1.

Pembentukan dan pelepasan Bradykinin

Kininis aktif secara biologis, termasuk BK dan Lys (0) - BK, adalah mediator peptida berumur pendek yang
sebagian besar dihasilkan oleh aksi enzimatik kallikrein pada prekursor kininogen5. Studi telah
membuktikan bahwa tingkat peptida kinin dalam jaringan lebih tinggi daripada darah, yang
mengkonfirmasikan lokalisasi jaringan primer dari sistem kallikrein kinin. Kallikrein diproduksi oleh
prekallikrein prekursor yang tidak aktif setelah aktivasi plasma dimediasi oleh Factor XII (faktor
Hageman) yang merupakan enzim dari mekanisme pembekuan. Kallidin adalah produk dari tindakan
enzimatik kallikrein terhadap kininogen. Kallidin kemudian ditransformasikan menjadi bradikinin setelah
aksi enzimatik plasma aminopeptidase. Studi terpisah yang mengukur peptida bradykinin dan kallidin
menunjukkan regulasi diferensial plasma dan sistem kallikrein-kinin jaringan yang memberikan wawasan
yang berbeda mengenai pemahaman sistem kompleks ini.

Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa kadar kinin peptida meningkat di jantung tikus dengan
infark miokard, pada jaringan tikus diabetes dan tikus hipertensi secara spontan, dan dalam urin pasien
dengan sistitis interstisial, menunjukkan kemungkinan peran peptida kinin dalam patogenesis kondisi
ini. . Sebaliknya, kadar kallidin dalam darah, tapi bukan bradikinin, peptida ditekan pada pasien dengan
gagal jantung berat, menunjukkan bahwa aktivitas sistem kallikrein kinin jaringan dapat ditekan dalam
kondisi ini6.

2. Synergy dengan yang lainnya atau efek yang ditimbulkan dengan yang lain

Berbagai sinyal telah dilaporkan bersinergi dengan bradikinin. Kadar sitokin yang meningkat termasuk
interleukin 1beta (IL-1beta) telah terdeteksi pada cairan saluran nafas pasien asma. Oleh karena itu,
penelitian telah meneliti efek IL-1beta pada akumulasi inositol fosfat bradikinin dan mobilisasi Ca2 + dan
pengaturan kepadatan reseptor bradikkinin pada sel otot polos trakea canin (TSMCs). Kesimpulan
menunjukkan bahwa peningkatan respon BKinduced yang dihasilkan oleh IL-1beta setidaknya dapat
dimediasi melalui aktivasi jalur protein Ras / Raf / MEK / MAPK (mitogen-activated protein kinase) di
TSMC9. Studi lain, menyelidiki fakta bahwa inhalasi faktor nekrosis tumor-alfa (TNFa) menginduksi
hiperaktivitas bronkial terhadap agonis kontraktil, sampai pada kesimpulan yang sama. 10 Penelitian
terbaru menunjukkan bahwa bradikinin, melalui reseptor B2, menginduksi ekspresi IL-6 pada sel-sel otot
polos jalan nafas dengan melibatkan pengaktifan jalur sinyal protein kinase ekstraselular yang diregulasi-
ekstraselular (ERK1 / 2) dan p38mitogen mitogenase protein kinase. Selain itu pada saat yang sama,
sekresi IL-6 oleh BK terbukti sensitif terhadap kortikosteroid dan diatur oleh Thi2-sitokin.11 Karena
keterlibatan faktor pertumbuhan seperti faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF-I) telah terlibat pada
awal Langkah-langkah studi nefropati diabetik telah meneliti efek BK pada aktivasi Erk-1 dan 2 dan
proliferasi sel oleh IGF-I. Mereka menyimpulkan bahwa, jalur penghambatan baru dari langkah awal IGF-I
yang ditandai oleh reseptor B2 ditemukan pada sel mesangial kultur dan glomerulus terisolasi, yang
melibatkan aktivitas tirosin fosfatase kalsiumdependen12. Sinergi antara mekanisme aktivasi protein
kinase mitogen (MAPK) dan bradikinin telah dilaporkan secara luas. Satu studi telah menggambarkan
jalur transduksi sinyal yang mengarah ke aktivasi MAPK sebagai respons terhadap bradykinin pada otot
polos pembuluh darah. Temuan ini memberikan bukti bahwa aktivasi reseptor B2-kinin pada sel otot
polos vaskular (VSMC) menyebabkan generasi beberapa utusan kedua yang berkumpul untuk
mengaktifkan MAPK. Pengaktifan kinase penting ini oleh BK memberikan alasan kuat untuk menyelidiki
tindakan mitogenik BK terhadap proliferasi VSMC pada keadaan penyakit cedera vaskular13.

3. Macam REceptors untuk Bradykinin

Tindakan bradykinin dan inisiasi respons intraselular dimediasi melalui reseptor permukaan sel tertentu.
Reseptor bradykinin adalah permukaan sel, reseptor G-protein yang digabungkan dari keluarga dengan
tujuh transmembran. Adanya dua subtipe reseptor bradikinin, B1 dan B2, telah dikonfirmasi melalui
penggunaan antagonis reseptor afinitas dan nonpeptida afinitas tinggi, studi pengikatan radiolig dan,
baru-baru ini, kloning reseptor dan studi ekspresi. Perbedaan dalam afinitas antagonis reseptor B2,
termasuk seri [DPhe7] - bradikinin, D-Arg- [Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8] -bradykinin (Hoe140, Icatibant) dan
non-peptida, WIN64338, Telah menyebabkan spekulasi bahwa subtipe reseptor bradikinin lebih lanjut
(termasuk reseptor B3 trakea), dan / atau homolog spesies dari reseptor B214.

Reseptor untuk bradikinin telah dilaporkan pada banyak jaringan. B2 reseptor bradikinin hadir pada
neuron batang otak, inti basal, korteks serebral, talamus dan hipotalamus. B2 immunolabelling juga
diamati pada lapisan endothelial sinus dural superior sagital dan ependyma ventrikel lateral dan ketiga.
Reseptor kinin B1 telah dilokalisasi pada neuron talamus, sumsum tulang belakang dan hipotalamus15.
Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa reseptor BK B2 ada pada sel interstisial renomedulial
baik secara in vitro maupun in vivo. Sifat-sifat ini digabungkan ke sistem messenger intraseluler kedua
dan secara in vitro, stimulasi mereka menghasilkan proliferasi seluler dan sintesis matriks seluler
ekstra16.

Resin bradikinin 1 dan 2 (B1R, B2R) adalah mediator penting homeostasis kardiovaskular,
pembengkakan, dan nosisepsi. Sementara B2R secara konstitutif diekspresikan di banyak jaringan,
ekspresi B1R dianggap tidak ada, namun diinduksi pada kondisi pro-inflamasi. Namun, data terbaru dari
tikus knockout menunjukkan bahwa B1R bertindak secara terpusat untuk menengahi nociception,
sebuah temuan yang menunjukkan adanya konstitutif B1R di otak dan / atau sumsum tulang belakang.
Kehadiran mRNA B1R di korteks serebral dan entorhinal, dentate gyrus, dan neuron piramid pada
hippocampus, di thalamus, hipotalamus, amigdala, inti pontine, sumsum tulang belakang, dan ganglion
akar dorsal, menunjukkan tingkat ekspresi basal pada primata. Sistem saraf dan memberikan dasar untuk
memahami tindakan sentral kinins17. Reseptor untuk bradikinin juga dilaporkan ada di jaringan seperti
rahim, usus, ginjal, jantung, dan aorta.

Kinin adalah peptida autacoid dan neuromediator sentral yang terlibat dalam regulasi kardiovaskular,
peradangan dan nyeri. Efeknya dimediasi oleh dua transmembran G-protein-coupled receptors yang
dinamakan B1 dan B2 seperti di tunjukkan. Sementara reseptor B2 bersifat konstitutif, reseptor B1 dapat
diinduksi dan diatur dengan adanya sitokin, endotoksin atau selama adanya cedera jaringan. Reseptor B2
diyakini memainkan peran penting dalam efek menguntungkan inhibitor enzim pengubah angiotensin 1
yang digunakan dalam pengobatan penyakit kardiovaskular, namun juga terlibat dalam fase akut
peradangan dan nyeri somatik dan viseral. Sebaliknya, reseptor B1 berpartisipasi dalam fase kronis dari
respons ini dan cenderung memainkan peran strategis dalam penyakit dengan komponen kekebalan
yang kuat seperti rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, syok septik dan diabetes. Fungsi ganda untuk
reseptor B1 juga dilaporkan terjadi pada beberapa patologi di mana ia dapat melakukan efek pelindung
(multiple sclerosis dan septic shock) atau efek berbahaya (nyeri dan pembengkakan )

Peran tambahan diperkenalkan untuk reseptor B2 BK yang menunjukkan efek proliferatifnya. Jalur sinyal
mitogenik yang digunakan adalah jalur "klasik" untuk GPCR. Data terakhir menunjukkan bahwa
bradikinin juga dapat menginduksi efek anti mitogenik pada sel proliferasi menggunakan jalur transduksi
sinyal alternatif yang melibatkan protein tirosin fosfatase19.

4. Gonist / antagonis studi reseptor bradikinin

Reseptor kinin telah ditandai melalui penelitian tentang organ terisolasi secara in vitro dan telah
diklasifikasikan sebagai B1 dan B2. Analisis reseptor B2 yang hati-hati menyebabkan identifikasi dua
subtipe, yaitu B2rb (pada kelinci) dan B2gp (pada kelinci percobaan). Perbedaan antara reseptor B2RB
dan B2gp terutama didasarkan pada perbedaan aktivitas agonis selektif dan terutama pada perbedaan
afinitas antagonis kompeten kompeten, yaitu DArg [Hyp3, DPhe7, Leu8] BK dan senyawa non-peptida,
WIN 64338. Yang tidak kompetitif Antagonis, HOE 140, telah menunjukkan afinitas yang sama pada B2rb
dan B2gp. Peran potensial reseptor B1 dan B2 dalam fisiopatologi dianalisis pada data yang diperoleh
dengan antagonis spesifik dan selektif pada reseptor B1 (desArg9 [Leu8] BK) dan B2 (HOE140 )20.
Antagonis reseptor Kinin B dan B2 mungkin obat berguna yang mengandung sifat analgesik dan anti-
inflamasi, dengan potensi penggunaan pada asma, rhinitis alergi dan penyakit lainnya. Antagonis
reseptor reseptor kinase B2 nonpeptida pertama, , dilaporkan pada tahun 1993. Meskipun
selektivitasnya rendah, senyawa tersebut memberikan referensi untuk penelitian farmakologis dan
pemodelan. Beberapa derivat piridin quinoline dan imidazo memiliki afinitas tinggi dan selektivitas
untuk reseptor kinin B2. Di antara mereka, FR 173657 menunjukkan aktivitas antagonis in vitro dan in
vivo yang sangat baik, sementara FR 190997 muncul sebagai agonis nonpeptida pertama untuk reseptor
B221.

Selain itu, penelitian difokuskan pada karakteristik farmakologis agonis reseptor bradikinin nonpeptida
pertama 8- [2,6 - dikloro - 3 - [N] - [(E) - 4 - (N - methylcarbamoyl) cinnamidoacetyl - N - methylamino]
benzyloxy] - 2 - metil - 4 - (2 - piridilmetoksi) quinolin e (FR190997). FR190997, yang strukturnya sangat
berbeda dari ligan peptida alami, namun mirip dengan antagonis nonpeptida FR165649, FR167344 dan
FR173657, secara potensial dan selektif berinteraksi dengan reseptor B2 manusia dan secara nyata
merangsang pembentukan fosfosit inositol pada sel telur hamster China yang ditransfusikan (CHO). .
FR190997 menginduksi kontraksi tergantung konsentrasi ileum marmut yang terisolasi. Secara in vivo,
FR190997 meniru tindakan biologis bradikinin dan menginduksi respons hipotensi pada tikus dengan
durasi yang lama, yang diduga sebagai konsekuensinya terhadap degradasi proteolitik. Oleh karena itu,
FR190997 adalah agonis nonpeptida selektif dan subtipe selektif, yang menunjukkan aktivitas intrinsik
tinggi pada reseptor bradykinin B2. Selain itu, sementara BK bertindak sebagai agonis penuh pada
manusia, kelinci dan babi, FR 190997 berperilaku agonis penuh pada manusia, sebagai agonis parsial
pada kelinci, dan sebagai antagonis murni pada reseptor B2 betina23.

Antagonis yang lebih mirip antagonis reseptor reseptor bradikinin HOE-140 atau bradikinin B1 R-954
berhasil digunakan untuk menunjukkan efek penting dari reseptor bradikinin B1 dan B2 pada
peradangan paru alergi24. Selain itu terbukti bahwa pada beberapa sel tumor tertentu HOE-140 dapat
bertindak sebagai agonis reseptor B2 mitogenik sedangkan antagonis reseptor B2 nonpeptida FR 173657
tidak. Pada H-69 sel-sel kanker paru-paru kecil FR 173657 ditemukan menunjukkan sifat-sifat agonist
terbalik.