See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/326304676

KOMPOSISI MIKROBIOTA DAN PERKEMBANGAN KOGNITIF, PERILAKU DAN

KARAKTER ANAK

Chapter · July 2018

CITATIONS READS

2 904

3 authors:

Ahmad Suryawan Ray Wagiu Basrowi

Airlangga University University of Indonesia
75 PUBLICATIONS 236 CITATIONS 111 PUBLICATIONS 338 CITATIONS

SEE PROFILE SEE PROFILE

Chairunita Chairunita
Nestlé Indonesia
26 PUBLICATIONS 13 CITATIONS

SEE PROFILE

All content following this page was uploaded by Ray Wagiu Basrowi on 10 July 2018.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 KOMPOSISI MIKROBIOTA DAN

12 PERKEMBANGAN KOGNITIF,
PERILAKU DAN KARAKTER ANAK
Ahmad Suryawan

Komposisi Mikrobiota dan Perkembangan
Kognitif, Perilaku dan Karakter Anak
Pendahuluan
Kesehatan saluran cerna pada anak usia
dini merupakan salah satu faktor penentu
kualitas tumbuh kembang anak. Secara
konvensional, saluran cerna dikenal sebagai
organ yang berfungsi utama dalam proses
absorpsi zat-zat nutrisi sebagai bahan
dasar utama tumbuh kembang anak.
Namun, dalam beberapa dekade terakhir ini
berkembang sebuah pemahaman bahwa
saluran cerna tidak hanya berfungsi sebagai
pintu masuk nutrisi semata, tapi saluran
cerna dapat “berkomunikasi’ dengan otak
melalui berbagai mekanisme langsung atau
tidak langsung, dan dikenal sebagai teori
“Gut-Brain-Axis”.
Faktor utama yang berperan dalam
fungsional saluran cerna adalah kolonisasi
mikrobiota di dalamnya. Saat ini semakin
kuat bukti ilmiah yang menunjukkan peran
penting mikrobiota dalam interaksi dua arah
antara saluran cerna dan otak. Interaksi
dengan susunan saraf pusat tersebut
melalui mekanisme regulasi kimiawi otak
dan sistem endokrin yang terkait dengan
respons stres dan fungsi memori. Sebagian
besar dari peran mikrobiota tersebut
tampaknya bersifat spesifik-strain, dan
membuka cakrawala baru ke depan untuk
kemungkinan adanya peran dari intervensi
komposisi mikrobiota seperti pemberian
probiotik tertentu dalam strategi terapi
ajuvan untuk berbagai gangguan kesehatan
anak, dan juga berbagai gangguan
pertumbuhan dan perkembangan anak.
HAL
225
Konsep tumbuh kembang anak yang
berbasis teori mikrobiota-gut-brain axis
saat ini semakin banyak didukung bukti
eksperimental binatang coba. Translasi
hasil riset eksperimental ke anak atau
manusia sudah mulai dikembangkan,
meskipun masih penuh keterbatasan
metodologi. Publikasi keterkaitan antara
mikrobiota saluran cerna dengan tumbuh
kembang anak jangka panjang akan
semakin berkembang di masa depan,
terutama dalam hal perkembangan
kecerdasan dan perilaku. Riset tersebut
banyak membuka cakrawala baru dalam
penanganan berbagai gangguan tumbuh
kembang di dalam masa periode kritis
perkembangan otak seorang anak. Tidak
menutup kemungkinan di masa depan
intervensi komposisi mikrobiota pada
usia dini mempunyai keterkaitan dengan
pembentukan karakter seorang manusia,
atau lebih tepat lagi dimulai terlebih dahulu
dengan pembentukan karakter seorang
anak.
 HAL
226

Kesehatan Pencernaan Awal

Tumbuh Kembang yang Sehat

Perkembangan Otak Anak Usia saluran cerna. Pada bayi baru lahir dan
Dini dan Komposisi Mikrobiota anak usia dini, mekanisme koneksi dua arah
Saluran Cerna tersebut berlangsung sangat kompleks,
melibatkan multi-organ, dan kemampuan
Aplikasi teori gut-brain-axis pada dasarnya memodifikasi dan menyeimbangkan
merupakan interaksi dua arah antara berbagai jalur sinyaling akan menentukan
komponen motoris dan sensoris saluran kesehatan dan tumbuh kembang bayi
cerna mengirimkan berbagai sinyal ke tersebut di masa depan (Gambar 12.1)
otak dan otak mengirimkan sinyal balik ke (Sherman, 2015).

a. Komponen otak dan sistem saraf perifer

Bayi Cerebral cortex Sistem limbic

Prematur sehat
Penyakit
Stres

Stres perilaku
Lingkungan NICU
Depresi maternal
Sakit berulang
Nyeri visceral
Nyeri pasca-operasi
Mikrobiota usus seimbang
Sistem imun normal
- Tidak ada inflamasi Neurotransmisi
usus
- Motilitas usus normal
Blood-borne brain delivery of humoral,
- Asimilasi nutrisi
endocrine, and immune effectors:
Sistem limbic normal
- Sekresi neuropeptida, hormon
Perkembangan normal dalam
jangka panjang untuk saraf, dan kortisol
kognisi dan perilaku b. Komponen usus - Sekresi sitokin
- Racun mikrobial
- Metabolit diet merugikan
Komponen lain

Produksi

- Dysbiosis or pathologic
microbes
Adrenal
Hati gland - Abnormal digested
nutrients
- Gut inflammation

Perkembangan otak anak usia dini dalam lingkup teori Gut-Brain-Axis

Gambar 12.1 (Dikutip dari Sherman, 2015)

Otak merupakan organ utama dalam lain untuk berfungsi dalam perkembangan
mekanisme ini dan termasuk di dalamnya perilaku anak. Komponen perifer dari gut-
adalah jaringan sirkuit antar bagian brain-axis akan berkomunikasi dengan
otak seperti korteks, sistem limbik, otak melalui jalur sistem persarafan enterik,
hypothalamic–pituitary axis, dan batang otonom dan simpatis. Adanya bukti bahwa
otak. Bagian korteks akan meregulasi dan mikrobiota saluran cerna dapat memodulasi
mengintegrasikan kemampuan motoris dan sinyal persarafan mengindikasikan bahwa
sensoris. Sedangkan sistem limbik akan mikrobiota tersebut berperan dalam
menerima input sinyal dari bagian otak yang perkembangan dan fungsi otak melalui

Komposisi Mikrobiota dan Perkembangan
Kognitif, Perilaku dan Karakter Anak
jalur enteric nervous system (ENS). Sistem
ENS berkomunikasi dengan otak melalui
persarafan vagus dan ganglia dorsalis.
Jalur eferen dari n. vagus berperan dalam
respons sinyal stres di dalam saluran cerna
(Sherman, 2015; Cryan, 2012).
Dewasa ini semakin banyak bukti
penelitian yang menunjukkan bahwa
periode kritis perkembangan otak anak
terjadi secara overlap dengan periode
kolonisasi mikrobiota di dalam saluran
cerna, dan perubahan pada salah satu
kondisi nampaknya saling memengaruhi
kedua sistem tersebut (Borre, et al., 2014;
Stilling, et al., 2014). Sehingga banyak ahli
berpendapat bahwa kolonisasi mikrobiota
saluran cerna di masa awal kehidupan anak
akan sangat menentukan pembentukan
sirkuit dan fungsi otak anak pada periode
kritis atau sensitif perkembangan otak.
Dengan demikian, sangatlah mungkin
di masa depan akan muncul berbagai
bukti riset yang mengaitkan komposisi
mikrobiota saluran cerna dengan tahapan
perkembangan anak.
HAL
227
Tahapan Perkembangan Anak
dan Komposisi Mikrobiota
Saluran Cerna
Pada bayi baru lahir, komposisi mikrobiota
saluran cerna awalnya didominasi oleh
kolonisasi Enterobacteria. Pada beberapa
hari berikutnya, golongan bakteri anaerob
mulai mendominasi komposisi mikrobiota,
dan pada bulan pertama mulai nampak
dominasi spesies bifidobacterial. Saat bayi
berada pada tahapan perkembangan
tengkurap dan mulai untuk duduk, yang
bersamaan dengan mulai dikenalkannya
makanan padat di usia 4-6 bulan, komposisi
mikrobiota saluran cerna dipenuhi oleh
spesies clostridial (Lachnospiracea,
Clostridiaceae, dan Ruminococcaceae). Pada
beberapa bulan selanjutnya, mikrobiota
anggota famili Ruminococcaceae semakin
bertambah banyak. Dan mencapai usia 2-3
tahun ketika kemampuan anak mencapai
tahapan berlari dan mulai mengembangkan
kemampuan bicara, komposisi mikrobiota
saluran cerna saat itu didominasi oleh
utamanya Bacteroidaceae, Lachnospiraceae,
dan Ruminococcaceae, yang akan relatif
stabil hingga usia dewasa (Gambar 12.2)
(Arrieta, 2014).
 HAL
228
Kesehatan Pencernaan Awal
Tumbuh Kembang yang Sehat
Lahir 1 bulan
Komposisi mikrobiota saluran cerna sesuai tahapan
Gambar 12.2 perkembangan bayi dan anak (Dikutip dari Arrieta, 2014)
Fakta adanya perubahan komposisi
mikrobiota di setiap tahapan perkembangan
anak tersebut menyiratkan salah satu
dukungan bukti dari sebuah hipotesis
yang menyatakan adanya keterkaitan
antara komposisi kolonisasi mikrobiota
saluran cerna dengan pembentukan
sirkuit otak yang mendasari tahapan
perkembangan anak. Beberapa studi
membuktikan bahwa mikrobiota saluran
cerna yang mulai berinteraksi dengan
janin sejak usia sebelum lahir, ternyata
dapat memodulasi perkembangan otak.
Sehingga saat ini berkembang pemahaman
bahwa mikrobiota komensal di dalam
saluran cerna sangat penting tidak hanya
untuk perkembangan sistem imunitas
anak saja, tetapi juga sangat penting
untuk perkembangan otak. Dan, peran
mikrobiota terhadap perkembangan otak
6 bulan 12 bulan 2-3 tahun
Diversitas Bakterial
Variabilitas Interindividual
tersebut teregulasi hanya dalam waktu yang
terbatas, atau mempunyai sebuah periode
kritis (Heijtz, 2011).
Pada studi eksperimental binatang coba
menunjukkan bahwa kolonisasi mikrobiota
saluran cerna pada usia dini dapat
berdampak pada perkembangan otak dan
perilaku pada usia selanjutnya, seperti
penurunan aktivitas fisik dan peningkatan
respons kecemasan (Diamond, 2011).
Pemberian mikrobiota strain tertentu
mempunyai efek terhadap pola ekspresi
berbagai sitokin yang berdampak pada
fungsi kognitif (Wilson, 2002), dan juga
mempunyai efek terhadap ekskresi berbagai
hormon dan neuropeptida saluran cerna
yang memengaruhi perkembangan proses
belajar (Diano, 2006).
 HAL
229

Komposisi Mikrobiota dan Perkembangan

Kognitif, Perilaku dan Karakter Anak

Berdasar semakin banyak bukti fakta riset dampaknya tidak hanya terhadap kualitas
tentang mikrobiota saluran cerna yang kesehatan saja, tetapi lebih jauh lagi
berkembang saat ini, maka membuka terhadap perkembangan otak, pertumbuhan
berbagai cakrawala baru intervensi dan perkembangan jangka panjang
mikrobiota pada anak usia dini dan (Gambar 12.3) (Collado, 2012).

Bayi prematur Sistem imun

Tipe diare Kolik pada bayi

dan menangis

Infeksi gastrointestinal
Gangguan perilaku dan
spektrum autisme

Penyakit alergi

Fungsi dan perkembangan kognitif

Perkembangan obesitas
dan kelebihan berat
badan
Lainnya

Asma Sepsis dan NEC

Posibilitas peran intervensi mikrobiota terhadap kesehatan, pertumbuhan dan perkembangan anak
Gambar 12.3 (Dikutip dari Arrieta, 2014)

Tumbuh Kembang Jangka Panjang gut-brain-axis dalam menjelaskan

dan Gangguan Pencernaan mekanismenya (Carrabottia).
Fungsional di Usia Dini Studi oleh Lorntz, 2006 di Brazil
menunjukkan bahwa anak yang pernah
Interaksi dua arah tersebut juga mengalami episode diare pada usia dini (di
menggambarkan adanya peran kerja otak bawah 2 tahun) mempunyai dampak yang
terhadap komposisi mikrobiota saluran signifikan terhadap performa sekolah dan
cerna yang tampaknya dimediasi oleh fungsi kognitif pada saat anak mencapai
abnormalitas habitat mukosa yang dapat usia 6-9 tahun. Diare pada anak usia dini
direstorasi dengan pemberian berbagai berkorelasi dengan usia anak memulai
diet tertentu atau probiotik. Sebagai contoh sekolah (r=0,55; P=0,0005).
adanya interaksi ini dalam praktik klinik
adalah pada kondisi gangguan saluran
cerna yang termasuk dalam functional
gastrointentinal disorders (FGID), yang
dewasa ini menggunakan teori microbiome-
 HAL
230

Kesehatan Pencernaan Awal

Tumbuh Kembang yang Sehat

Selain itu juga berkaitan dengan usia AFG
(appropriateness for the current grade)
atau usia yang sesuai dengan tingkatan
kelas anak (r=0,38; P=0,001). Bukti ilmiah
konsekuensi diare usia dini terhadap
kualitas tumbuh kembang anak jangka
panjang dapat dilihat pada Tabel 12.1,
seperti hasil review yang dilakukan oleh
Gurrant, 2008.

Jenis Gangguan Tumbuh Kembang Referensi

Growth shortfalls (esp. HAZ-2; 8.2 cm by 7 y):

• Cryptosporidial infections increase diarrhea Molbak et al. (1997)
morbidity and nutritional shortfalls to 18 months old Agnew et al. (1998)
Lima et al. (2000)
Newman et al. (1999)

• Cryptosporidial infections ± diarrhea → decreased Checkley et al. (1997)

weight gain at 1 mo
• Cryptosporidial infections <6 m or stunting → 0.95–1.05 cm Checkley et al. (1998)
deficits at 1 y
• EAEC infections + inflammation → growth shortfall Steiner et al. (1998)
• Diarrrhea <2 y → 3.6 cm stunted at 7 y Moore et al. (1998)
(8.2 cm with helminths)

Cognitive impairment (circa 10 IQ points)

• Diarrhea <2 y decreased WISC coding/digit at 5–9 y Guerrant et al. (1999)
• Diarrhea <2 y decreased TONI at 6–10 y Niehaus et al. (2002)
• Giardia or stunting decreased WISC-R at 9 yby 4–10 points Berkman et al. (2002)

School performance (circa 1 y):

Diarrhea <2 y → increased AASS; AFG Lorntz et al. (2006)

Ket: AASS, age at starting school; AFG, age for grade; EAEC, enteroaggregative E. coli; HAZ-2, height for age
Z score at 2 years; TONI, Test of Nonverbal Intelligence; WISC, Wechsler Intelligence Scale for Children; →,
predisposes to.

Konsekuensi diare usia dini terhadap tumbuh kembang jangka panjang

Tabel 12.1 (Dikutip dari Gurrant, 2008)

Anak yang sering mengalami kolik juga mengganggu perkembangan kognitifnya.

berisiko mengalami berbagai gangguan
perkembangan di masa depan. Studi
dari Rao, 2004 membuktikan bahwa
anak yang mengalami kolik pada saat
masih bayi usia di bawah 3 bulan tidak
Namun bila kolik disertai menangis yang
berkepanjangan sampai usia di atas 3
bulan akan mempunyai korelasi dengan
perkembangan kognitif jangka panjang.
Bayi yang mengalami episode menangis

berkepanjangan sampai melewati usia
3 bulan mempunyai IQ-Rata-rata 9 poin
lebih rendah, IQ-Performance 9,2 poin lebih
rendah, IQ-Verbal 6,7 poin lebih rendah, dan
Normal (n=264) kolik (n=48)
Tabel 12.2 Perkembangan skor kemampuan motorik dan kognitif anak dengan kolik dan
kolik yang disertai menangis berkepanjangan > 3 bulan (Dikutip dari Rao, 2004)
Sementara itu untuk gangguan saluran
cerna dalam bentuk konstipasi, juga
mempunyai dampak yang negatif terhadap
perkembangan anak jangka panjang,
terutama perkembangan perilaku. Studi
penilaian perilaku anak menggunakan
instrumen Child Behavior Checklist (CBCL)
pada komunitas anak dengan konstipasi
berusia 4-18 tahun menunjukkan bahwa
pada populasi anak yang mengalami
konstipasi menunjukkan prevalensi
gangguan perilaku secara keseluruhan
sebesar 36,8% (Aspek perilaku Internalisasi
36,1%; Eksternalisasi 27,1%), dibandingkan
pada populasi anak normal yang tidak
pernah mengalami konstipasi hanya
didapatkan prevalensi gangguan perilaku
sebesar 9% (van Dijk, 2010).
HAL
231
Komposisi Mikrobiota dan Perkembangan
Kognitif, Perilaku dan Karakter Anak
kemampuan motorik yang lebih jelek pada
saat usia 5 tahun dibanding yang tidak
pernah mengalami kolik (Tabel 12.2).
PC (n=15)
Hubungan Antara Mikrobiota
Saluran Cerna dan Perkembangan
Kognitif, Perilaku, dan Karakter
Anak
Ahli perkembangan anak mengatakan
bahwa usia dini merupakan masa kritis bagi
pembentukan karakter anak di usia dewasa
nantinya.
Pengalaman yang didapatkan anak
pada usia dini sangat memengaruhi
pembentukan kecerdasan dan perilaku
anak di masa depan. Anak yang hidup
dalam situasi pengasuhan melekat dan
responsif dari orangtua akan mempunyai
sistem respons terhadap stres lebih baik,
 HAL
232
Kesehatan Pencernaan Awal
Tumbuh Kembang yang Sehat
mampu meregulasi emosi secara mandiri,
lebih tenang, lebih independen dan juga
lebih dapat mengatasi berbagai tantangan
yang dihadapi.
Terdapat beberapa prinsip pembentukan
karakter anak yang terkait dengan
perkembangan otak, antara lain:
1. Pembentukan karakter anak merupakan
sebuah proses berjalan sepanjang usia
anak sebelum membentuk karakter
khusus di usia dewasa
2. Perkembangan karakter anak, seperti
halnya perkembangan anak yang lain,
merupakan hasil dari proses belajar baik
yang alami atau yang praktikal
3. Pembentukan karakter dihasilkan dari
sebuah proses sintesis dan analisis yang
dilakukan anak dalam pengalaman
sehari-hari
4. Terdapat sebuah periode kritis pada usia
anak dalam pembentukan karakter
Referensi
1. Adams JB, Johansen LJ, Powell LD,
et al., 2011. Gastrointestinal flora and
gastrointestinal status in children with
autism - comparisons to typical children
and correlation with autism severity. BMC
Gastroenterology 11:11-22.
2. Agnew DG, Lima AA, Newman RD, et al.,
1998. Cryptosporidiosis in northeastern
Brazilian children: association with
increased diarrhea morbidity. J Infect Dis
177:754–760.
3. Arrieta MC, Stiemsma LT, Amenyogbe
N, Brown EM and Finlay B. 2014. The
intestinal microbiome in early life: health
and disease. Front Immunol 5:427.
4. Berkman DS, Lescano AG, Gilman
RH, Lopez SL, Black MM. 2002. Effects
of stunting, diarrhoeal disease, and
parasitic infection during infancy on
cognition in late childhood: a follow-up
study. Lancet 359:564–571.
5. Borre, Y.E., O'Keeffe, G.W., Clarke, G.,
Stanton, C., Dinan, T.G., Cryan, J.F. 2014.
Microbiota and neurodevelopmental
windows: implications for brain disorders.
Trends Mol. Med. 20, 509e518.
6. Carabottia M, Sciroccoa A, Masellib
MA, Severia C. 2015. The gut-brain axis:
interactions between enteric microbiota,
central and enteric nervous systems.
Annals of Gastroenterology 28, 203-209.

Komposisi Mikrobiota dan Perkembangan
Kognitif, Perilaku dan Karakter Anak
7. Checkley W, Epstein LD, Gilman RH, Black
RE, Cabrera L, Sterling CR. 1998. Effects
of Cryptosporidium parvum infection
in Peruvian children: growth faltering
and subsequent catch-up growth. Am J
Epidemiol 148:497–506.
8. Checkley W, Gilman RH, Epstein LD, et al.,
1997. Asymptomatic and symptomatic
cryptosporidiosis: their acute effect on
weight gain in Peruvian children. Am J
Epidemiol 145:156–163.
9. Collado MC, Cernada M, Bäuerl C, Vento
M, and Pérez-Martínez G. 2012. Microbial
ecology and host-microbiota interactions
during early life stages. Gut Microbes 3:4,
352-365.
10. Cryan JF, Dinan TG. 2012. Mind-altering
microorganisms: the impact of the gut
microbiota on brain and behaviour.
Nature Rev Neurosci. Published online 12
September 2012; doi:10.1038/nrn3346.
11. Diamond B, Huerta PT, Tracey K, Volpe
BT. 2011. It takes guts to grow a brain:
Increasing evidence of the important role
of the intestinal microflora in neuro- and
immune-modulatory functions during
development and adulthood. Bioessays
33:588-91.
12. Diano S, Farr SA, Benoit SC, McNay EC,
da Silva I, Horvath B, et al., 2006. Ghrelin
controls hippocampal spine synapse
density and memory performance. Nat
Neurosci 9:381-8.
HAL
233
13. Guerrant DI, Moore SR, Lima AA, Patrick
PD, Schorling JB, Guerrant RL. 1999.
Association of early childhood diarrhea
and cryptosporidiosis with impaired
physical fitness and cognitive function
four–seven years later in a poor urban
community in northeast Brazil. Am J Trop
Med Hyg 61:707–713.
14. Guerrant RL, Oriá RB, Moore SR, Oriá
MOB, Lima AAM. 2008. Malnutrition as
an enteric infectious disease with long-
term effects on child development. Nutr
Rev 66(9):487–505.
15. Heijtz RD, Wang S, Anuar F, Qian Y,
Bjorkholm B, Samuelsson A, et al., 2011.
Normal gut microbiota modulates brain
development and behavior. Proc Natl
Acad Sci U S A 108:3047-52.
16. Holzer P and Farzi A. 2014.
Neuropeptides and the Microbiota-
Gut-Brain Axis. Adv Exp Med Biol 817:
195–219.
17. Isolauri E, Pärtty A, Kalliomäki M, Endo
A, Salminen S. 2014. Early gut microbiota
composition; a possible target to reduce
the risk of developing neuropsychiatric
disorders?. The FASEB Journal 28 :1
(Supplement 637.11).
18. Khan S, Campo J, Bridge JA, Chiappetta
LC, Wald A, di Lorenzo C. 2007. Long-
Term Outcome of Functional Childhood
Constipation. Dig Dis Sci 52:64–69.
 HAL
234
Kesehatan Pencernaan Awal
Tumbuh Kembang yang Sehat
19. Lima AA, Moore SR, Barboza MS Jr, et al.,
2000. Persistent diarrhea signals a critical
period of increased diarrhea burdens and
nutritional shortfalls: a prospective cohort
study among children in northeastern
Brazil. J Infect Dis 181:1643–1651.
20. Lorntz B, Soares A, Moore S, et al.,
2006. Early Childhood Diarrhea Predicts
Impaired School Performance. Ped Infect
Dis J 25(6);513-520.
21. Molbak K, Andersen M, Aaby P, et al.,
1997. Cryptosporidium infection in infancy
as a cause of malnutrition: a community
study from Guinea-Bissau, west Africa.
Am J Clin Nutr 65:149–152.
22. Moore SR, Lima AA, Conaway MR,
Schorling JB, Soares AM, Guerrant RL.
2001. Early childhood diarrhoea and
helminthiases associated with long-term
linear growth faltering. Int J Epidemiol
30:1457–1464.
23. Newman RD, Sears CL, Moore SR,
et al., 1999. Longitudinal study of
Cryptosporidium infection in children in
northeastern Brazil. J Infect Dis 180:167–
175.
24. Niehaus MD, Moore SR, Patrick PD, et
al., 2002. Early childhood diarrhea is
associated with diminished cognitive
function 4 to 7 years later in children in a
northeast Brazilian shantytown. Am J Trop
Med Hyg 66:590–593.
View publication stats
25. Pinilla FG. 2008. Brain food: the effect
of nutrients on brain function. Nat Rev
Neurosci 9:568-78.
26. Rao MR, Brenner RA, Schisterman EF,
Vik T, Mills JL. 2004. Long term cognitive
development in children with prolonged
Crying. Arch Dis Child 89:989–992.
27. Sherman MP, Zaghouani H, and Niklas
V. Gut microbiota, the immune system,
and diet influence the neonatal gut–brain
axis. 2015. Ped Res 77(1):127-135.
28. Steiner TS, Lima AA, Nataro JP, Guerrant
RL. 1998. Enteroaggregative Escherichia
coli produce intestinal inflammation
and growth impairment and cause
interleukin-8 release from intestinal
epithelial cells. J Infect Dis 177:88–96.
29. Stilling, R.M., Dinan, T.G., Cryan, J.F.,
2014. Microbial genes, brain & behaviour
e epigenetic regulation of the gut-brain
axis. Genes, Brain, Behav. 13, 69e86.
30. van Dijk M, Benninga MA, Grootenhuis
MA, Last BF. 2010. Prevalence and
Associated Clinical Characteristics
of Behavior Problems in Constipated
Children. Pediatrics 125:e309–e317.
31. Wilson CJ, Finch CE, Cohen HJ. 2002.
Cytokines and cognition--the case for a
head-to-toe inflammatory paradigm. J
Am Geriatr Soc 2002; 50:2041-56.