Anda di halaman 1dari 5

BAB II

TINJAUAN TEORITIS

A. Definisi

Protein kinase C (PKC) adalah salah satu enzim yang berperan


dalam pengendalian fungsi protein. Namun karena aktivitas katalisnya
yang lambat, ia dikenal sebagai enzim pemalas.
Protein Kinase C (PKC) adalah anggota keluarga yang mengatur
ekspresi gen, sekresi protein, proliferase sel, dan respon inflamasi.
Struktur dasar protein yang termasuk n-terminal terhubung ke sebuah c-
terminal kinase oleh domain engsel. Enzim PKC yang mengandung auto-
inhibitory domain pseudosubstrate yang mengikat katalitik untuk
menghambat kegiatan kinase.

B. Hubungan Diabetes Melitus dengan Aktivitas Protein Kinase C (PKC)

Diabetes melitus merupakan penyakit metabolik yang ditandai


dengan hiperglikemia aibat kelainan sekresi insulin, fungsi kerja insulin,
atau kedua-duanya. Hiperglikemia terjadi karena tubuh tidak memiliki
cukup insulin atau insulin tidak dapat merubah glukosa menjadi energi.
Keadaan hiperglikemia dapat memberi indikasi bahwa diabetes tersebut
tidak terkontrol (ADA,2010).
Hiperglikemia menyebabkan stress oksidatif sehingga terjadi
peningkatan radikal oxygen spesies (ROS). Mekanisme kerusakan tubuh
pada DM melalui 4 jalur utama, yaitu poliol pathway, pembentukan AGEs
(Avanced Glycation End Product), peningkatan aktivitas Protein Kinase C
(PKC) via peningkatan DAG (Diacyl Glycerol) dan Hexosamine Pathway.
Keadaan hiperglikemia dapat meningkatkan Diacylglycerol (DAG)
dan kenaikan DAG akan mengaktifkan aktivitas Protein Kinase C (PKC).
Aktivitas PKC menyebabkan perubahan-perubahan fungsi sel vaskuler.
Peningkatan kadar glukosa dapat menghasilkan Reactive Oxygen Spesies
(ROS) pada sel melalui jalur autooksidasi glukosa, aktivasi protein
kinase C (PKC), pembentukan metilglioksal dan glikasi, metabolisme
hexosamine, pembentukan sorbitol, dan fasvorilasi oksidatif.

Protein Kinase C (PKC) adalah keluarga dari sedikitnya 11 serin


atau serotonin protein kinase isoenzim yang terlibat dalam beberapa
respon seluler seperti pertumbuhan, perkembangan, ekspresi gen,
angiogenesis, memilah protein didalam sel disktrik. PKC umumnya
membutuhkan kalsium dan DAG untuk aktivasinya. Pada pasien diabetes,
peningkatan kadar 21 glukosa menyebakan peningkatan DAG dan
selanjutnya memicu aktivasi PKC. Pengaruh dari ekstraaktivasi berbeda
dan merugikan fungsi vascular dengan peningkatan permeabilitas vaskular.
Aktivasi PKC diakibatkan dari pengaruh dari AGE, DAG dan stress
oksidatif, Aktivasi PKC yang meningkat akan mengakibatkan kerusakan
pembuluh darah mikrovaskular yang akan mengakibatkan timbulnya
neovaskularisasi dari pembuluh darah yang juga berakibat pada kehilangan
penglihatan (Piconi, 2010).

Hiperglikemia juga dapat mengakivasi jalur poliol. Jalur poliol ini


terjadi melalui dua reaksi, yaitu reduksi glukosa menjadi sorbitol dan
oksidasi sorbitol menjadi fruktosa. Reduksi glukosa menjadi sorbitol
diperantarai oleh enzim aldosa reduktase dan kofaktor NADPH. Oksidasi
sorbitol menjadi fruktosa diperantarai oleh enzim sorbitol dehidrogenase
dan kofaktor NAD+. Penurunan NADPH akan mengakibatkan penurunan
produksi NO pada sel endotel, peningkatan produksi prostaglandin E2, dan
peningkatan rasio NADH : NAD+ di sitosol. Peningkatan rasio ini akan
menghambat jalur glukolitik sehingga menyebabkan terjadinya stress
oksidatif, peningkatan sintesis DAG, dan jalur AGEs7.
Aktivasi jalur poliol dan AGEs dapat menstimulasi aktivasi jalur
PKC. Aktivasi PKC akan mengakibatkan penurunan produksi NO,
penurunan produksi eNOS, aktivasi VEGF, TGF-, PAI-1 (Platelet
Activator Inhibitor-1), NF-kB, oksidasi NADPH, dan peningkatan ekspresi
endothelin serta VEGF. Hal ini menyebabkan terjadinya penurunan aliran
darah ke ginjal, peningkatan akumulasi matriks ekstraseluler, penurunan
fibrinolisis, peningkatan produksi dan penurunan permeabilitas vaskuler
yang bisa memacu terjadinya kerusakan pada vaskuler glomerulus18.

Gambar 1. Mekanisme aktivasi jalur AGEs (Brownlee, 2005)

Aktivitas Protein Kinase (PKC) juga akan menimbulkan berbagai efek


ekspresi gen yang akan berdampak pada :
1. Produksi molekul proangiogenik VEGF yang berimplikasi terhadap
neovaskularisasi, karakteristik kompilaksi diabetik.
2. Peningkatan aktivitas vasokonstriktor endotelin-1 dan penururnan
aktivitas vasodilatorendhotelial nitrit oksida sinthase (eNOS).
3. Produksi molekul profibrinogenik serupa TGF- yang akan memicu
deposisi matrik ekstraseluler dan material membran basal.
4. Produksi molekul prokoagulan plasminogen aktivator inhibitor-1 (PAI-
1), memicu penururnan fibrinolisis dan kemungkinan terjadinya oklusi
vaskuler.
5. Produksi sitokin pro-inflamasi oleh sel endhotel vaskuler

C. Aktivitas protein Kinase C pada Retinopati Diabetik

Dalam kondisi hiperglikemia, aktivitas PKC di retina dan sel


endotel vaskular meningkat akibat peningkatan sintesis de novo dari
diasilgliserol, yang merupakan suatu regulator PKC dari glukosa.PKC
diketahui memiliki pengaruh terhadap agregasi trombosit, permeabilitas
vaskular, sintesis growth factor dan vasokonstriksi. Peningkatan PKC
secara relevan meningkatkan komplikasi diabetika, dengan mengganggu
permeabilitas dan aliran darah vaskular retina.
Peningkatan permeabilitas vaskular akan menyebabkan terjadinya
ekstravasasi plasma, sehingga viskositas darah intravaskular meningkat
disertai dengan peningkatan agregasi trombosit yang saling berinteraksi
menyebabkan terjadinya trombosis. Selain itu, sintesis growth factor akan
menyebabkan peningkatan proliferasi sel otot polos vaskular dan matriks
ekstraseluler termasuk jaringan fibrosa, sebagai akibatnya akan terjadi
penebalan dinding vaskular, ditambah dengan aktivasi endotelin-1 yang
merupakan vasokonstriktor sehingga lumen vaskular makin menyempit.
Seluruh proses tersebut terjadi secara bersamaan, hingga akhirnya
menyebabkan terjadinya oklusi vaskular retina.
Gambar 2. Skema Patofisiologi Retino Diabetik

Eti,dkk. 2015. Hubungan hiperglikemia dengan aktivitas protein kinase c pada penderita
Diabetes Melitus Tipe 2. Kongres XI dan Seminar Nasional XIX PBBMI. Bali

Arif, M. 2000. Kapita Selekta Kedokteran. Ed.3 Jilid. 1. Jakarta: Media Aesuculapius

Brunner, Suddarth.2001. Buku Ajar Keperawatan Medikal Bedah. Edisi 8.Vol.3. Jakarta
:EGC