Sistem Endogen Kallikrein-Kininogen-Kinin

Bradykinin nonapeptide dan kallidin decapeptide (lysyl-bradykinin)

dipisahkan dari α2 globulin yang disebut kininogen
Ada dua kininogen: kininogen HMW dan kininogen LMW. Sejumlah protease serin
akan menghasilkan kinin, tetapi dua protease sangat spesifik yang melepaskan bradikinin
dan kallidin dari kininogen disebut kallikreins.

Kallikreins
Bradykinin dan kallidin dipecah dari HMW atau kininogen LMW oleh plasma atau
jaringan kallikrein. Kallikrein plasma dan kallikrein jaringan adalah enzim yang berbeda yang
diaktifkan oleh mekanisme yang berbeda. Prekallikrein plasma adalah protein tidak aktif
yang kompleks dengan substratnya, HMW kininogen.
Dalam kondisi eksperimental, sistem kallikrein-kinin diaktifkan oleh pengikatan
faktor XII (faktor Hageman) ke permukaan yang bermuatan negatif.
protease yang umum untuk kaskade kinin dan koagulasi intrinsik, secara perlahan
mengalami aktivasi otomatis dan, pada gilirannya, mengaktifkan prekallikrein. Yang penting,
kallikrein dengan cepat mengaktifkan faktor XII, sehingga memberikan umpan balik positif
pada sistem. Pengikatan kininogen-prekallikrein HMW ke kompleks multiprotein-reseptor
pada sel endotel mengarah pada aktivasi kompleks kininogen prekallikrein-HMW baik
dengan protein heat shock protein 90 (Hsp90) atau prolylcarboxypeptidase untuk
menghasilkan kallikrein, yang kemudian dapat mengaktifkan faktor XII untuk menghasilkan
kallikrein. mulai loop umpan balik positif, dan pisahkan kininogen HMW untuk menghasilkan
bradikinin. Proses ini dapat berkontribusi pada gejala angioedema herediter pada pasien
yang kekurangan C1-INH.

kallikrein disintesis sebagai preproprotein 29-kDa dalam sel epitel atau sel sekretori
dalam beberapa jaringan, termasuk kelenjar ludah, pankreas, prostat, dan nefron distal
ginjal. Jaringan kallikrein juga diekspresikan dalam neutrofil manusia; itu bertindak secara
lokal di dekat situs asalnya. Sintesis prokallikrein jaringan dikendalikan oleh sejumlah faktor,
termasuk aldosteron dalam ginjal dan kelenjar ludah dan androgen pada kelenjar tertentu
lainnya. Aktivasi prokallikrein jaringan menjadi kallikrein membutuhkan pembelahan
proteolitik untuk menghilangkan tujuh asam amino propeptida.

Kininogen
Dua substrat untuk kallikreins, HMW kininogen (120 kDa) dan Kininogen LMW (66
kDa). Kininogen HMW dibelah oleh plasma dan kallikrein jaringan untuk menghasilkan
bradikinin dan kallidin, masing-masing, sedangkan kininogen LMW hanya dibelah oleh
kallikrein jaringan untuk menghasilkan kallidin.

Metabolisme Kinin
t1 / 2 kinin dalam plasma hanya sekitar 15 detik; 80% -90% kinin . Konsentrasi bradikinin
dalam plasma sulit diukur karena inhibisi kininogenase atau kininase yang tidak kuat dalam
darah dapat menyebabkan degradasi bradikinin selama pengumpulan darah.
Pengangkatan dipeptide C-terminal oleh ACE atau netral endopeptidase 24,11 (neprilysin)
menonaktifkan kinin. Enzim plasma yang bekerja lebih lambat, carboxypeptidase N (lysine
carboxypeptidase, kininase I) menghasilkan [desArg9] -bradykinin atau [des-Arg10] -kallidin,
yang keduanya tidak lagi mengaktifkan B2 reseptor tetapi merupakan agonis reseptor B1
yang kuat. Carboxypeptidase N diekspresikan dalam hati dan secara konstitutif dikeluarkan
ke dalam darah.

Carboxypeptidase M, yang memotong C-terminal Arg bradykinin sekitar 3 kali lipat lebih
cepat dari N carboxypeptidase.
aminopeptidase P adalah enzim membran pada sel epitel dan endotel yang dapat
membelah
arginin N-terminal bradikinin, membuatnya tidak aktif dan rentan terhadap pembelahan
lebih lanjut oleh dipeptidyl peptidase IV

C-terminal des-Arg metabolit dari bradykinin dan kallidin diproduksi oleh carboxypeptidases
N dan M. carboxypeptidase M dan reseptor B1 berinteraksi pada permukaan sel untuk
membentuk kompleks pensinyalan yang efisien yang meningkatkan afinitas agonis reseptor
B1 dan dapat menyebabkan aktivasi pensinyalan reseptor B1 dengan substrat yang
mengikat substrat carboxypeptidase M
Ekspresi reseptor B1 diregulasi oleh cedera jaringan dan peradangan dan oleh sitokin,
endotoksin, dan faktor pertumbuhan. Ekspresi Carboxypeptidase M juga ditingkatkan oleh
sitokin, sedemikian rupa sehingga efek reseptor B1 dapat mendominasi lebih dari efek B2.

Kedua pasangan reseptor B1 dan B2 melalui Gq untuk mengaktifkan PLC dan meningkatkan
Ca2 + intraseluler

Kondisi peradangan mengubah pensinyalan reseptor dalam sel endotel,

sedemikian rupa sehingga stimulasi reseptor B2 menyebabkan eNOS yang diturunkan
berkepanjangan
TIDAK yang tergantung pada aktivasi yang dilakukan Gi M1 / 2 dan JNK1 / 2,
sedangkan aktivasi reseptor B1 pasangan melalui Gi dan MAP kinase
aktivasi menyebabkan fosforilasi dan aktivasi ERK1-mediated
dari iNOS, yang menghasilkan NO yang berkepanjangan dan tinggi. Keduanya B1
dan stimulasi reseptor B2 mengaktifkan faktor transkripsi pro-inflamasi NF-κB digabungkan
melalui Gαq
dan subunit βγ dan juga mengaktifkan jalur MAP kinase. B1
dan reseptor B2 juga dapat berpasangan melalui Gi
untuk mengaktifkan PLA2
, menyebabkan pelepasan asam arakidonat dan generasi lokal
metabolit seperti EETs prostaglandin dan vasodilator.
Reseptor B1 dan B2 berbeda dalam program pengaturan waktu mereka
setelah stimulasi agonis; respons reseptor B2 cepat peka, sedangkan respons B1 tidak. Ini
mungkin
disebabkan oleh modifikasi pada gugus kaya Ser / Thr yang terdapat pada ujung terminal-C
dari reseptor B2 yang tidak dikonservasi dalam urutan reseptor B1.
Fungsi dan Farmakologi Kallikreins dan Kinin

Rasa sakit.
Kinin adalah agen algesik yang kuat yang menyebabkan rasa sakit yang seperti terbakar.
Bradykinin merangsang neuron sensorik primer dan memicu pelepasan neuropeptida
seperti zat P, neurokinin A, dan peptida terkait gen kalsitonin.
reseptor B2 umumnya memediasi bradikinin algesia akut, sedangkan nyeri peradangan
kronis melibatkan peningkatan jumlah dan aktivasi B1 reseptor.

Peradangan.
Kinin plasma meningkatkan permeabilitas bekerja pada venula kecil untuk menyebabkan
gangguan pada persimpangan interendotelial, dengan peningkatan gradien tekanan
hidrostatik, menyebabkan edema. Kinin merupakan mediator utama pembengkakan, edema
laring, dan nyeri perut.
Tingkat kinin meningkat pada sejumlah penyakit radang kronis dan berefek pada gout,
koagulasi intravaskular diseminata, penyakit radang usus, artritis reumatoid, atau asma.
Selain itu, kinin dan reseptornya berhubungan dengan berbagai gangguan neuroinflamasi,
termasuk nyeri neuropatik pada diabetes, autoimun ensefalomielitis, dan penyakit
Alzheimer. Kinin dapat berkontribusi pada perubahan kerangka yang terlihat pada keadaan
inflamasi kronis; kinin menstimulasi resorpsi tulang melalui reseptor B1 dan kemungkinan
B2, mungkin dengan aktivasi osteoklas yang dimediasi-osteoblas

Penyakit pernapasan. Kinin telah terlibat dalam gangguan alergi saluran nafas seperti asma
dan rinitis . Bronkokonstriksi yang diinduksi bradikinin ini diblokir oleh agen antikolinergik
tetapi tidak oleh antihistamin atau inhibitor siklooksigenase.

Sistem kardiovaskular. Infus bradikinin menyebabkan vasodilatasi

dan menurunkan tekanan darah. Bradykinin menyebabkan vasodilatasi dengan
mengaktifkan reseptor B2 pada sel endotel, menghasilkan generasi NO, prostacyclin, dan
EET hiperpolarisasi yang merupakan metabolit arakidonat yang diturunkan dari CYP.
Sistem kallikrein-kinin bersifat kardioprotektif. Banyak yang bermanfaat
efek inhibitor ACE pada fungsi jantung disebabkan oleh peningkatan efek bradikinin, seperti
aktivitas antiproliferatif atau kemampuan untuk meningkatkan penyerapan glukosa
jaringan.

Bradykinin melindungi jantung terhadap cedera iskemia dan reperfusi. Bradykinin juga
merangsang pelepasan aktivator plasminogen jaringan dari endotel vaskular dan dapat
berkontribusi pada pertahanan endogen terhadap beberapa kejadian kardiovaskular, seperti
infark miokard dan stroke.

Ginjal. Kinin ginjal bekerja secara parakrin untuk mengatur volume dan komposisi urin.
Kallikrein disintesis dan disekresikan oleh sel penghubung nefron distal. Reseptor kininogen
dan kinin jaringan terdapat dalam sel-sel saluran pengumpul. Seperti vasodilator lainnya,
kinin meningkatkan aliran darah ginjal. Bradykinin juga menyebabkan natriuresis dengan
menghambat reabsorpsi Na + pada saluran pengumpul kortikal. Pengobatan dengan
mineralokortikoid, inhibitor ACE, dan inhibitor endopeptidase netral (neprilysin)
meningkatkan kallikrein ginjal.

Efek lainnya. Kinin mempromosikan pelebaran arteri paru janin,

penutupan ductus arteriosus, dan penyempitan pembuluh umbilikalis, yang semuanya
terjadi dalam transisi dari sirkulasi janin ke sirkulasi neonatal. Kinin juga mempengaruhi SSP,
mengganggu sawar darah-otak dan memungkinkan peningkatan penetrasi SSP. Pensinyalan
kinin dan reseptor kinin telah dikaitkan dengan gangguan peradangan saraf, seperti nyeri
neuropatik pada diabetes, autoimun ensefalomielitis, dan penyakit Alzheimer.