Nama anggota kelompok

1. Hindun Sriwahyuni(A)
2. Yoga Panji Milenium(A)
3. Ika nurul H(A)
4. Alya Risnanda(C)
5. Rifal Nurdiansyah(C)
6. Yuni Ruspriani(C)
7. Rahma Islamiyati(C)
ASTHMA
▪ Asma merupakan peradangan kronis yang umum terjadi pada saluran napas yang
ditandai dengan gejala yang bervariasi dan berulang, penyumbatan saluran napas
yang bersifat reversibel, dan spasme bronkus. Gejala umum meliputi batuk, dada
terasa berat, dan sesak napas.
▪ Asma pada awalnya disebabkan oleh kombinasi faktor genetika dan lingkungan.
Terapi untuk gejala biasanya dengan menghirup beta-2 agonist reaksi cepat
(misalnya salbutamol) dan kortikosteroid oral.
PHARMACOGENOMICS OF ASTHMA
▪ Meningkatkan pemahaman kita tentang farmakogenetika asma untuk penentuan
sasaran terapi yang tepat pada pasien yang tepat bertujuan untuk mengurangi
penerimaan di rumah sakit karena asma yang tidak terkontrol dengan baik serta
mengurangi kematian akibat asma. Obat asma saat ini memiliki efek merugikan
telah diamati - misalnya aritmia dengan agonis reseptor beta-β2 dan osteoporosis
dengan steroid. farmakogenetika obat asma saat ini memiliki potensi untuk
memaksimalkan hasil klinis dan meminimalkan efek samping, yang menyebabkan
perbaikan dalam pengelolaan asma.
PHARMACOGENOMICS OF ASTHMA
Drug Category Drug Target Pharmacogenetic target
genes
Beta agonist β2-adrenergic receptor ADRβ2

Corticosteroid Glucocorticoid receptor NR3C1

Leukotriene modifiers 5-Lipoxygenase ALOX5
(e.g. Zileuton)

Cystein Leukotriene 1 CYSLT1

(CysLT1)
(e.g. Zafirlukast)
Anticholinergics Muscarinic Receptor 3 CHRM3
PHARMACOGENOMICS OF ASTHMA
Reseptor B2-adrenergik
Bronchodilating (Arg16Gly) dapat
memprediksi respon
β2-agonists terhadap antikolinergik
untuk tx asma.

Anti-
Gen unt corticotropin
inflammatory releasing hormone
receptor 1 sbg penanda
inhaled potensial respon.
corticosteroids

respon yang mendasari

Leukotriene jalur untuk cysteinyl
antagonis reseptor
Modifiers leukotrien.

Metabolisme P450 
Theophyllines CYP1A2
BETA-2 AGONIST
(Β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS)
 BETA-2 AGONIST
(Β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS)
mengikat β2-adrenergik
β2-adrenergic receptor reseptor (ADRB2), yg terletak Studi farmakogenomik
agonists
pd kromosom 5q31.32.

Reseptor binding menyebabkan aktivasi polimorfisme Arg16Gly

adenilsiklase melalui stimulasi protein
Gas yang mengaktifkan protein kinase
A.
polimorfisme Val34Met

penurunan kalsium intraseluler yang

polimorfisme Gln27Glu
menyebabkan relaksasi otot polos
saluran napas.
polimorfisme Thr164Ile
BETA-2 AGONIST
(Β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS)
Studi farmakogenomik
Frekuensi polimorfisme
posisi 16 dan 27 yang
ditemukan
59% pada Arg16Glu & 29%
polimorfisme Arg16Gly
di Gln27Glu pada populasi
Kaukasia
(sering terjadi di Asia).
polimorfisme Val34Met

Polimorfisme Val34Met dan

polimorfisme Gln27Glu Thr164Ile jarang terjadi,
dengan frekuensi perkiraan
<0,001 dan 0,05% masing-
polimorfisme Thr164Ile masing
(jarang diamati dalam
Amerika Eropa).
BETA-2 AGONIST (Β2-ADRENERGIC RECEPTOR
AGONISTS)
▪ substitusi arginin untuk glisin
(Arg16 → Gly)

Arg 16 homozygous
- Efektifitas: Penggunaan SABA reguler  menurunkan nilai PEF dibandingkan dengan
penggunaan SABA p.r.n (dibanding Gly 16 homozygous).
Memberikan respon yg ↓ terhadap LABA  penggunaan ICS+LABA menghasilkan outcome
klinis yang rendah.
- Safety: bahkan risiko exaserbasi ↑ (dibanding Gly 16 homozygous).
Glu16 homozygous
- Efektifitas: Respon PEF terhadap B2-agonis resguler tidak dipengaruhi.
Gly16Arg Polymorphism
- Efektifitas: Tidak memprediksikan outcome buruk dari terapi ICS+LABA pada asma
moderate-severe.
- Safety: Tidak punya efek terhadap kejadian eksaserbasi asma.
BETA-2 AGONIST (Β2-ADRENERGIC RECEPTOR
AGONISTS)
substitusi glutamin untuk asam glutamat (Gln27 → Glu)

▪ Individu dengan genotipe Glu27 homozigot kebanyakan orang Kaukasia-Amerika

(15,4%).
▪ Genotipe ini hanya terjadi pada 4,9% orang Afrika-Amerika dan tidak diamati
pada subjek China.
▪ Kedua polimorfisme Gly16 dan Glu27 terlibat dalam regulasi reseptor reseptor
agonis yang lebih tinggi, apalagi, Glu27 terkait dengan desensitisasi reseptornya
yang lebih kuat.
GLUCOCORTICOSTEROID
Penggunaan slm 8 mgg, pd dewasa
CORTICOTROPIN
melepas HORMON homozygous unt minor allele (GAT) nilai
RECEPTOR 1 (CRHR1) FEV1 > drpd homozygous ut wild-type
allele.

melepas HORMON RECEPTmerupakan reseptor primer

yang memediasi pelepasan corticotropin-release
hormone yang meregulasi kadar cortisol endogenous
dan dikode oleh gen CRHR1.OR 1 (CRHR1)

Variasi genetikdi CRHR1  berkaitan dengan pe↑an respon

fungsi paru unt ICS pada dewasa dan anak2.
GLUCOCORTICOSTEROID
 Histone
Deacytylase
(HDAC)
Memodiasirepresi
Glucocorticoid menonaktifkan sel gen.
Histone Acetyl
inflamasi pada asma secara Transferase
langsung dengan: (HAT)
- menghambat aktivasi HAT Kadar aktivasi
& meregulasi HAT me↑ pd
ekspresi gen px asma.
- merekrut DHAC2 unt
melalui
mengaktifkan komleks NF- asetilasi dari
κB (Nuclear Factor- κB). core histones, Kadar aktivasi HDAC me↓
dalam biopsi bronkial, yg
dapat berkontribusi unt
produksi siokin
proinflamasi lokal.

GLUCOCORTICOSTEROID
GLUCOCORTICOSTEROID
▪ Penelitian gen kandidat digunakan untuk menentukan farmakogenetika respon
terhadap corcitosteroid inhalasi

Glucocorticoid Receptor
Polymorphisms of the CRHR1 gene
Polymorphisms of the TBX21 gene
Polymorphisms of the FCER2 gene
Polymorphisms of AC9 gene
GLUCOCORTICOSTEROID
Glucocorticoid Receptor
Kortikosteroid memberikan
tindakan mereka dengan
mengikat reseptor intraselular
glukokortikoid (GR), reseptor
nuklir.
Polymorphisms of the CRHR1 gene
CRHR1 adalah reseptor utama
kortikotropin yang pada
gilirannya merupakan pengatur
utama sintesis kortikosteroid dan
produksi katekolamin.
Tidak menunjukkan
korelasi antara polimorfisme
GR & resistensi
Gen GR terletak di kortikosteroid pada asma.
lengan panjang Resistensi kortikosteroid
kromosom 5 (5q31- tampaknya tidak
32). bergantung pada
polimorfisme gen GR
tunggal.
Populasi homozigot
individu dengan
Gen untuk CRHR1 terletak polimorfisme ini memiliki
pada kromosom 17q12-22, peningkatan FEV1 rata-rata,
di daerah genom yang lebih tinggi daripada pasien
terkait dengan asma di homozigot yang kekurangan
layar genom-lebar. SNP ini.
GLUCOCORTICOSTEROID
Polymorphisms of the TBX21 gene
TBX21 (T-box dinyatakan dalam sel T), yang
Studi pada anak menunjukkan 4,5% kejadian
mengkodekan faktor transkripsi T-bet.
pada populasi umum individu GG33 homozigot.
Ini memainkan peran penting dalam
Kehadiran satu salinan alel ini pada subyek yang
menyeimbangkan subpopulasi limfosit,
diobati dengan ICS dikaitkan dengan penurunan
meningkatkan pembentukan klon Th1
responsivitas saluran napas yang signifikan.
dan menghambat Th2.

Polymorphisms of the FCER2 gene

Gen FCER2 (fragmen FC IgE, afinitas rendah II, reseptor untuk
Polimorfisme gen FCER2 diprediksi
(CD23)) mengkodekan protein, yang merupakan reseptor
hiperresponsif bronkial dan penyakit alergi
afinitas rendah untuk IgE dan molekul kunci untuk aktivasi dan
yang dimediasi oleh IgE.
pertumbuhan sel B.

Polymorphisms of AC9 gene

Adenilat siklase (AC) diaktifkan melalui adrenoreseptor β2 itu juga dapat mempengaruhi reaksi
ICS.
GLUCOCORTICOSTEROID
Polymorphism with potential
pharmacogenetic
Gene Chromosomal location
consequences during ICS
therapy
CRHR1 17q12-22 rs242941 (G  T , intron)
TBX21 17q21.32 His  Glu33 (H33Q)
FCER2 19p13.3 2206 T  C
AC9 16p13.3-13.2 Ile  Met 772
GLUCOCORTICOSTEROID

Chromatin remodelling

Glucocorticoid resistance
GLUCOCORTICOSTEROID
RESISTEN GLUCOCORTICOID Disebabkan:
Mutasi atau polimorphisms
pada Glucocorticoid Receptor
(GR) gen (NR3C1).

4 mutasi:
D641V, • me↓kan afinits unt steroid dan
G679S, • Merusak kemampuan untuk
V729I, mengaktifkan transkripsi gen.
I747M
N363S • Berkaitan dengan pe↑an
Polymorphism sensitivitas glukokortikoid.
Telah dikaitkan dengan
penyakit pernafasan yang
memperparah aspirin dan
bronkokonstriksi akibat latihan.

LEUKOTRIENE MODIFIER
LEUKOTRIENE MODIFIER
Menghambat sintesis leukotrien
dengan menghambat
5-Lipoxygenase (5-LO).
Cysteinyl
Leukotriene e.g. zileuton
leukotrienes
Modifiers
(CysLTs) Meblokir e.g.
cysteinyl
Montelukast,
leukotriene
(CysLTs)
zafirlukast
receptor.

CysLTs1 CysLTs2
genes CYSLT1 genes CYSLT2
LEUKOTRIENE MODIFIER

is located on
5-LO gene Sp1/Erg1
chromosome 10q11.12

Wild-type
allele

Polymorphisms Tidak mengintensifkan

↓ 5-LO gene
transcription  peradangan alergi pada
Non wild-type
↓ LTA4 levels asma
allele
Perbaikan FEV1 setelah perawatan (1%)
<alel wild type (15-20%)
LEUKOTRIENE MODIFIER

located on
CYSLT1 chromosome X.
CYSLTs
Have been characterized as located on
CYSLT2 chromosome 13q14.
G-protein coupled receptor

Polymorphisms

Hubungan dengan
kemungkinan
perkembangan asma

keparahan asma &

gejala klinis
ANTICHOLINERGICS

M2 CHRM2
BLOCK
Muscarinic
Antikolinergik
receptors
M3 CHRM3
METHYLXANTINE
Methylxantine is metabolised by Cytochrome p450 (CYP) 1A2

polymorphism
Peneliti Hasil Penelitian Farmakogenetik pada Teofilin
Obase
Teofilin dapat membutuhkan pengurangan dosis pada pasien dengan A
et al.
allele pada -2964(G/A) dalam gen CYP1A2 untuk menghindari
(2003), kemungkinan terjadinya toksisitas.
Jepang
Frekuensi genotipe dari CYP1A2*1D ditemukan berbeda secara signifikan
Uslu dibandingkan dengan kelompok kontrol. T allele pada -2467 delT dan C
allele pada -163C＞A dalam CYP1A2 berkaitan dengan peningkatan risiko
et al.
COPD. T allele pada -2467 delT juga berkaitan dengan risiko tinggi
(2010), terhadap keparahan penyakit COPD.
Turki Disimpulkan bahwa pengaruh genetik pada CYP1A2 dapat berperan pada
farmakogenetik dari teofilin dan perkembangan dari COPD.