Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents. Visit for more information.

Kimia Bioorganik & Obat 16 (2008) 9790-9794

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Kimia Bioorganik & Obat

beranda jurnal: www. elsevier. com/ locate/ bmc

Hubungan struktur-aktivitas kalkon antibakteri

Hugo Pereira Ávilaa , Elza de Fátima Albino Smâniaa , Franco Delle Monacheb , Artur Smânia Júnior *a,
a
Departamento de Microbiologia e Parasitologia, Centro de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus Universitário, Trindade,
Florianópolis-SC 88040-900, Brasil
b
Dipartimento di Chimica e Tecnologia delle Sostanze Biologicamente Attive, Universitá di Roma, Italia

AR ticl I N f o ABs tRACt

E

Riwayat artikel: Aktivitas antibakteri dari 31 kalkon diuji terhadap strain bakteri, Bacillus cereus ATCC 11778, Escherichia
Diterima 10 Juli 2008
coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, dan Staphylococcus aureus ATCC 25923.
Revisi 24 September 2008
Beberapa kalkon yang diuji menunjukkan aktivitas yang cukup signifikan terhadap bakteri Gram positif.
Diterima 26 September 2008
Dengan membandingkan hasil yang diperoleh, aktivitas antibakteri dapat dikaitkan dengan fitur-fitur seperti
Tersedia secara online pada tanggal
30 September 2008 keberadaan gugus hidroksil C-4, substituen teroksigenasi C-40 atau rantai samping isoprenoid C-30, sedangkan
gugus hidroksil C-20 mungkin memiliki arti penting untuk stabilitas molekul. Efek penghambatan kalkon pada
Kata kunci: mikroorganisme patogen manusia dapat dikorelasikan dengan pola substitusi cincin aromatik.
Chalcone © 2008 Elsevier Ltd. Semua hak cipta
4-Hidroksi-derrisin dilindungi undang-undang.
Aktivitas antibakteri
Bakteri
Konsentrasi penghambatan minimal
Konsentrasi bakterisida minimal

1. Pendahuluan dimetilaminofenil) akrilil] -6-metoksibenzo- [1,3] - oksatiol-2-satu

terbukti menunjukkan aktivitas tuberkulostatik
Flavonoid mewakili kelas luar biasa dari senyawa alami dengan
* Penulis korespondensi. Tel: +55 4837215210; faks: +55 37219258.
kerangka 1,3-diarylpropane, yang dapat mengasumsikan
Alamat email: smania@mbox1.ufsc.br (A. Smânia Jr).
pengaturan siklik atau alisiklik yang berbeda, sesuai dengan tingkat
yang berbeda-beda.
els oksidasi. Kalkon adalah flavonoid rantai terbuka di mana dua
cincin aromatik bergabung dengan sistem karboksil a, b-tak
jenuh tiga karbon, yaitu turunan 1,3-difenil-2-propen-1-satu.
Kesetimbangan antara bentuk kalkon terbuka dan siklik
Isomer flavanon adalah langkah kunci pada asal mula modifikasi
kerangka jalur biosintesis. Kalkon telah menunjukkan berbagai
macam antikanker,1 antiinflamasi,2 antiinvasif,3 dan aktivitas
antijamur.4 Selain sifat-sifat yang tercantum di atas, aktivitas
antibakteri kalkon semakin banyak didokumentasikan. Bergantung
pada substitusi dua cincin aromatik, kalkon dapat menampilkan
spektrum aktivitas yang berbeda. Misalnya, (E) -kalkon yang
mengandung rantai samping 4-alkiltio- atau 4-alkoksi dan gugus 40 -
N-piperidin atau 40 -N-metilpiperidin, sebagai para substituen,
menunjukkan spektrum aktivitas antibakteri yang sempit, yang
berpengaruh terhadap bakteri Gram positif.5 Sebaliknya, senyawa
spektrum luas, yang efektif terhadap bakteri Gram positif dan Gram
negatif, diperoleh dengan memasukkan piperazin atau 2,5-
diklorotiofen pada kerangka dasar kalkon.6 Akhirnya, 5- [3- (40 -
terhadap Mycobacterium tuberculosis.7 Dalam penelitian
sebelumnya, mengenai efek antimikrobanya, aktivitas kalkon
terutama dikaitkan dengan keberadaan gugus hidroksil fenolik,
yang memiliki afinitas tinggi terhadap protein dan dengan
demikian dapat menghambat enzim mikroba.8 Secara umum
disepakati bahwa setidaknya satu gugus hidroksil fenolik dan
tingkat lipofilisitas tertentu diperlukan. 9 Sifat flavonoid
dianggap sebagai prioritas, misalnya, flavanon isoxan-
thoumol 60 kali lebih tidak aktif daripada kalkon yang
sesuai,10 tetapi pengaruh pola substitusi pada hubungan
struktur-aktivitas (SAR) tidak diselidiki lebih lanjut.
Sebaliknya, sebuah studi SAR tentang pengaruh 12 kalkon
yang berbeda, baik pada sel kanker ovarium yang sudah
mapan maupun yang masih primer, mengungkapkan beberapa
komentar penting tentang pengaruh perubahan struktural
terhadap aktivitas antiproliferatif dan pengikatan. 11 Makalah
ini membahas investigasi tentang pengaruh substitusi patron,
yang melibatkan gugus hidroksil, metoksil, asetoksil, dan
metildioksi serta substituen isoprenoid, dari cincin A dan B
dari 31 kalkon pada aktivitas antibakteri terhadap
mikroorganisme patogen manusia.

2. Hasil dan pembahasan

Tabel 1 merangkum hasil yang diperoleh untuk MIC dan

MBC dari 31 kalkon (Gbr. 1 dan 2) terhadap empat spesies
bakteri.
Meskipun tidak ada hubungan struktur-aktivitas yang
pasti yang dapat ditentukan, beberapa kesimpulan tentang
perubahan struktural yang dapat mempengaruhi aktivitas
antimikroba dapat ditarik oleh
 H. P. Ávila dkk. / Bioorg. Med. Chem. 16 (2008) 9790-9794 9791

0968-0896/$ - lihat halaman depan © 2008 Elsevier Ltd. Hak cipta dilindungi undang-undang.
doi:10.1016/j.bmc.2008.09.064
 Kimia Bioorganik & Obat 16 (2008) 9790-9794

Tabel 1
Aktivitas antibakteri dari 31 kalkon

Pesanan chalcone B. cereus E. coli P. aeruginosa S. aureus

a b MIC MBC
MIC MBC MIC MBC MIC MBC
1 >2000c >2000 >2000 >2000 2000 2000 >2000 >2000
2 1000 >2000 2000 >2000 1000 >2000 2000 >2000
3 2000 >2000 2000 2000 2000 2000 >2000 >2000
4 >2000 >2000 >2000 >2000 2000 2000 >2000 >2000
5 1000 1000 2000 1000 1000 2000 1000 2000
6 1000 1000 1000 2000 1000 >2000 1000 2000
7 2000 >2000 1000 >2000 1000 2000 2000 >2000
8 2000 >2000 1000 >2000 2000 >2000 2000 >2000
9 250 250 2000 2000 2000 2000 1000 1000
10 2000 2000 2000 >2000 2000 >2000 2000 >2000
11 2000 2000 2000 >2000 2000 2000 2000 >2000
12 1000 1000 2000 >2000 2000 2000 2000 2000
13 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000
14 31.2 31.2 1000 1000 1000 1000 31.2 31.2
15 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 >2000
16 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 >2000
17 1000 1000 2000 2000 2000 2000 2000 2000
18 3.9 3.9 2000 2000 2000 2000 7.8 7.8
19 2000 2000 2000 >2000 2000 2000 2000 2000
20 62.5 62.5 2000 2000 2000 2000 62.5 62.5
21 15.6 15.6 1000 2000 1000 2000 31.2 31.2
22 15.6 15.6 1000 2000 1000 2000 31.2 31.2
23 1000 >2000 2000 >2000 2000 >2000 1000 >2000
24 2000 2000 1000 1000 2000 2000 2000 2000
25 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 >2000
26 1000 >2000 2000 >2000 2000 >2000 2000 >2000
27 2000 2000 1000 2000 1000 2000 2000 2000
28 500 500 2000 2000 1000 2000 500 500
29 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000
30 2000 2000 2000 2000 2000 2000 2000 >2000
31 250 250 >2000 1000 2000 2000 250 250
Tetrasiklin 0.25 2.0 32.0 1.0

a,b
Konsentrasi penghambatan minimal dan konsentrasi bakterisida minimal.
c
Nilai dinyatakan dalam lg/mL.

perbandingan di antara struktur senyawa dengan aktivitas yang

berbeda:
● 4-Hydroxyderricin (18) adalah senyawa yang paling aktif, diikuti
oleh 20,4,40 -trihydroxy-3-prenyl-30 -geranylchalcone (21)
dan 20, 4,40 -trihidroksi-30 -geranylchalcone (22).
● Gugus 20-hidroksil, fitur yang sangat umum dari kalkon alami,
selalu ada dalam senyawa aktif 1Sangat mungkin, ini
berpartisipasi untuk menstabilkan dengan ikatan hidrogen
struktur utama kalkon. Di sisi lain, ini juga merupakan elemen
kunci dalam kesetimbangan kalkon-flavanon. Untuk kedua
alasan ini, substituen 20-hidroksi dapat dianggap sebagai
kelompok penting untuk stabilitas struktur, tetapi tidak boleh
berkontribusi secara signifikan terhadap aktivitas. Asetilasi
(seperti pada 7) atau metilasi (seperti pada 1, 3, 29, dan 30) dari
gugus 20 -OH tampaknya mengarah pada kerangka yang kurang
aktif, tetapi tidak ada perbandingan yang dapat dilakukan dengan
rekan aktif dengan gugus 20-fenol bebas.
● Gugus hidroksil bebas pada posisi 4 (cincin B) tampaknya
merupakan persyaratan yang sangat penting (18 vs 15 dan 14 vs
13). Ketika gugus hidroksil dimetilasi (19 vs 18), atau pada
posisi lain (16 atau 17 vs 18), kalkon tidak lebih aktif. Metilasi,
seperti pada 3 dan 29, diharapkan memiliki efek negatif yang
sama, tetapi dalam dua struktur, tidak adanya gugus metoksil 40
(pada 3) atau ikatan rangkap jenuh (pada 29) mungkin juga
bertanggung jawab atas penurunan aktivitas.
● Gugus metoksil 40 tampaknya menjadi persyaratan kedua,
karena, ketika gugus 40 -hidroksil bebas (14 vs 18) terjadi
penurunan aktivitas, sedangkan, ketika 40 -OH memiliki
substituen yang lebih kompleks (12 atau 25 vs 18), terjadi
kehilangan aktivitas secara keseluruhan.
aktivitas. Namun, sedikit aktivitas ditunjukkan oleh 31 (dengan
substituen hidroksil pada posisi 4 dan 40) dan 9 (dengan 40 -OMe
dan tidak ada substituen 4): kita dapat menyimpulkan bahwa dua
persyaratan yang diusulkan tidak boleh dipertimbangkan secara
drastis.
● Gugus hidrofobik (prenil atau geranyl) pada 30 (cincin A)
tampaknya menjadi kondisi ketiga untuk aktivitas tersebut.
Gugus geranyl pada 30 dapat dikompromikan dengan adanya
gugus 40-hidroksil, karena mungkin membawa pada tingkat
lipofilisitas yang mirip dengan pola substitusi 30-prenil-4-
metoksil (21 atau 22 vs 18). Untuk alasan yang sama, mungkin,
kemiripan 4-hidroksikolinokarpin (25) dan 4-hidroksiderikarpin
(18), keduanya memiliki substituen isoprenoid dalam 3 0 dan
gugus hidroksil teralkilasi, tidak cukup untuk memberikan
aktivitas yang sebanding.
● Akan tetapi, gugus isoprenil pada cincin B tidak meningkatkan
aktivitas (21 vs 22).
● Efek negatif dari pengurangan ikatan rangkap dapat
dibuktikan dengan perbandingan antara 20 dan 31, tetapi harus
dikonfirmasi dengan tes lainnya.
Singkatnya, temuan ini sesuai dengan poin-poin utama dari
laporan Barron dan Ibrahim9 tentang persyaratan untuk aktivitas
antimikroba flavonoid, seperti keberadaan setidaknya satu gugus
hidroksil fenolik, dan tingkat lipofilisitas tertentu. Di sisi lain,
penelitian kami tampaknya mengkonfirmasi bahwa untuk
meningkatkan potensi antimikroba, modifikasi sederhana
(metilasi dan asetilasi) dari substituen tidak cukup dan intervensi
yang lebih drastis pada perancah kalkon, seperti pengenalan
gugus amino alifatik kationik12 atau sin-
9792 H. P. Ávila dkk. / Bioorg. Med. Chem. 16 (2008) 9790-9794

OMe
OM OMe O
OMe OMe OMe
e
MeO Me MeO OMe O
O
OMe

OMe O OH O OMe O 3
1 2

2,2', 4,4', 5,5'-heksametoksikalkon 2'-hidroksi-4,4',5'-trimetoksikalkon 3,4-metilendioksi-2'-3',4',6'-

tretrametoksikalkon

OMe OMe OMe

MeO MeO
MeO
OH

O
O O
4 5 6
4,4'-dimethoxychalcone3 ',4'-dimethoxychalcone2-hydroxy-3 ',4'-dimethoxychalcone

OMe
OM
e OMe OM OMe
MeO OMe e
Me Me
O O
OMe OMe
MeO
OAc O O 8 OMe O 9
7
2'-asetoksi-3'-4,4',6'-tetrametoksikalkon 2,3', 4,4', 5, -pentametoksikalkon 2, 2', 4', 5'-tetramethoxychalcone

MeO O
O
OMe
OMe MeO OMe OH

O OMe OH O 12
10 OH O11
2,3,3',4,4',6-heksametoksikalkon cordoin 4-hidroksikordoin

OH

HO OH HO OH MeO OH

O 13 O14 O 15

isocordoin 4-hidroksiisokordoin derricin

Gambar 1. Struktur chalcones yang diuji.

rekan-rekannya pada awal abad ke-20.16–19 Setelah itu, senyawa- senyawa
tersebut

tesis senyawa hibrida dengan cincin A yang mengandung gugus

oxazolid- inone dan cincin B heterosiklik,13 diperlukan.

3. Kesimpulan

Studi-studi ini, yang berfokus pada kerangka kerucut yang

berpotensi aktif, menunjukkan pentingnya posisi gugus hidroksil
fenolik dan/atau rantai samping isoprenil dalam pola substitusi.
Pentingnya gugus prenil dan / atau geranyl, yang memberikan
afinitas yang kuat pada molekul terhadap membran biologis 14
harus sekali lagi diperhatikan.15

4. Eksperimental

4.1. Chalcones

Tiga puluh satu kalkon alami dan/atau sintetis, yang tersedia di

laboratorium kami, telah diuji dalam penelitian ini. Kalkon
(senyawa 1-10 dan 27) dan dihidrokalkon (senyawa 28-31)
sebelumnya disintesis oleh Profesor G. Bargellini (1879-1963) dan
Senyawa-senyawa tersebut diwarisi oleh Profesor G.B.
Marini Bettolo (1915-1996) dan akhirnya digali oleh salah
satu dari kami (F. Delle Monache). Struktur mereka, yang
awalnya disarankan oleh informasi dari label yang ditulis
tangan seperti kalkon heksametoksi dari veratraldeyde atau
tetrametoksi kalkon dari anisaldehida dikonfirmasi oleh
spektrum NMR mereka. Senyawa lainnya (11-26) adalah
kalkon yang terbentuk secara alami.20–23
Gambar 1 menunjukkan struktur dari 31 kalkon dan
Gambar 2 menunjukkan ringkasan pola substitusi.

4.2. Strain bakteri

Pengujian dilakukan dengan menggunakan strain bakteri

berikut: Escherichia coli ATCC 25922 (American Type Culture
Collection), Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas
aeruginosa ATCC 27853, dan Bacillus cereus ATCC 11778.
Sebelum penyelidikan, kultur stok bakteri dipelihara pada infus
jantung otak- BHI pada suhu -20 ° di laboratorium kami.
Inokulum adalah kultur semalam dari setiap spesies bakteri
dalam kaldu Mueller-Hinton yang d i e n c e r k a n dalam media
yang sama hingga konsentrasi akhir sekitar 108 CFU/mL.24
 H. P. Ávila dkk. / Bioorg. Med. Chem. 16 (2008) 9790-9794 9793

MeO MeO

OH
OH OH MeO OH
OH
OH

O 16 O 17 O 18
2-hidroksiderrikina3-hidroksiderrikina 4-hidroksiderrisin

MeO

OMe
OH OH
OH
HO OH HO OH

O 19 20 21
O O

4-methoxyderricin 2', 4, 4'-trihidroksialketon 2',4,4'-trihidroksi-3-prenil-

3'-geranylchalcone

OH
OH
O OH
HO OH O OH

O 23
O 22

O 24

2', 4, 4'-trihidroksi-3'-
geranylchalcone 4-hidroksiisolonchocarpin lonchocarpin

OH OH

O OH O OH MeO

27
O 25 O 26 O
4-hidroksiisolonchocarpin isolonchocarpin 4-hidroksi-4'-metoksikalkon

OMe O
MeO O
OH MeO OMe

O 28
MeO
OMe O 29
2-hidroksidihidrokalkon 2', 4', 5'-trimetoksi-3,4-metilena- O30

dioksi-dihidrokalkon 2', 4', 5'-trimetoksi-dihidrokalkon

OH

HO OH

OH O 31

2', 4, 4', 6'-tetrahidroksi-dihidrokalkon

Gambar. 1 (lanjutan)
4.3. Penentuan konsentrasi penghambatan minimal
Aktivitas antibakteri dievaluasi dengan menentukan
konsentrasi hambat minimum (MIC) menggunakan metode
kaldu mikrodilusi. Senyawa dilarutkan dalam 200 lL di-metil
sulfoksida (DMSO), yang sebelumnya disterilkan dengan
autoklaf, dan ditambahkan ke dalam 800 lL kaldu Mueller-
Hinton. Pengenceran serial lebih lanjut dilakukan untuk
mencapai kisaran konsentrasi akhir antara 2000 dan 1,95 lg/mL.
Satu sampel (100 lL) dari setiap larutan yang diencerkan dan
sampel untuk kontrol pertumbuhan dan sterilitas (mengandung
media kultur steril dan DMSO, dan tidak ada agen antimikroba)
didistribusikan dalam pelat 96 sumur. Setiap sumur untuk pengujian
dan kontrol pertumbuhan diinokulasi dengan 5 mL suspensi bakteri.
Tetrasiklin digunakan untuk menilai nilai MIC dari strain referensi.
Semua percobaan dilakukan dalam rangkap dua dan nampan
mikrodilusi diinkubasi pada suhu 36 ° C selama
24 jam. Pertumbuhan bakteri dideteksi dengan penambahan larutan
(0,2 mg / mL) 2- (4-iodophenyl) -3-

(4-nitrofenil)-5-feniltrazolium-klorida (INT) dalam 70% EtOH.

Nilai MIC (lg / mL) zat yang diuji, yaitu konsentrasi terendah
di mana tidak ada pertumbuhan yang terjadi, ditentukan oleh
reaksi kolorimetri INT dari kuning (tidak ada pertumbuhan)
menjadi
ungu.24

4.4. Penentuan konsentrasi bakterisida minimal

Untuk uji konsentrasi bakterisida minimal (MBC), alikuot (10

mL) dari setiap kultur tanpa pertumbuhan yang terlihat
ditransfusikan ke dalam 90 mL kaldu Mueller-Hinton. Inkubasi,
pembacaan, dan interpretasi dilakukan sesuai dengan spesifikasi
MIC.24

Ucapan terima kasih

Kami berterima kasih kepada Giuliano Delle Monache untuk

diskusi tentang naskah ini. Karya ini didukung oleh Fundação de
9794 H. P. Ávila dkk. / Bioorg. Med. Chem. 16 (2008) 9790-9794

Apoio à Pesquisa
 H. P. Ávila dkk. / Bioorg. Med. Chem. 16 (2008) 9790-9794 9795

2 4 Científica e Tecnológica do Estado de Santa Catarina (FAPESC) dan

4' Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico y
Tecnológico (CNPq).
2'
O

Substituen pada kerangka dasar Referensi dan catatan

Chalc
satu C-2' C-3' C-4' C-5' C-6' C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 1. Rao, Y. K.; Fang, S.; Tzeng, Y. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 2679-2686.
2. Ko, HH; Tsao, LT; Yu, KL; Liu, CT; Wang, JP; Lin, CN Bioorg. Med. Chem.
1 OMe OMe OMe OMe OMe OMe
2003, 11, 105-111.
2 OH OMe OMe OMe 3. Parmar, V. S.; Sharma, N. K.; Husain, M.; Watterson, A. C.; Kumar, A.; Samuelson,
L. A.; Ashok, L. C.; Prasad, A. K.; Kumar, A.; Malhotra, S.; Kumar, N.; Jha, A.;
3 OMe OMe OMe OCH2O Singh, A.; Singh, I.; Himanshu, V. A.; Shakil, N. A.; Trikha, S.;
Mukherjee, S.; Sharma, S. K.; Singh, S. K.; Kumar, A.; Jha, H. N.; Olsen, C. E.;
4 OMe OMe Kompor, C. P.; Bracke, M. E.; Mareel, M. M. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 913-
929.
5 OMe OMe
4. Lopez, S. N.; Castelli, M. V.; Zacchino, S. A.; Dominguez, J. M.; Lobo, G.; Jaime, C.
C.; Cortes, J. C. G.; Ribas, J. C.; Devia, C.; Ana, M. R.; Ricardo, D. E. Bioorg. Med.
6 OMe OMe OH
Chem. 2001, 9, 1999-2013.
7 OAc OMe OMe OMe OMe 5. Nowakowska, Z.; Kedzia, B. Schroeder. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 707-713.
6. Tomar, V.; Bhattacharjee, G.; Kamaluddin; Kumar, A. Bioorg. Med. Chem. Lett.
8 OMe OMe OMe OMe OMe 2007, 17, 5321.
7. Konieczny, M. D.; Konieczny, W.; Sabisz, M.; Skladanowski, A.; Wakiec,
9 OMe OMe OMe OMe R.; Augustynowicz-Kopec, E.; Zwolska, Z. Chem. Pharm. Bull. 2007, 55,
817.
10 OMe OMe OMe OMe OMe OMe
8. Prusky, D.; Keen, N.T. Plant Dis. 1993, 77, 114.
11 OH OPr 9. Barron, D.; Ibrahim, R. K. Fitokimia 1996, 43, 921.
10. Laks, E.; Pruner, M. S. Fitokimia 1989, 28, 87.
12 OH OPr OH 11. De Vincenzo, R.; Scambia, G.; Benedetti-Panici, P.; Ranelletti, O.; Bonanno, G.;
Ercoli, A.; Delle Monache, F.; Ferrari, F.; Piantelli, M.; Mancuso, S. Anti-Cancer
13 OH Pr OH Drug Des. 1995, 10, 481.
12. Nielsen, SF; Larsen, M.; Boesen, T.; Schonning, K.; Kromann, HJ Med. Chem.
14 OH Pr OH OH 2005, 48, 2667.
13. Selvakumar, N.; Kumar, GS; Azhagan, AM; Rajulu, SG; Sharma, S.; Kumar,
15 OH Pr OMe
M. S.; Das, J.; Iqbal, J.; Trehan, S. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 538.
16 OH Pr OMe OH 14. Barron, D.; Balland, C.; Possety, F.; Ravanel, P.; Desfougeres, A. Acta Bot. Gallica
1996, 143, 509.
17 OH Pr OMe OH 15. Botta, B.; Vitali, A.; Menendez, P.; Misiti, D.; Delle Monache, G. Curr. Med. Chem.
2005, 12, 713.
18 OH Pr OMe OH 16. Bargellini, G.; Bini, L. Gazz. Chim. Ital. 1911, 41, 435.
17. Bargellini, G.; Finkelstein, M. Gazz. Chim. Ital. 1912, 42, 417.
19 OH Pr OMe OMe
18. Bargellini, G.; Martegani, E. Gazz. Chim. Ital. 1912, 42, 427-435.
20 OH OH OH 19. Bargellini, G.; Monti, L. Gazz. Chim. Ital. 1914, 44, 520.
20. Delle Monache, F.; De Lima, O. G.; Mello, J. F.; Delle Monache, G.; Marini Bettolo,
21 OH Ge OH Pr OH G. B. Gazz. Chim. Ital. 1973, 103, 779.
21. De Lima, O. G.; Mello, J. F.; Coelho, J. S. B.; Lyra, F. D. A.; Albuquerque, M. M. F.;
22 OH Ge OH OH Marini Bettolo, G. B.; Delle Monache, G.; Delle Monache, F. Il Fármaco 1975, 30,
326.
23 OH O Py OH 22. Delle Monache, F.; Menichini, F.; Suarez, L. E. C. Gazz. Chim. Ital. 1996, 126, 275.
23. Trani, M.; Delle Monache, F.; Delle Monache, G.; Yunes, R. A.; Falkenberg, D.
24 OH Py O
Gazz. Chim. Ital. 1997, 127, 415.
25 OH Py O OH 24. Souza, S. M.; Delle Monache, F.; Smânia, A. J. Z. Naturforsch. 2005, 60c, 693.

26 OH O Py

27 OMe OH

28 OH

29 OMe OMe OMe OCH2O

30 OMe OMe OMe

31 OH OH OH OH
O
Ac = Me Pr = Ge = Py =

O
Gambar 2. Pola substitusi dari 31 kalkon.