Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Curr Diab Rep

DOI 10.1007/s11892-013-0375-y

DIABETES DAN PENYAKIT LAINNYA—ASOSIASI YANG MUNCUL (D ARON, SECTION EDITOR)

Diabetes Mellitus dan Peradangan

Eric Lontchi-Yimagou&Eugene Sobngwi&
Tandi E.Matsha&Andre Pascal Kenne

# Springer Science+Media Bisnis New York 2013

AbstrakDiabetes mellitus tipe 2 (T2DM) semakin umum di
seluruh dunia. Komplikasi terkait menjelaskan peningkatan
morbiditas dan mortalitas, dan pengeluaran perawatan
kesehatan yang sangat besar. Pengetahuan tentang gangguan
patofisiologis yang terlibat dalam terjadinya diabetes dan
komplikasi terkait sangat penting untuk solusi pencegahan dan
pengendalian yang berhasil. Studi epidemiologi telah
membentuk hubungan antara biomarker inflamasi dan
terjadinya T2DM dan komplikasi. Jaringan adiposa tampaknya
menjadi tempat utama produksi biomarker inflamasi tersebut,
sebagai hasil dari pembicaraan silang antara sel adiposa,
makrofag, dan sel imun lain yang menyusup ke jaringan
adiposa yang meluas. Mekanisme pemicu dari
peradangan pada T2DM masih kurang dipahami. Respon inflamasi
kemungkinan berkontribusi terhadap kejadian DMT2 dengan
menyebabkan resistensi insulin, dan pada gilirannya diintensifkan
dengan adanya hiperglikemia untuk mempromosikan komplikasi
diabetes jangka panjang. Menargetkan jalur inflamasi mungkin bisa
menjadi komponen strategi untuk mencegah dan mengendalikan
diabetes dan komplikasi terkait.
Kata kunciDiabetes mellitus . Peradangan.
Biomarker. Adiposit. Sitokin. Adipokin . Interleukin
Perkenalan

E. Lontchi-Yimagou Diabetes mellitus dan diabetes tipe 2 (T2DM) khususnya

Laboratorium Penyakit Molekuler dan Metabolik,
Pusat Bioteknologi, Universitas Yaoundé 1,
Yaoundé, Kamerun
E.Sobngwi
Pusat Obesitas Nasional, Rumah Sakit Pusat Yaounde
dan Fakultas Kedokteran dan Ilmu Biomedis,
Universitas Yaoundé 1, Yaoundé, Kamerun
E.Sobngwi
Institut Kesehatan dan Masyarakat, Universitas Newcastle,
Newcastle, Inggris
TE Matsha
Departemen Ilmu Biomedis, Fakultas Kesehatan
dan Ilmu Kesehatan, Universitas Teknologi Cape Peninsula,
Cape Town, Afrika Selatan
AP Kenne (*)
Dewan Riset Medis Afrika Selatan & Universitas Cape Town,
Tygerberg, PO Box 19070, 7505, Cape Town, Afrika Selatan
email: andre.kengne@mrc.ac.za
AP Kenne
Institut Kesehatan Global George, Sydney, Australia
AP Kenne
Julius Center for Health Sciences and Primary Care,
University Medical Center Utrecht, Utrecht, Belanda
menjadi semakin penting di seluruh dunia, dengan asumsi
proporsi epidemi di banyak populasi dan pengaturan [1]. Angka
diabetes yang meningkat sebagian besar disebabkan oleh
perubahan lingkungan yang mendorong penerapan perilaku
tidak sehat dan perkembangan obesitas dan kelebihan berat
badan di seluruh dunia. Kelebihan berat badan merupakan
anteseden kuat dari T2DM, dan keduanya terkait dengan profil
risiko kardiovaskular yang merugikan. Jalur inflamasi telah
diusulkan sebagai mediator patogen pemersatu yang
mendasari untuk kelebihan berat badan, diabetes mellitus, dan
penyakit kardiovaskular [2]. Memang, peradangan kronis
subklinis adalah fitur umum dalam perjalanan alami diabetes
dan tingkat biomarker inflamasi, banyak di antaranya
disekresikan oleh adiposit, berkorelasi dengan prevalensi dan
kejadian diabetes, serta komplikasi utama dan penyakit
kardiovaskular pada khususnya.
Tinjauan ini akan meringkas bukti terbaru yang
menghubungkan peradangan kronis tingkat rendah dengan
kejadian diabetes melitus tipe 2 dan komplikasi terkait.
Diabetes tipe 1 tidak dibahas karena perbedaan profil faktor
risiko dan patofisiologi antara diabetes tipe 1 dan tipe 2.
Pemahaman kami saat ini adalah bahwa diabetes tipe 1
sebagian besar merupakan penyakit autoimun

di mana sel beta penghasil insulin pankreas dihancurkan secara
selektif oleh sistem kekebalan, dengan faktor pemicunya masih
kurang dipahami. Sebaliknya, diabetes tipe 2 terjadi sebagai
kombinasi dari berbagai derajat defek sekresi insulin dan gangguan
kerja insulin. Untuk ulasan terbaru tentang peradangan dan
diabetes tipe 1, pembaca dapat merujuk ke Bending et al. [3]. Oleh
karena itu, dalam tinjauan saat ini, kecuali perbedaan tidak dapat
dibuat dalam studi yang dikutip, fokusnya adalah pada diabetes
tipe 2.
Perspektif Sejarah
Dari sudut pandang sejarah, lebih dari seabad yang lalu
pengamatan menunjukkan kemungkinan hubungan antara
peradangan dan diabetes dibuat. Itu, misalnya, ditemukan oleh
Ebstein pada tahun 1876 (dikutip oleh Shoelson [4]), dan
Williamson 25 tahun kemudian [5] bahwa pemberian natrium
salisilat dosis tinggi menurunkan glikosuria pada individu yang
kemungkinan besar menderita diabetes tipe 2 pada masa itu [4
]. Pengamatan ini, bagaimanapun, tidak menarik banyak
perhatian sampai paruh kedua abad ke-20 ketika pengamatan
serupa dilaporkan pada pasien diabetes yang diobati dengan
insulin yang menerima salisilat dosis tinggi untuk radang sendi.
6]. Selanjutnya, studi tentang peran peradangan pada
resistensi insulin mengungkapkan bahwa aksi hipoglikemik
salisilat terkait dengan penghambatan serin kinase IκB kinase-β
(IKKβ) [2,7], yang sekarang diketahui mengganggu aksi pasca-
reseptor insulin.
Bukti kuat paling awal yang mendukung peran peradangan
dalam proses penyakit di luar penanda sederhana berasal dari
karya Hotamisiligil et al. [8]. Mereka menunjukkan bahwa faktor
nekrosis tumor α (TNF-α), sebuah sitokin proinflamasi,
diproduksi oleh sel adiposa, dan dapat menginduksi resistensi
insulin pada model hewan. Selanjutnya, blokade TNF-α
meningkatkan resistensi insulin, menunjukkan bahwa
mekanisme serupa dapat bekerja pada manusia [8]. Selama
beberapa dekade terakhir, banyak penelitian telah menetapkan
korelasi positif antara kejadian diabetes tipe 2 dan tingkat
penanda dan mediator inflamasi yang tidak optimal.9]. Banyak
bukti menunjukkan bahwa aktivasi kronis jalur proinflamasi
pada sel target aksi insulin dapat menyebabkan obesitas,
resistensi insulin, dan gangguan terkait termasuk diabetes tipe
2.2]. Karakterisasi kemungkinan jalur yang menghubungkan
peradangan dengan diabetes melitus telah membangkitkan
minat dalam penargetan peradangan untuk meningkatkan
pencegahan dan pengendalian diabetes dan komplikasi terkait.
10]. Namun, beberapa intervensi yang disarankan
menargetkan peradangan masih sangat hipotetis, dan banyak
lainnya belum lulus uji uji klinis. Yang lain telah menguji apakah
mengukur penanda peradangan dapat meningkatkan
stratifikasi risiko diabetes atau komplikasi terkait, sekali lagi
dengan temuan yang beragam [11,12].
Curr Diab Rep
Organ yang Terlibat dalam Peradangan Kronis Terkait
Diabetes
Sementara proses peradangan pada obesitas dan diabetes bersifat
sistemik, beberapa organ tampaknya lebih terlibat daripada yang lain.
Jaringan adiposa
Jaringan adiposa merupakan sumber utama pembuat inflamasi
tetapi juga merupakan target dari proses inflamasi pada
diabetes. Jaringan adiposa terdiri dari jaringan adiposa putih
(WAT), yang merupakan jenis yang paling umum, dan jaringan
adiposa coklat, yang tampaknya kurang terlibat dalam proses
inflamasi. WAT selanjutnya dibedakan dalam istilah jaringan
lemak subkutan dan visceral (atau perut), dengan fisiologi dan
peran yang berbeda dalam proses patologis.13]. WAT perut
tampaknya memainkan peran utama dalam proses
peradangan. WAT adalah tempat produksi sitokin dan banyak
zat bioaktif lain yang terlibat dalam jalur inflamasi. Ini termasuk
TNF-α, interleukin (IL) 1, IL-6, IL-10, leptin, adiponektin, protein
kemoatraktan monosit, resistin, angiotensinogen, visfatin,
protein pengikat retinol-4, protein amiloid serum, dan banyak
lainnya [2].
Sistem Hematopoietik / Sel Kekebalan Tubuh
Ekspansi jaringan adiposa pada obesitas ditandai dengan
meningkatnya infiltrasi oleh makrofag dan sel imun. Sel-sel infiltrasi
ini berkontribusi terhadap peradangan tingkat rendah kronis lokal
dan sistemik. Hipoksia, kematian sel adiposit, dan peningkatan
sekresi kemokin dan adipokin telah diduga sebagai beberapa
mekanisme yang menginisiasi infiltrasi jaringan adiposa oleh sel
imun. Baik imunitas adaptif dan bawaan terlibat dalam peradangan
jaringan adiposa, dengan peralihan fenotipe makrofag dari
populasi makrofag tipe M2 antiinflamasi yang dominan untuk
menyertakan peningkatan proporsi makrofag tipe M1 proinflamasi,
menjadi peristiwa yang menentukan.14]. Pengetahuan saat ini
mendukung bahwa perubahan fenotip sel-T dan rekrutmen sel B
dan sel T mendahului infiltrasi jaringan adiposa oleh makrofag.
Pada akhirnya, sel-sel yang terinfiltrasi menghasilkan sitokin dan
kemokin yang berfungsi sebagai penghubung patologis antara
obesitas dan resistensi insulin, dan selanjutnya terjadinya diabetes.
14,15].
Pankreas
Beberapa baris bukti mendukung keterlibatan proses inflamasi
pulau kecil dalam gangguan patofisiologis pada diabetes tipe 2
[16]. Proses ini tampaknya sangat bergantung pada interleukin
1 (IL-1), yang telah membuat beberapa orang menyarankan
konsep sifat peradangan otomatis untuk diabetes tipe 2, mirip
dengan yang diamati pada diabetes tipe 1 [17]. Tapi apakah
radang pulau pada tipe 2 adalah
Curr Diab Rep
proses autoimun [17], diinduksi oleh glukotoksisitas yang
menjadi ciri diabetes [16], dipicu oleh sirkulasi adipokin
atau faktor lain [16,18] masih belum jelas.
Organ Lain
Keadaan peradangan juga telah dilaporkan pada berbagai
organ lain yang terlibat dalam pengendalian homeostasis
metabolik termasuk hati.19], hipotalamus [20], dan
mungkin otot rangka [21].
Pemicu Peradangan Kronis pada Obesitas dan Diabetes
Faktor pemicu dari proses peradangan pada obesitas dan
diabetes masih kurang dipahami, tetapi beberapa hipotesis
yang diajukan di bawah ini telah diajukan.
Kegemukan
Peradangan kronis pada TD2 diduga terjadi sebagai respons terhadap
hipoksia, perubahan lipolisis dan remodeling/nekrosis dari perluasan
jaringan adiposa, setelah massa lemak yang tumbuh pada kelebihan
berat badan dan obesitas.22]. Bukti langsung dan tidak langsung, baik
pada hewan maupun manusia, menunjukkan bahwa jaringan adiposa
menjadi hipoksia saat massa lemak mengembang. Ekspansi ini yang
tidak dibarengi dengan perkembangan jaringan kapiler [23],
menyebabkan adiposit, yang sudah lebih besar dari jarak difusi oksigen,
menjadi terlalu jauh dari pembuluh darah [24]. Pertimbangan bahwa
hipoksia berikutnya adalah pemicu respon inflamasi yang berhubungan
dengan obesitas berhubungan dengan efek langsung dari tekanan
oksigen yang rendah.24]. Telah dipostulatkan bahwa respon hipoksia
sebenarnya bisa menjadi mekanisme umpan balik dalam perlindungan
tubuh terhadap obesitas.25], sementara saran baru-baru ini bahwa
jaringan adiposa manusia menunjukkan hiperoksia daripada hipoksia [
26] menunjukkan bahwa kemungkinan peran hipoksia jauh dari definitif.
Telah dikemukakan bahwa asam lemak bebas dan berpotensi beberapa
metabolit lain yang diproduksi oleh jaringan lemak seperti asil-CoA,
ceramide, dan diasilgliserol dapat bertindak sebagai molekul
pensinyalan yang akan mengaktifkan kaskade inflamasi yang terkait
dengan resistensi insulin.27]. Infiltrasi jaringan adiposa oleh sel-sel
inflamasi dan makrofag khususnya merupakan faktor penentu dalam
peradangan tingkat rendah yang terkait dengan obesitas dan diabetes.
Salah satu teori yang diterima saat ini menyatakan bahwa
keseimbangan adipokin yang disekresikan oleh jaringan lemak yang
membesar dapat menjadi faktor yang merangsang kolonisasi jaringan
lemak oleh sel-sel inflamasi.28].
Diet
Pola diet dapat berkontribusi terhadap peradangan sistemik
melalui beberapa mekanisme. Diet tinggi lemak misalnya bisa
menginduksi perubahan mikrobiota usus, dengan
mendukung perkembangan bakteri gram negatif, yang
akan memicu peradangan sistemik melalui peningkatan
produksi lipopolisakarida (LPS) dan/atau induksi
periodontitis [29]. Juga disarankan bahwa diet tinggi
lemak dapat meningkatkan translokasi bakteri gram
negatif hidup dari usus ke jaringan adiposa.30]. Nutrisi
seperti asam lemak jenuh memiliki sifat pro-inflamasi.31
], sedangkan yang lain seperti asam lemak ω-3 dapat
menjadi anti-inflamasi [32].
Penyakit Periodontal/Kesehatan Mulut
Bukti yang ada mendukung hubungan 2 arah antara diabetes
mellitus dan penyakit periodontal [33]. Periodontitis telah
dikonseptualisasikan sebagai 'infeksi tingkat rendah' yang
mampu mengembangkan 'peradangan sistemik tingkat
rendah' yang pada akhirnya dapat mempengaruhi kesehatan
sistemik secara umum. Beberapa mediator proinflamasi
diekspresikan pada periodontitis, sebagai akibat aktivasi
mekanisme inflamasi imun host. Selain itu, mikroflora
periodontopatogenik menghasilkan toksin, termasuk LPS yang
poten, yang dapat memicu respons inflamasi sistemik. Namun
secara umum, bobot bukti yang menghubungkan kesehatan
mulut dengan kejadian diabetes masih sangat lemah.34,35].
Mikrobiota usus
Mikroflora usus memiliki hubungan yang kompleks dan dua arah
dengan metabolisme inang dan fungsi kekebalan tubuh. Kesehatan
inang dan pola makan mempengaruhi komposisi flora usus, dan
sebaliknya, komposisi flora yang berbeda mempengaruhi
metabolisme inang.36,37]. Telah dipostulasikan bahwa produk dari
microbiome dapat berinteraksi dengan sistem kekebalan tubuh
untuk menginduksi infeksi metabolisme jaringan, yang merupakan
asal molekul dari peradangan tingkat rendah yang menjadi ciri
timbulnya obesitas dan diabetes.38•].LPS, komponen yang sangat
inflamasi dari dinding sel bakteri gram negatif, telah disarankan
sebagai hubungan sebab akibat antara mikroflora usus dan
peradangan tingkat rendah sistemik yang menyebabkan obesitas
dan diabetes melitus.38•].
Paparan Polutan Udara
Paparan jangka panjang terhadap partikel halus (partikel <2,5 μm
dalam diameter aerodinamis (PM2.5) atau polutan udara terkait lalu
lintas telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian diabetes,
dan peningkatan kematian pada diabetisi dibandingkan dengan
subyek nondiabetes [39,40]. Peradangan yang disebabkan oleh
stres oksidatif telah disarankan sebagai salah satu mekanisme yang
mendasari.39,41]. Mekanisme potensial lainnya termasuk PM2.5
perubahan yang dimediasi dalam homeostasis glukosa, tekanan
retikulum endoplasma di hati dan

paru-paru, disfungsi mitokondria dan disfungsi jaringan
adiposa coklat, aktivasi reseptor toll-like, dan reseptor
domain oligomerisasi nukleotida [41].
Kekurangan Vitamin D
Telah disarankan bahwa kekurangan vitamin D memainkan
peran kunci dalam resistensi insulin yang menyebabkan
diabetes mellitus.42,43]. Polimorfisme gen yang diwariskan
sebagian besar diusulkan sebagai mekanisme yang
menghubungkan kekurangan vitamin D dengan kejadian
diabetes. Namun, beberapa bukti mendukung peran anti-
inflamasi vitamin D dan efek pengaturannya pada sistem
kekebalan tubuh. Kemungkinan kehilangan atau pelemahan
fungsi tersebut dengan adanya defisiensi vitamin D dapat
menjelaskan perkembangan resistensi insulin dan diabetes
melitus tipe 2.42,43,44•,45].
Saraf Vagus dan Refleks Peradangan
Saraf vagus adalah komponen kunci dari mekanisme refleks
saraf 'refleks inflamasi' yang mengontrol respons inflamasi
selama invasi patogen dan cedera jaringan. Bukti yang
muncul menunjukkan bahwa kemungkinan disregulasi dari
pensinyalan saraf vagus mungkin berkontribusi pada
patogenesis obesitas dan kelainan metabolik terkait seperti
diabetes mellitus.46].
Faktor Genetika
Polimorfisme nukleotida tunggal telah dilaporkan terjadi
di daerah pengatur hulu dari beberapa gen penanda pro
dan anti-inflamasi yang mempengaruhi tingkat produksi
penanda/mediator tersebut.47, 48]. Polimorfisme
nukleotida tunggal ini dapat mempengaruhi intensitas
peradangan, serta hasil dari stres peradangan.47].
Namun, apakah alel yang meningkatkan ekspresi gen
tersebut meningkat frekuensinya pada diabetes tipe 2
belum dibuktikan secara meyakinkan. Memang, upaya
awal untuk menunjukkan hubungan semacam itu pada
tingkat genetik tidak menemukan bukti yang
mendukung hubungan [49]. Satu analisis asosiasi skala
besar telah memberikan temuan yang menyarankan
representasi varian genetik yang berlebihan dari jalur
inflamasi pada diabetes tipe 2 [50], kemungkinan peran
predisposisi peradangan dalam kerentanan terhadap
diabetes. Studi profil metilasi DNA diabetes tipe 2 baru-
baru ini mengungkap hipometilasi di lebih dari 200
promotor gen dalam sel pulau kecil manusia [51],
meningkatkan kemungkinan bahwa mekanisme
epigenetik mungkin terlibat dalam terjadinya diabetes,
beberapa di antaranya berpotensi melibatkan jalur
inflamasi [52,53].
Curr Diab Rep
Penanda Inflamasi pada Diabetes (Tabel1)
Jumlah Sel Putih
Jumlah sel darah putih adalah ukuran peradangan yang paling
mendasar dalam pengaturan klinis. Bahkan dalam kisaran yang
dianggap normal, jumlah sel darah putih total yang lebih tinggi
telah dilaporkan terkait dengan kejadian diabetes tipe 2 [54••].
Hubungan ini tampaknya didorong terutama oleh subpopulasi
granulosit dan pada tingkat lebih rendah subpopulasi limfosit,
tetapi bukan subfraksi monosit.54••].Kurangnya hubungan
antara jumlah monosit, prekursor makrofag, yang menentukan
sel dalam peradangan yang terkait dengan obesitas dan
diabetes, telah dijelaskan oleh fakta bahwa tujuan utama
monosit bukanlah aliran darah, dan oleh karena itu, jumlah
periferal. mungkin tidak mencerminkan populasi monosit
dalam jaringan di mana banyak yang tertarik untuk
berdiferensiasi menjadi makrofag [54••].
Adipokin
Jaringan adiposa mengeluarkan beberapa ratus faktor
bioaktif yang disebut adipokin, banyak di antaranya terlibat
dalam proses inflamasi.55]. Disregulasi adipokin ini diamati
dalam kondisi kelebihan dan kekurangan jaringan adiposa.
Sementara banyak protein inflamasi yang berasal dari
adiposit juga disekresikan oleh sel-sel imun yang menyusup
ke jaringan adiposa pada obesitas, beberapa protein
lainnya diproduksi secara eksklusif oleh adiposit. Leptin dan
adiponektin tampaknya merupakan adipokin yang secara
eksklusif diproduksi oleh adiposit, dan yang lebih banyak
bukti hubungannya dengan peradangan dan diabetes telah
dibuktikan. Leptin, produk protein dari obesitas (ob)gen,
telah terbukti terkait dengan beberapa faktor metabolik,
inflamasi dan hemostatik, dan kadar leptin serum
berbanding lurus dengan massa lemak total. Ekspresi dari
obgen diatur oleh berbagai faktor termasuk asupan
makanan, kadar insulin, dan hormon steroid. Produksi
leptin meningkat selama kondisi peradangan [56], dan
leptin dapat memodulasi respon imun bawaan dan adaptif,
termasuk promosi respon sel T, aktivasi monosit dan
neutrofil, dan induksi mediator pro-inflamasi [57,58]. Studi
kohort prospektif mendukung hubungan kadar leptin
serum yang tinggi dengan insiden diabetes [59,60].
Adiponektin adalah protein yang diproduksi secara melimpah
oleh jaringan adiposa putih, dan kadar sirkulasi plasma berkisar
antara 5–30 mg/L. Adiponektin mengerahkan efek biologisnya
dengan mengikat reseptor spesifik yang ditemukan pada banyak
sel, dan miosit dan sel hati pada khususnya. Konsentrasi
adiponektin plasma berkorelasi terbalik dengan kadar insulin
puasa, dan berkorelasi positif dengan sensitivitas insulin, konsisten
dengan peran yang disarankan adiponektin sebagai insulin.
Curr Diab Rep
Tabel 1Pemilihan biomarker peradangan kunci yang terlibat dalam gangguan terkait obesitas
Sitokin dan adipokin
Leptin (adipokin)
TNF (sitokin pro-inflamasi)
IL-6 (sitokin pro-inflamasi)
CCL2 (kemokin)
Resistin (adipokin)
Adiponektin (adipokin)
Diadaptasi dengan izin dari Pavlov VA, Tracey KJ. Saraf vagus dan kekebalan dan metabolisme yang menghubungkan refleks inflamasi. Nat Rev
Endocrinol. 2012;8:743–54 [46]
sensitizer. Penanda pro-inflamasi seperti TNF-α dan IL-6
menghambat ekspresi m-RNA adiponektin jaringan
adiposa dan sekresi adiponektin [61]. Di sisi lain,
adiponektin merusak produksi sitokin proinflamasi
seperti TNF-α dan interferon-gamma dalam makrofag
dan mengurangi kapasitas fagositiknya sambil
mempromosikan produksi penanda antiinflamasi seperti
IL-10, agonis reseptor IL-1 oleh monosit. , Dan
Sumber sel Berperan dalam patogenesis obesitas
Adiposit Mengatur asupan makanan dan keseimbangan energi. Tingkatkan
Sel mukosa lambung pelepasan secara paralel dengan penambahan berat badan.
Mengaktifkan jalur anoreksigenik di hipotalamus
nukleus arkuata dan daerah otak lainnya.
Bekerja melalui reseptor leptin pada aferen saraf vagus
dan pada neuron otak dan melalui pensinyalan yang
dimediasi JAK2-STAT3 intraseluler.
Pengatur positif homeostasis glukosa dan insulin
sensitivitas pada otot dan hati.
Resistensi leptin pada obesitas berhubungan dengan intraseluler
SOCS-3 memediasi penekanan fosforilasi STAT3.
Hiperleptinemia memiliki efek proinflamasi pada obesitas.
Makrofag Kontributor utama resistensi insulin lokal dan sistemik.
sel imun lainnya Peningkatan ekspresi dalam jaringan adiposa.
Adiposit Mensimulasikan ekspresi resistin dalam makrofag manusia dan
menekan ekspresi adiponektin dalam adiposit manusia.
Terlibat dalam patogenesis penyakit hati berlemak.
Makrofag Memediasi resistensi insulin lokal dan sistemik. Menekan
sel imun lainnya ekspresi adiponektin dalam adiposit manusia. Terlibat
Adiposit dalam patogenesis penyakit hati berlemak.
Penginduksi protein fase akut, termasuk C-reaktif
protein dalam lever, yang terkait dengan peningkatan
risiko penyakit kardiovaskular.
Peningkatan ekspresi dalam jaringan adiposa dan meningkat
tingkat sirkulasi pada obesitas.
Makrofag Memediasi makrofag dan infiltrasi sel imun lainnya
ke dalam jaringan adiposa.
sel imun lainnya Terkait dengan resistensi insulin dan hepatosteatosis pada hewan pengerat.
Adiposit Peningkatan kadar pada obesitas.
Makrofag (manusia) Menginduksi resistensi insulin pada tikus, dan mungkin serupa
peran pada manusia.
Adiposit (tikus) Mensimulasikan produksi TNF dan IL-6.
Peningkatan sirkulasi dan tingkat jaringan adiposa pada hewan pengerat
model obesitas.
Adiposit Fungsi anti-inflamasi dan kepekaan insulin.
Menekan aktivasi makrofag dan proinflamasi
pelepasan sitokin.
Berkorelasi terbalik dengan resistensi insulin, diabetes tipe 2
melitus, penyakit hati berlemak, dan aterosklerosis.
Penurunan tingkat sirkulasi dalam adipositas.
sel turunan [62]. Kadar adiponektin yang rendah dikaitkan
dengan insiden T2DM [9].
Protein kemotaktik
Protein kemotaktik yang disekresikan oleh adiposit dan sel imun
terlibat dalam proses inflamasi yang berhubungan dengan obesitas
dan diabetes melitus. Dari protein kemotaktik ini,

orang-orang dari keluarga kemokin telah paling banyak
diselidiki. Kemokin adalah protein kecil yang disekresikan
oleh adiposit dan sel lain yang berada di jaringan adiposa,
dan selanjutnya menarik berbagai sel imun ke dalam
jaringan adiposa.63]. Beberapa kemokin termasuk CCL2
(MPC-1), CCL5 (RANTES), dan CXCL8 (IL-8) telah ditemukan
berhubungan dengan diabetes.63]. Chemoattractants lain
bukan dari keluarga kemokin seperti chimerin telah
semakin terbukti memiliki sifat pro- atau anti-inflamasi,
yang dapat menjelaskan beberapa hubungan antara
obesitas dan diabetes mellitus.64,65].
Sitokin lainnya
Sitokin lain yang disekresikan oleh adiposit dan sel imun juga
terlibat dalam proses inflamasi yang berhubungan dengan
diabetes. TNF-α, IL-6, dan IL-10 tampaknya menjadi beberapa
yang paling banyak diselidiki. TNF-α adalah sitokin yang
awalnya dikenal karena sifat proinflamasinya yang penting,
tetapi juga memberikan efek pada metabolisme glukosa dan
lipid.66]. Pada konsentrasi rendah, TNF-α bekerja secara lokal
sebagai pengatur respon inflamasi imun (efek autokrin dan
parakrin). Pada konsentrasi tinggi, TNF-α memasuki sirkulasi
dan bertindak sebagai faktor endokrin, terkait dengan
resistensi insulin.67–69]. TNF-α menyebabkan peningkatan
pelepasan asam lemak oleh adiposit, mengakibatkan
peningkatan kadar asam lemak bebas, yang dapat merusak
pensinyalan insulin.70]. TNF-α menghambat transduksi sinyal
insulin dan juga dapat menurunkan sekresi insulin.71].
IL-6 adalah sitokin yang disekresikan sekitar 30% oleh
jaringan adiposa, terutama jaringan adiposa visceral.
Sekresi IL-6 oleh sel tertentu seperti makrofag diinduksi
oleh sitokin lain seperti TNF dan IL-1 dan dihambat oleh
IL-4 dan IL-10. Konsentrasi plasma IL-6 secara statistik
lebih tinggi pada subjek obesitas dan resisten insulin.72
]. Konsentrasi IL-6 plasma yang tinggi juga memprediksi
kejadian diabetes tipe 2 [73]. Namun, efek IL-6 pada
metabolisme glukosa masih diperdebatkan.74]. Ada
dugaan interaksi antara TNF-α dan IL-6, dimana TNF-α
menstimulasi gen transkripsi IL-6, dan menginduksi
produksi reseptornya [48].
Tidak seperti TNF-α dan IL-6 yang proinflamasi, IL-10
adalah sitokin anti-inflamasi, yang memberikan efek
kepekaan insulin. IL-10 memiliki peran penting dalam
penghambatan produksi sitokin proinflamasi seperti TNF-α
dan IL-6. Penurunan produksi IL-10 telah dikaitkan dengan
respon inflamasi pada diabetes mellitus, kemungkinan
melalui penurunan aktivitas tirosin kinase reseptor insulin.
48]. IL-10 terutama diproduksi oleh makrofag tipe 2 dan
limfosit. Anggota superfamili IL-1 termasuk IL-1α, IL-1β, dan
agonis reseptor IL-1 (IL-1Ra) telah dilaporkan berperan
dalam metabolisme energi dan homeostasis glukosa. IL-1
mempengaruhi glukosa
Curr Diab Rep
metabolisme antara lain dengan merusak pensinyalan insulin,
memodulasi sekresi insulin, dan memperkuat penyerapan glukosa yang
bergantung pada insulin [74]. Studi telah menghubungkan anggota IL-1
dengan kejadian diabetes tipe 2 [75].
Reaktan Fase Akut
Reaktan fase akut adalah komponen nonspesifik dari respons
normal terhadap stres akut, yang biasanya berlangsung
singkat. Tingkat tinggi, tetapi dalam kisaran normal dari
beberapa reaktan fase akut termasuk protein C-reaktif (CRP),
fibrinogen, orosomukoid, asam sialat, dan serum albumin
(kadar rendah) telah dikaitkan dengan kejadian diabetes tipe,
namun, tidak ada bukti untuk hubungan kausal yang
meyakinkan [76]. CRP mungkin adalah reaktan fase akut yang
paling banyak diteliti dalam kaitannya dengan risiko diabetes [
76]. CRP disekresikan oleh hati, sebuah ion rahasia yang
diinduksi oleh sitokin proinflamasi termasuk IL-6 dan IL-1. Ada
saran bahwa CRP mungkin memainkan peran penting dalam
timbulnya resistensi insulin dengan mengubah jalur
pensinyalan insulin.77].
Hubungan Antara Peradangan dan
Diabetes di Tingkat Seluler
Insulin mengerahkan aksinya dengan mengikat reseptor
spesifik (reseptor insulin), yang, setelah menjalani aktivasi
dan autofosforilasi, memicu fosforilasi beberapa protein
docking intraseluler termasuk substrat reseptor insulin 1
dan 2 (IRS-1 dan IRS-2), homologi Scr kolagen, dan substrat
protein terkait. Protein IRS adalah protein utama dan paling
banyak diselidiki yang terlibat dalam proses pensinyalan
insulin. IRS mengaktifkan beberapa jalur (termasuk
fosfatidylinositol-3 kinase (jalur PI3-K)) yang terlibat dalam
pengaturan peristiwa seluler utama termasuk pengambilan
dan metabolisme glukosa, sintesis protein, ekspresi gen,
kelangsungan hidup sel, pertumbuhan, perkembangan,
dan diferensiasi [78]. Protein hilir pada jalur PI3-K
mencakup beberapa serin/treonin kinase, seperti protein
kinase C, glikogen sintase kinase-3, dan protein kinase B
(PKB juga dikenal sebagai Akt).
Resistensi insulin, kelainan patofisiologis utama pada
obesitas dan diabetes melitus tipe 2, muncul ketika jaringan
target kerja insulin seperti hati, otot, dan jaringan adiposa tidak
mampu merespons insulin secara tepat. Mekanisme yang tepat
yang terlibat dalam resistensi insulin masih kurang dipahami
tetapi dapat mencakup antara lain faktor peningkatan kadar
asam lemak bebas, stres oksidatif, perubahan ekspresi gen,
disfungsi mitokondria, dan peradangan kronis subklinis.
Seperti yang diulas di atas, peradangan tingkat rendah
beroperasi di jaringan target aksi insulin dalam keadaan
obesitas dan kondisi terkait seperti diabetes
Curr Diab Rep
mellitus dan telah mengarah pada dugaan adanya
crosstalk antara peradangan dan resistensi insulin,
meskipun mekanisme pasti yang terlibat belum
sepenuhnya dijelaskan. Respon inflamasi adalah
proses yang terkoordinasi dengan baik, yang
merupakan bagian integral dari mekanisme
pertahanan tubuh terhadap rangsangan berbahaya,
infeksi, cedera, dll. [79]. Respon inflamasi ditiru oleh
pengikatan penginduksi (produk bakteri misalnya) ke
reseptornya, yang mengarah ke aktivasi respons
biologis oleh sel inflamasi seperti makrofag dan sel
mast.79]. Beberapa reseptor sel telah diidentifikasi
sebagai sensor penginduksi peradangan, termasuk
reseptor toll-like (TLRs), reseptor produk akhir glikasi
lanjutan (RAGE), dan domain oligomerisasi nukleotida
intraseluler (NOD). Respon postreseptor terhadap
sinyal inflamasi melibatkan aktivasi beberapa jalur
termasuk aktivasi c-Jun NH(2)-terminal kinase (JNK)
dan penghambat κappa-B kinase (IKK). JNK dan IKK
juga dapat mengatur proses transkripsi hilir melalui
protein teraktivasi faktor transkripsi dan faktor nuklir
κB (NF-κB), oleh karena itu, memperkuat ekspresi
mediator proinflamasi. Memang, pada tingkat seluler
dan molekuler,
Teori yang saat ini diterima secara luas yang
menghubungkan peradangan kronis dengan obesitas dan
diabetes melitus berpendapat bahwa banyak pemicu
peradangan kronis yang dijelaskan di atas (atau beberapa
masih harus ditemukan) beroperasi melalui aktivasi TLRs dan
TLR4 dan TLR2 pada khususnya.80••],oleh karena itu,
mengaktifkan jalur JNK/IKK NF-κB dan kaskade inflamasi. Baik
JNK dan IKK dianggap sebagai mediator resistensi insulin yang
diinduksi oleh peradangan dan mengerahkan aksi mereka
dengan memfosforilasi residu serin pada protein IRS, oleh
karena itu, memblokir fosforilasi IRS pada residu tirosin setelah
aktivasi oleh reseptor insulin.8]; konsekuensi yang dihasilkan
menjadi penghambatan aksi insulin [81]. Selain itu, fosforilasi
pada residu serin/treonin juga meningkatkan degradasi IRS
yang berkontribusi terhadap resistensi insulin.81,82].
Hubungan molekuler lain antara peradangan dan aksi
insulin yang rusak disediakan oleh penekan pensinyalan sitokin
(SOCS) 1 dan 3, yang diinduksi oleh sitokin dan IL-6 khususnya,
dan menyebabkan ubiquitinilasi dan degradasi protein IRS.83].
Ekspresi SOCS-3 sangat meningkat pada jaringan sensitif
insulin dari pasien dengan diabetes tipe 2 dan resistensi insulin.
83]. Studi eksperimental juga mendukung peran NOD1 dan
NOD2 dalam intoleransi glukosa dan diabetes yang disebabkan
oleh diet tinggi lemak pada model hewan [30]. Kemungkinan
peran inflammasom sebagai penghubung antara peradangan
yang diinduksi obesitas dan kejadian penyakit telah disarankan,
peran yang belum diklarifikasi [80••].
Kontrol Peradangan dan Diabetes
Pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme yang menghubungkan
inflamasi dengan diabetes melitus dan komplikasi terkait telah
mendorong minat untuk menargetkan jalur inflamasi sebagai bagian
dari strategi untuk mencegah atau mengendalikan diabetes melitus dan
komplikasinya.2,84]. Jalur intervensi baru terus bermunculan; beberapa
ditinggalkan, sementara yang lain telah diuji baik dalam studi
eksperimental atau uji klinis, seringkali dengan hasil yang beragam [10].
Intervensi nonfarmakologis seperti yang diterapkan dalam uji coba
pencegahan diabetes menurunkan tingkat penanda inflamasi [85].
Beberapa agen pengontrol glukosa seperti glitazones atau insulin dosis
tinggi mengurangi penanda peradangan, terlepas dari efek penurunan
glukosa.2,10]. Statin, yang biasa digunakan pada penderita diabetes,
juga telah terbukti menurunkan biomarker inflamasi.86], tanpa efek
yang cukup besar pada resistensi insulin. Perubahan gaya hidup
kemungkinan mempengaruhi peradangan melalui perubahan berat
badan sedangkan efek glitazones dan statin tampaknya terkait dengan
sifat anti-inflamasi tertentu, yang kemungkinan berkontribusi pada
manfaat klinis dari senyawa tersebut.
Strategi lain telah diuji, tanpa harus mencapai tahap aplikasi klinis.
Salisilat (aspirin) yang merupakan obat antiinflamasi nonsteroid, telah
dikenal selama lebih dari satu abad untuk meningkatkan kontrol
metabolik pada diabetes, tetapi pada dosis yang tidak dapat diterapkan
dalam perawatan klinis rutin tanpa menghadapi efek samping yang
serius.2]. Bentuk salisilat nonasetilasi, yang relatif lebih aman, telah
ditunjukkan dalam uji klinis kecil untuk meningkatkan kontrol metabolik
pada orang dengan diabetes tipe 2.87,88], menyarankan kemungkinan
utilitas untuk pencegahan dan pengendalian diabetes, kemungkinan
saat ini sedang diselidiki dalam uji coba yang jauh lebih besar [10]. Uji
coba dengan antagonis reseptor IL-1 yang berbeda pada diabetes tipe 2
hanya menghasilkan perbaikan kecil dalam kontrol glikemik. Kesimpulan
definitif tentang kemungkinan utilitas klinis dari kontrol IL-1 dalam
pencegahan diabetes dapat timbul dari Canakinumab Anti-inflammatory
Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) fase III uji klinis besar yang
sedang berlangsung [89]. Demikian juga, blokade TNF-α hanya
menunjukkan utilitas klinis yang terbatas dalam konteks resistensi
insulin yang terkait atau tidak dengan diabetes tipe 2 [90,91]. Uji klinis
menyelidiki efek suplementasi vitamin D pada tingkat serum penanda
inflamasi telah memberikan hasil yang tidak konsisten, dengan tidak ada
bukti efek di sebagian besar percobaan, atau efek pada penanda yang
dipilih di beberapa lainnya [45]. Demikian pula, uji coba yang tersedia
tidak menunjukkan manfaat yang meyakinkan dari suplementasi vitamin
D pada kadar glukosa plasma dan resistensi insulin [92,93•].
Meningkatkan mikrobiota usus melalui intervensi diet atau probiotik
telah dianggap sebagai strategi yang mungkin muncul untuk mencegah
perkembangan dan perkembangan diabetes mellitus [94]. Namun, bukti
ilmiah yang dapat diandalkan untuk mendukung hipotesis pada subyek
manusia masih kurang. Potensi penargetan jalur kolinergik [46],
modulasi imun [95], atau mediator peradangan lainnya

seperti JNK dan TLR [84] juga telah dibahas secara
rinci.
Kesimpulan
Meningkatnya populasi global penderita diabetes tipe 2 sebagian besar disebabkan oleh obesitas akibat
penerapan kebiasaan tidak sehat di seluruh dunia. Bukti yang tersedia mendukung peran peradangan kronis
tingkat rendah sebagai kemungkinan hubungan antara obesitas dan diabetes tipe 2 melalui resistensi insulin
yang diinduksi peradangan pada dasarnya. Obesitas ditandai dengan peradangan tingkat rendah yang
beroperasi di jaringan adiposa dan organ target lain dari aksi insulin, dan telah mengarah pada dugaan
kemungkinan cross-talk antara peradangan dan resistensi insulin, melalui mekanisme yang masih belum
dikarakterisasi dengan baik. Ada juga dugaan bahwa beberapa anteseden diabetes yang tidak melibatkan
obesitas pada jalur kausal seperti polusi udara dapat menyebabkan diabetes melalui jalur inflamasi. Pemahaman
yang lebih baik tentang mekanisme yang menghubungkan inflamasi dengan diabetes melitus telah mendorong
minat untuk menargetkan jalur inflamasi untuk meningkatkan pencegahan dan perawatan diabetes. Namun,
intervensi yang secara khusus menargetkan peradangan masih harus dilakukan secara rutin sebagai bagian dari
strategi untuk mencegah dan mengendalikan diabetes. Ada juga minat yang meningkat untuk mengukur
penanda peradangan untuk meningkatkan stratifikasi risiko diabetes atau komplikasi terkait. Pekerjaan kami dan
peneliti lain menunjukkan bahwa penanda peradangan menambah sedikit stratifikasi risiko begitu faktor risiko
klasik untuk diabetes atau penyakit kardiovaskular telah diperhitungkan [ intervensi yang secara khusus
menargetkan peradangan masih harus dilakukan secara rutin sebagai bagian dari strategi untuk mencegah dan
mengendalikan diabetes. Ada juga minat yang meningkat untuk mengukur penanda peradangan untuk
meningkatkan stratifikasi risiko diabetes atau komplikasi terkait. Pekerjaan kami dan peneliti lain menunjukkan
bahwa penanda peradangan menambah sedikit stratifikasi risiko begitu faktor risiko klasik untuk diabetes atau
penyakit kardiovaskular telah diperhitungkan [ intervensi yang secara khusus menargetkan peradangan masih
harus dilakukan secara rutin sebagai bagian dari strategi untuk mencegah dan mengendalikan diabetes. Ada
juga minat yang meningkat untuk mengukur penanda peradangan untuk meningkatkan stratifikasi risiko
diabetes atau komplikasi terkait. Pekerjaan kami dan peneliti lain menunjukkan bahwa penanda peradangan
menambah sedikit stratifikasi risiko begitu faktor risiko klasik untuk diabetes atau penyakit kardiovaskular telah
diperhitungkan [11,12,96]. Oleh karena itu, untuk saat ini, mengukur penanda inflamasi untuk diabetes atau
stratifikasi risiko kardiovaskular mungkin tidak efektif dari segi biaya.
Konflik kepentinganEric Lontchi-Yimagou menyatakan bahwa dia tidak memiliki
konflik kepentingan.
Eugene Sobngwi menyatakan tidak memiliki konflik kepentingan. Tandi E
Matsha menyatakan bahwa dia tidak memiliki konflik kepentingan. Andre
Pascal Kengne menyatakan tidak memiliki konflik kepentingan.
Referensi
Makalah minat tertentu, yang diterbitkan baru-baru ini, telah
disorot sebagai:
• Penting
• • Sangat penting
1. Federasi Diabetes Internasional. Di dalam: Unwin N, Whiting D,
Guariguata L, Ghyoot G, Gan D, editor. Diperbarui Atlas Diabetes
2011. edisi ke-5. Brussel; 2011.
2. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Peradangan dan resistensi insulin.
Investasi J Clin. 2006;116:1793–801.
Curr Diab Rep
3. Bending D, Zaccone P, Cooke A. Peradangan dan diabetes tipe
satu. Int imunol. 2012;24:339–46.
4. Ebstein W. Mengundang komentar tentang W. Ebstein: tentang
terapi diabetes melitus, khususnya tentang penerapan natrium
salisilat. J Mol Med. 2002;80:618. diskusi 19.
5. Williamson RT. Pada pengobatan glikosuria dan diabetes
mellitus dengan natrium salisilat. Br Med J. 1901;1:760–2.
6. Reid J, Macdougall AI, Andrew MM. Tentang khasiat salisilat dalam
mengobati diabetes mellitus. Br Med J. 1957;2:1071–4.
7. Shulman GI. Mengungkap mekanisme seluler resistensi insulin
pada manusia: wawasan baru dari spektroskopi resonansi
magnetik. Fisiologi. 2004;19:183–90.
8. Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Ekspresi adiposa tumor
necrosis factor-alpha: peran langsung dalam resistensi insulin
terkait obesitas. Sains. 1993;259:87–91.
9. Marques-Vidal P, Schmid R, Bochud M, dkk. Adipocytokines,
biomarker hati dan inflamasi dan kejadian diabetes tipe 2.
Studi CoLaus. PLoS Satu. 2012;7:e51768.
10. Goldfine AB, Fonseca V, Shoelson SE. Pendekatan terapeutik untuk menargetkan
peradangan pada diabetes tipe 2. Klinik Kimia. 2011;57:162–7.
11. Kengne AP, Batty GD, Hamer M, dkk. Asosiasi protein C-reaktif
dengan mortalitas penyakit kardiovaskular menurut status diabetes:
analisis gabungan dari 25.979 peserta dari 4 studi kohort prospektif
Inggris. Perawatan Diabetes. 2012;35:396–403.
12. Kengne AP, Czernichow S, Stamatakis E, dkk. Fibrinogen dan penyakit
kardiovaskular masa depan pada penderita diabetes: asosiasi
etiologi dan prediksi risiko menggunakan data peserta individu dari
9 studi kohort prospektif berbasis komunitas. Diabetes Vasc Dis Res.
2012.
13. Shoelson SE, Herrero L, Naaz A. Obesitas, peradangan, dan
resistensi insulin. Gastroenterologi. 2007;132:2169–80.
14. Jual H, Habich C, Eckel J. Kekebalan adaptif pada obesitas dan
resistensi insulin. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:709–16.
15. Nikolajczyk BS, Jagannathan-Bogdan M, Shin H, Gyurko R. Keadaan
penyatuan antara metabolisme dan sistem kekebalan pada diabetes
tipe 2. Imun Gen. 2011;12:239–50.
16. Donath MY, Schumann DM, Faulenbach M, dkk. Peradangan pulau kecil
pada diabetes tipe 2: dari stres metabolik hingga terapi. Perawatan
Diabetes. 2008;31 Supl 2:S161–4.
17. Brooks-Worrell B, Palmer JP. Imunologi dalam Seri Tinjauan
Klinik; fokus pada penyakit metabolik: perkembangan penyakit
autoimun islet pada pasien diabetes tipe 2: gejala sisa potensial
peradangan kronis. Klinik Exp Imunol. 2012;167:40–6.
18. Donath MY, Boni-Schnetzler M, Ellingsgaard H, Ehses JA.
Peradangan pulau merusak sel beta pankreas pada diabetes
tipe 2. Fisiologi. 2009;24:325–31.
19. Kiechl S, Wittmann J, Giaccari A, dkk. Blokade pensinyalan
aktivator reseptor faktor-kappaB nuklir (RANKL) meningkatkan
resistensi insulin hati dan mencegah perkembangan diabetes
mellitus. Nat Med. 2013. doi:10.1038/nm.3084
20. Cai D. Peradangan saraf pada penyakit akibat kelebihan gizi. Vit
Horm. 2013;91:195–218.
21. Varma V, Yao-Borengasser A, Rasouli N, dkk. Respon inflamasi
otot dan resistensi insulin: interaksi sinergis antara makrofag
dan asam lemak menyebabkan gangguan kerja insulin. Am J
Physiol Endocrinol Metab. 2009;296:E1300–10.
22. Strissel KJ, Stancheva Z, Miyoshi H, dkk. Kematian adiposit,
remodeling jaringan adiposa, dan komplikasi obesitas.
Diabetes. 2007;56:2910–8.
23. Gealekman O, Guseva N, Hartigan C, dkk. Perbedaan spesifik depot dan
angiogenesis jaringan adiposa subkutan yang tidak mencukupi pada
obesitas manusia. Sirkulasi. 2011;123:186–94.
24. Trayhurn P. Hipoksia dan fungsi dan disfungsi jaringan adiposa pada
obesitas. Physiol Rev. 2013;93:1–21.
25. Ye J. Hypoxia dalam obesitas — dari bangku ke samping tempat tidur. J Transl
Med. 2012;10 Supl 2:A20.
Curr Diab Rep
26. Goossens GH, Bizzarri A, Venteclef N, dkk. Peningkatan tekanan
oksigen jaringan adiposa pada obesitas dibandingkan dengan pria
kurus disertai dengan resistensi insulin, gangguan kapilarisasi
jaringan adiposa, dan peradangan. Sirkulasi. 2011;124:67–76.
27. Shulman GI. Mekanisme seluler resistensi insulin. Investasi J
Clin. 2000;106:171–6.
28. Bajingan JP, Maachi M, Lagathu C, dkk. Kemajuan terbaru dalam
hubungan antara obesitas, peradangan, dan resistensi insulin.
Eur Cytokine Netw. 2006; 17:4–12.
29. Blasco-Baque V, Serino M, Vergnes JN, dkk. Diet tinggi lemak menginduksi
periodontitis pada tikus melalui pensinyalan reseptor lipopolisakarida
(LPS): tindakan perlindungan estrogen. PLoS Satu. 2012;7:e48220.
30. Amar J, Chabo C, Waget A, dkk. Kepatuhan mukosa usus
dan translokasi bakteri komensal pada awal diabetes tipe 2:
mekanisme molekuler dan pengobatan probiotik. EMBO
Mol Med. 2011;3:559–72.
31. Ebbesson SO, Tejero ME, Lopez-Alvarenga JC, dkk. Asam lemak
jenuh individu dikaitkan dengan berbagai komponen resistensi
insulin dan metabolisme glukosa: studi GOCADAN.
Kesehatan Sirkumpolar Int J. 2010;69:344–51.
32. Oh DY, Talukdar S, Bae EJ, dkk. GPR120 adalah reseptor asam lemak
omega-3 yang memediasi efek anti-inflamasi dan kepekaan insulin yang
kuat. Sel. 2010;142:687–98.
33. Lalla E, Papapanou PN. Diabetes mellitus dan periodontitis: kisah dua
penyakit umum yang saling terkait. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:738–
48.
34. Gurav AN. Periodontitis dan resistensi insulin: hubungan kasual atau
kausal? Diabetes Metab J. 2012;36:404–11.
35. Pradhan S, Goel K. Keterkaitan antara diabetes dan
periodontitis: review. J Nepal Med Assoc. 2011;51:144–53.
36. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, dkk. Interaksi metabolisme
mikrobiota inang-usus. Sains. 2012;336:1262–7.
37. Hooper LV, Littman DR, Macpherson AJ. Interaksi antara mikrobiota
dan sistem kekebalan tubuh. Sains. 2012;336:1268–73.
38.•Burcelin R, Garidou L, Pomie C. Immuno-microbiota cross and talk:
paradigma baru penyakit metabolik. Semin Imunol. 2012;24:67– 74.Bukti
yang menghubungkan mikrobiota usus dengan kejadian diabetes
dirangkum dan didiskusikan, termasuk peran peradangan.
39. Rajagopalan S, Brook RD. Polusi udara dan diabetes tipe 2:
wawasan mekanistik. Diabetes. 2012;61:3037–45.
40. Andersen ZJ, Raaschou-Nielsen O, Ketzel M, dkk. Insiden diabetes
dan paparan polusi udara jangka panjang: studi kohort. Perawatan
Diabetes. 2012;35:92–8.
41. Liu C, Ying Z, Harkema J, dkk. Hubungan epidemiologis dan eksperimental
antara polusi udara dan diabetes tipe 2. Toksikol Pathol. 2012. doi:
10.1177/0192623312464531
42. Khan H, Kunutsor S, Franco OH, Chowdhury R. Vitamin D,
diabetes tipe 2 dan hasil metabolisme lainnya: tinjauan
sistematis dan meta-analisis studi prospektif. Proc Nutr Soc.
2013;72:89– 97.
43. Mitri J, Muraru MD, Pittas AG. Vitamin D dan diabetes tipe 2:
tinjauan sistematis. Eur J Clin Nutr. 2011;65:1005–15.
44.•Sung CC, Liao MT, Lu KC, Wu CC. Peran vitamin D dalam resistensi
insulin. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:634195.Makalah ini
membahas mediator inflamasi resistensi insulin yang disebabkan
oleh defisiensi vitamin D.
45. Chagas CE, Borges MC, Martini LA, Rogero MM. Fokus pada vitaminnya
D, peradangan dan diabetes tipe 2. Nutrisi. 2012; 4:52–67.
46. Pavlov VA, Tracey KJ. Saraf vagus dan kekebalan dan metabolisme
yang menghubungkan refleks inflamasi. Nat Rev Endocrinol.
2012;8:743–54.
47. Grimble RF. Biaya sebenarnya dari obesitas rawat inap: dampak obesitas
pada stres inflamasi dan morbiditas. Proc Nutr Soc. 2010;69:511–7.
48. Cruz NG, Sousa LP, Sousa MO, dkk. Keterkaitan antara
peradangan dan diabetes melitus tipe 2. Praktek Diabetes Res
Clin. 2012. doi:10.1016/j.diabres.2012.09.003
49. Rafiq S, Melzer D, Weedon MN, dkk. Varian gen yang
memengaruhi ukuran peradangan atau predisposisi
penyakit autoimun dan inflamasi tidak terkait dengan risiko
diabetes tipe 2. Diabetes. 2008;51:2205–13.
50. Morris AP, Voight BF, Teslovich TM, dkk. Analisis asosiasi skala
besar memberikan wawasan tentang arsitektur genetik dan
patofisiologi diabetes tipe 2. Nat Gen. 2012;44:981–90.
51. Volkmar M, Dedeurwaerder S, Cunha DA, dkk. Profil metilasi
DNA mengidentifikasi disregulasi epigenetik di pulau pankreas
dari pasien diabetes tipe 2 EMBO J. 2012;31:1405–26.
52. Villeneuve LM, Natarajan R. Peran epigenetik dalam
patologi komplikasi diabetes. Am J Physiol Ginjal Physiol.
2010;299:F14–25.
53. Gilbert ER, Liu D. Epigenetik: mata rantai yang hilang untuk
memahami disfungsi sel beta dalam patogenesis diabetes tipe
2. Epigenetik. 2012;7:841–52.
54.••Gkrania-Klotsas E, Ye Z, Cooper AJ, dkk. Perbedaan jumlah sel
darah putih dan diabetes tipe 2: tinjauan sistematis dan
metaanalisis studi cross-sectional dan prospektif. PLoS Satu.
2010;5:e13405.Tinjauan sistematis dan meta-analisis ini
berdasarkan sejumlah besar studi dan peserta memberikan
bukti yang mendukung hubungan jumlah sel putih total dan
subfraksi pada risiko diabetes tipe 2.
55. Lehr S, Hartwig S, Sell H. Adipokines: harta karun untuk penemuan
biomarker untuk gangguan metabolisme. Aplikasi Klinik Proteomik.
2012;6:91–101.
56. Otero M, Lago R, Lago F, dkk. Leptin, dari lemak hingga peradangan:
pertanyaan lama dan wawasan baru. FEB Lett. 2005;579:295–301.
57. Maya-Monteiro CM, Bozza PT. Leptin dan mTOR: mitra dalam
metabolisme dan peradangan. Siklus sel. 2008;7:1713–7.
58. La Cava A, Matarese G. Berat leptin dalam imunitas. Nat Rev
Immunol. 2004;4:371–9.
59. Thorand B, Zierer A, Baumert J, dkk. Hubungan antara leptin dan
rasio leptin / adiponektin dan kejadian diabetes tipe 2 pada pria
dan wanita paruh baya: hasil dari studi MONICA / KORA
Augsburg 1984–2002. Obat Diabetes. 2010;27:1004–11.
60. Welsh P, Murray HM, Buckley BM, dkk. Leptin memprediksi diabetes tetapi
bukan penyakit kardiovaskular: hasil dari studi prospektif besar pada
populasi lanjut usia. Perawatan Diabetes. 2009;32:308–10.
61. Bruun JM, Lihn AS, Verdich C, dkk. Regulasi adiponektin oleh sitokin
yang berasal dari jaringan adiposa: investigasi in vivo dan in vitro
pada manusia. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;285: E527–33.
62. Serigala AM, Serigala D, Rumpold H, dkk. Adiponektin menginduksi
sitokin antiinflamasi IL-10 dan IL-1RA pada leukosit manusia.
Biochem Biophys Res Commun. 2004;323:630–5.
63. Jual sitokin H, Eckel J. Chemotactic, obesitas dan diabetes tipe 2: bukti
in vivo dan in vitro untuk kemungkinan korelasi kausal? Proc Nutr
Soc. 2009;68:378–84.
64. Roman AA, Parlee SD, Sinal CJ. Chemerin: hubungan endokrin potensial antara
obesitas dan diabetes tipe 2. Kelenjar endokrin. 2012;42:243–51.
65. Rourke JL, Dranse HJ, Sinal CJ. Menuju pendekatan integratif untuk
memahami peran chemerin dalam kesehatan dan penyakit
manusia. Obes Rev. 2013;14:245–62.
66. Hotamisligil G, Shargill N, Spiegelman B. Ekspresi adiposa tumor
necrosis factor-alpha: peran langsung dalam resistensi insulin
terkait obesitas. Sains. 1993;259:87–91.
67. Arner P. The adiposit dalam resistensi insulin: molekul kunci dan
dampak dari thiazolidinediones. Tren Metab Endokrinol.
2003;14:137–45.
68. Fasshauer M, Paschke R. Regulasi adipositokin dan
resistensi insulin. Diabetes. 2003;46:1594–603.
69. Kopp HP, Kopp CW, Festa A, dkk. Dampak penurunan berat badan
pada protein inflamasi dan hubungannya dengan sindrom resistensi
insulin pada pasien obesitas yang tidak sehat. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 2003;23:1042–7.

70. Ruan H, Miles PD, Ladd CM, dkk. Pembuatan profil transkripsi gen in
vivo mengungkapkan jaringan adiposa sebagai target langsung
tumor necrosis factor-alpha: implikasi resistensi insulin. Diabetes.
2002;51:3176–88.
71. Hotamisligil GS. Peran reseptor TNFalpha dan TNF pada obesitas dan
resistensi insulin. Dokter Magang J. 1999;245:621–5.
72. Vozarova B, Weyer C, Hanson K, dkk. Beredar interleukin-6 dalam
kaitannya dengan adipositas, aksi insulin, dan sekresi insulin. Obes
Res. 2001;9:414–7.
73. Pradhan A, Manson J, Rifai N, dkk. Protein C-reaktif, interleukin
6, dan risiko terkena diabetes melitus tipe 2. JAMA.
2001;286:327–34.
74. Kamu J, McGuiness OP. Peradangan selama obesitas tidak semuanya
buruk: Bukti dari penelitian pada hewan dan manusia. Am J Physiol
Endocrinol Metab. 2013;304:E466–77.
75. Luotola K, Pietila A, Zeller T, dkk. Hubungan antara variasi gen
interleukin-1 (IL-1) atau tingkat antagonis reseptor IL-1 dan
perkembangan diabetes tipe 2. Dokter Magang J. 2011;269:322–32.
76. Sattar N, Wannamethee SG, Forouhi NG. Faktor risiko biokimia baru
untuk diabetes tipe 2: wawasan patogenik atau kemungkinan
prediksi? Diabetes. 2008;51:926–40.
77. Xu JW, Morita I, Ikeda K, dkk. Protein C-reaktif menekan
pensinyalan insulin dalam sel endotel: peran limpa tirosin
kinase. Mol Endokrinol. 2007;21:564–73.
78. Zeyda M, Stulnig TM. Obesitas, peradangan, dan resistensi
insulin–ulasan mini. Gerontologia. 2009;55:379–86.
79. Medzhitov R. Asal dan peran fisiologis peradangan. Alam.
2008;454:428–35.
80.••Tanti JF, Ceppo F, Jager J, Berthou F. Implikasi jalur pensinyalan inflamasi pada
resistensi insulin yang diinduksi obesitas. Endokrinol Depan. 2012;3:181.
Makalah ini memberikan tinjauan luas dan terkini tentang jalur pensinyalan
yang menghubungkan obesitas dengan resistensi insulin.
81. Haruta T, Uno T, Kawahara J, dkk. Jalur yang peka terhadap
rapamycin mengatur pensinyalan insulin melalui fosforilasi dan
degradasi proteasomal dari substrat reseptor insulin-1. Mol
Endokrinol. 2000;14:783–94.
82. Hiratani K, Haruta T, Tani A, dkk. Peran mTOR dan JNK
dalam fosforilasi serin, translokasi, dan degradasi IRS-1.
Biochem Biophys Res Commun. 2005;335:836–42.
83. Protein Lebrun P, Van Obberghen E. SOCS menyebabkan masalah dalam
aksi insulin. Acta Physiol. 2008;192:29–36.
Curr Diab Rep
84. Hirabara SM, Gorjao R, Vinolo MA, dkk. Target molekuler
terkait peradangan dan resistensi insulin dan intervensi
potensial. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:379024.
85. Haffner S, Temprosa M, Crandall J, dkk. Intervensi gaya hidup intensif atau
metformin pada peradangan dan koagulasi pada peserta dengan
gangguan toleransi glukosa. Diabetes. 2005;54:1566–72.
86. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, dkk. Rosuvastatin untuk
mencegah kejadian vaskular pada pria dan wanita dengan
peningkatan protein Creactive. N Engl J Med. 2008;359:2195–207.
87. Goldfine AB, Fonseca V, Jablonski KA, dkk. Efek salsalat pada
kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes tipe 2: uji coba
secara acak. Ann Intern Med. 2010;152:346–57.
88. Rumor MM, Kim KS. Potensi peran salisilat pada diabetes
tipe 2. Ann Apoteker. 2010;44:1207–21.
89. Penghambatan Ridker PM, Thuren T, Zalewski A, Libby P. Interleukin-1beta
dan pencegahan kejadian kardiovaskular berulang: pemikiran dan desain
Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS).
Am Heart J. 2011;162:597–605.
90. Bernstein LE, Berry J, Kim S, dkk. Efek etanercept pada pasien dengan
sindrom metabolik. Arch Intern Med. 2006;166:902–8.
91. Dominguez H, Storgaard H, Rask-Madsen C, dkk. Efek metabolik dan
vaskular dari tumor necrosis factor-alpha blockade dengan etanercept
pada pasien obesitas dengan diabetes tipe 2. J Vasc Res. 2005;42:517–25.
92. Pittas AG, Chung M, Trikalinos T, dkk. Tinjauan sistematis: vitamin D
dan hasil kardiometabolik. Ann Intern Med. 2010;152:307–14.
93.•George PS, Pearson ER, Witham MD. Pengaruh suplementasi vitamin D
pada kontrol glikemik dan resistensi insulin: review sistematis dan meta-
analisis. Obat Diabetes. 2012;29:e142–50.Tinjauan sistematis dan meta-
analisis ini menunjukkan bahwa suplementasi vitamin D memiliki efek
peningkatan kecil pada glukosa puasa dan resistensi insulin di antara
penderita diabetes atau gangguan toleransi glukosa, tetapi tidak
berpengaruh pada hemoglobin terglikasi di antara penderita diabetes.
94. Panwar H, Rashmi HM, Batish VK, Grover S. Probiotik sebagai
bioterapi potensial dalam pengelolaan Diabetes Tipe 2prospek
dan perspektif. Diabetes Metab Res Rev. 2013;29:103–12.
95. Zhao Y, Jiang Z, Guo C. Harapan baru untuk penderita diabetes tipe 2:
menargetkan resistensi insulin melalui modulasi kekebalan sel punca.
Autoimun Rev. 2011;11:137–42.
96. Kengne AP, Sobngwi E, Chalmers J. Berbagai intervensi faktor risiko
dan biomarker inflamasi pada individu berisiko tinggi dengan
diabetes tipe 2. Praktek Diabetes Res Clin. 2012;95:386–8.