, koreksi bedah harus dilakukan baik melalui operasi
terbuka atau dengan laparoskopi. Tingkat keberhasilan
adalah 85% untuk testis perut dan 95% untuk testis inguinalis
(Taran dan Elder 2006). Orchidopexy diikuti dengan
pengobatan analog GnRH telah ditemukan menghasilkan
parameter semen yang lebih baik di kemudian hari
(Hadziselimovic dan Herzog 1997). Autotransplantasi testis
intraabdominal tinggi ke dalam
200
skrotum dapat dicoba (Bukowski et al. 1995). Operasi
ini dapat diindikasikan terutama dalam kasus
kriptorkismus bilateral; itu harus dilakukan sedini
mungkin di masa kanak-kanak. Namun, operasi yang
berhasil pada masa remaja dan dewasa muda telah
dilaporkan. “Sukses” berarti koreksi lokasi testis dan
pemeliharaan fungsi endokrin, sedangkan fertilitas
jarang dicapai pada kriptorkismus bilateral. Biopsi
jaringan testis tidak boleh dilakukan karena, untuk
alasan yang tidak jelas, hal ini sering menyebabkan
tumor testis di kemudian hari (Swerdlow et al. 1997).
Pada orang dewasa, terapi hCG dan GnRH tidak berguna.
Jika orkidopeksi tidak atau tidak dapat dilakukan,
pemeriksaan rutin – misalnya, pada interval tahunan atau
setengah tahunan – untuk tanda-tanda keganasan adalah
wajib. Sonografi pencitraan sangat penting dalam kerangka
prosedur pencegahan ini untuk mendiagnosis keganasan
secara dini (lihat Bab 6). Gambar sonografi akan
mempengaruhi frekuensi pemeriksaan. Bahkan testis
maldescended yang berhasil dirawat harus secara teratur
dipalpasi dan diselidiki dengan ultrasonografi karena
peningkatan insiden degenerasi ganas. Akhirnya, pasien
harus diinstruksikan untuk melakukan palpasi diri secara
teratur dan harus berkonsultasi dengan dokternya jika ia
menemukan perubahan yang mencurigakan.
Umumrekomendasi terapi diniuntuk testis
maldescended didasarkan pada temuan perubahan
morfologi testis yang telah didokumentasikan sejak tahun
pertama kehidupan. Pengobatan sesaat sebelum atau selama
pubertas seperti yang dilakukan pada masa-masa
sebelumnya tidak dapat mencegah kerusakan testis.
Sekarang diharapkan tetapi tidak terbukti bahwa terapi tepat
waktu akanmengurangi kejadian infertilitas dan
keganasan.Namun, karena pengobatan dini secara umum
telah dilakukan kurang dari 2 dekade dan belum cukup
banyak pasien yang mencapai tahap ingin memiliki anak,
maka belum dapat dipastikan bahwa pengobatan dini
memang akan membantu untuk menghindari infertilitas
pada pasien maldescended testis (Lee 2005). Hanya
investigasi skala besar dari pasien yang dirawat lebih awal
sesuai dengan skema terapi baru dan yang telah mencapai
usia reproduksi yang akan mengklarifikasi pertanyaan ini.
Untuk pasien dewasa infertil dengan riwayat testis
maldescended saat ini tidak ada terapi rasional yang
tersedia; sebagai pengobatan simtomatik, teknik
fertilisasi berbantuan dapat dipertimbangkan dan
diterapkan (lihat Bab 23).
Meskipun sejumlah besar pasien dipengaruhi oleh
maldescent, sampai saat ini tidak ada yang tidak kontroversial
E. Nieschlag dkk.
pedoman untuk pengobatan. Hal ini menjadi sangat jelas
dengan pedoman yang diterbitkan secara bersamaan di
Jerman (AWMF 2008) dan oleh negara-negara Skandinavia
(Ritzen et al. 2007), yaitu, oleh negara-negara dengan
sedikit perbedaan etnis dan budaya. Kontroversi ini
setidaknya sebagian karena definisi dan klasifikasi yang
berbeda (Süsterman et al. 2007), tetapi yang terutama
disebabkan oleh kurangnya studi terapi terkontrol dan
acak yang representatif yang harus mencakup rentang
waktu sekitar 30 tahun. Sampai saat ini belum ada inisiatif
untuk studi yang membosankan seperti itu.
13.4 Varikokel
13.4.1 Patofisiologi
Istilah varikokel menunjukkan formasi berbelit-belit
dari vena spermatika internal yang membentuk
pleksus pampiniformis di skrotum.
Perubahan varises disebabkan oleh perluasan bebas dari
vena testis di retroperitoneum, oleh kurangnya pompa
otot pendukung, oleh dinding pembuluh darah yang
lemah secara kongenital atau oleh otot kremaster atonik
yang menyertai vena spermatika. Selama bertahun-tahun
diasumsikan bahwa kondisi itu disebabkan oleh
inkompetensi atau aplasia katup vena spermatika. Studi
kadaver dan investigasi angiografi yang dilakukan baru-
baru ini telah mengungkapkan bahwa pria tanpa
varikokel mungkin juga kekurangan katup (Ergün et al.
1996). Mungkin karena penggabungan vena spermatika
yang tidak menguntungkan secara hemodinamik ke
dalam vena ginjal – vena spermatika kanan mengarah
langsung ke v. cava inferior – varikokel ditemukan di sisi
kiri pada sekitar 95% pasien. Ketika vena spermatika
internal dikompresi oleh neoplasma (misalnya,varikokel
sekunder.
Dengan mekanisme apa varikokel mempengaruhi
kesuburan masih belum jelas.Berbagai kemungkinan
terus dibahas:perfusi berkurangtestis yang terkena
karena peningkatan tekanan vena yang menyebabkan
atrofi dengan pengurangan khas volume testis; sebuah
peningkatan suhu skrotumatau penghapusan yang
tidak memadai ataualiran balik zat beracunasal ginjal.
Hipotesis bahwa varikokel adalah upaya alam untuk
13 Gangguan pada Tingkat Testis
mengkompensasi testis yang rusak juga tidak
terbukti.
13.4.2 Prevalensi dan Pengaruh
Varikokel Terhadap Fertilitas
ItuPrevalensi varikokel idiopatik tinggidengan perkiraan yang
sangat bervariasi. Ini sebagian karena sifat dan asal populasi
penelitian yang diperiksa. Di luar ini, diagnosis varikokel sebagian
masih bersifat subjektif, terlepas dari semua upaya untuk
mencapai objektivitas. Ini terutama berlaku untuk varikokel
derajat pertama dan kedua. Secara umum, prevalensi 15-20%
diasumsikan pada populasi laki-laki. Tujuh belas persen dari tiga
juta rekrutan tentara Jerman, lahir antara tahun 1937 dan 1945,
ditemukan memiliki varikokel (Nöske dan Weidner 1999). Namun,
kriteria diagnostik yang lebih ketat diterapkan pada donor sperma
(Handelsman et al. 1998) dan sukarelawan dalam studi klinis
(Lemcke et al. 1996), ditemukan prevalensi 20%. Secara umum
diasumsikan bahwa proporsi pria dengan varikokel dan
kesuburan terganggu bahkan lebih tinggi daripada populasi
normal. Di sini juga perkiraan berkisar hingga 40%, tergantung
pada komposisi populasi peneliti dan masuk akal bahwa perkiraan
ini lebih tinggi karena bias rujukan ketika dibuat oleh ahli urologi
berorientasi pembedahan daripada oleh ahli endokrin. Kami
menemukan varikokel pada 14,8% dari hampir 13.000 pasien
berturut-turut yang menghadiri lembaga kami (Tabel 4.2). Ini
sesuai dengan statistik dari pusat pengobatan reproduksi lainnya
yang sebanding. Sementara ini membuat Ini sesuai dengan
statistik dari pusat pengobatan reproduksi lainnya yang
sebanding. Sementara ini membuat Ini sesuai dengan statistik
dari pusat pengobatan reproduksi lainnya yang sebanding.
Sementara ini membuatvarikokel temuan patologis kedua yang
paling seringsetelah infertilitas idiopatik, tidak memberikan
indikasi pentingnya temuan dan apakah itu benar-benar
penyebab infertilitas sama sekali.
Secara umum, tingkat ketidakpastian tertentu seputar
prevalensi varikokel pada populasi normal dan pada pria yang
mengunjungi klinik kesuburan. Ada kebutuhan mendesak untuk
klarifikasi. Situasinya bahkan kurang jelas mengenaipengaruh
varikokel pada kesuburan. Frekuensi varikokel yang bervariasi
yang diamati pada ayah yang terbukti dan pada pasien yang
mengunjungi klinik infertilitas mendorong beberapa peneliti
untuk mengasumsikan hubungan antara kesuburan dan
varikokel. Fakta bahwa varikokel tidak menyingkirkan ayah,
bagaimanapun, menyebabkan beberapa peneliti menyangkal
hubungan ini. Ini mengabaikan kompleksitas kesuburan
pasangan. Sedikit gangguan
201
dalam satu pasangan biasanya dapat diatasi
dengan fungsi reproduksi yang sangat baik dari
yang lain. Hanya ketika gangguan di kedua
pasangan terjadi masalah muncul (lihat Bagian
1.4). Investigasi pada ayah dengan dan tanpa
varikokel menunjukkan bahwa varikokel
mungkin berhubungan dengan parameter
semen dan hormon yang buruk (Nagao et al.
1986; Pasqualetto et al. 2005). Selanjutnya,
diasumsikan bahwa hubungan antara varikokel
dan fungsi testis tidak statis. Meskipun awalnya
parameter kesuburan mungkin sebagian besar
normal, ini dikatakan menurun selama
bertahun-tahun, meskipun ada variasi individu
yang cukup besar (Chehval dan Persel 1992).
Jadi sampai saat ini tidak ada bukti yang tak terbantahkan
bahwa varikokel itu sendiri mengurangi kesuburan,dan
hipotesis bahwa paling banyak merupakan kofaktor untuk
infertilitas dalam kombinasi dengan peristiwa genetik dan
molekuler lainnya semakin penting (Marmar 2001).
13.4.3 Gambaran Klinis
infertilitasdiamati dengan varikokel memanifestasikan
dirinya dalam spermiogram ditandai dengan oligo-,
astheno- atau teratozoospermia, atau kombinasi variabel
dari temuan ini, tanpa hubungan sebab akibat harus ada
antara kondisi ini dan varikokel. Varikokel juga dapat
ditemukan pada pasien azoospermia (Tabel 4.2). Varikokel
juga dapat dikaitkan dengan peningkatan nilai FSH,
menunjukkankerusakan epitel germinaldan prognosis
yang buruk. Perlu ditekankan bahwa tidak semua pria
yang menderita varikokel menunjukkan penurunan
parameter sperma dan gangguan kesuburan. Beberapa
pasien menyebutkanperasaan tertekan atau terkadang
sakitpada testis yang terkena atau di skrotum yang dapat
memburuk setelah lama berdiri atau duduk dalam posisi
tidak berubah. Potongan celana dan pakaian dalam juga
dapat menyebabkan rasa sakit. Kadang-kadang varikokel
bisa menjadi begitu membesar sehingga mewakili a
masalah mekanis,terutama pada lansia.