Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

TOKSIKOLOGI / PENELITIAN ASLI

Hydroxocobalamin dan Sodium Thiosulfate Versus Sodium

Nitrite dan Sodium Thiosulfate dalam Pengobatan Akut
Toksisitas Sianida pada Babi (Sus scrofa) Model

Vikhyat S.Bebarta, MD, Maj, MC, Dari Toksikologi Medis (Bebarta), Departemen Pengobatan Darurat (Lairet), dan Divisi Penelitian Klinis
USAF (Dixon, Valtier, Bush), Wilford Hall Medical Center, Pusat Ilmu Kesehatan Universitas Texas, San Antonio,
TX (Bebarta); dan Departemen Pengobatan Darurat, Pusat Medis Angkatan Laut, San Diego, CA (Tanen).
David A. Tanen, MD, CDR, MC,
USN
Pandangan yang diungkapkan dalam artikel ini adalah milik penulis dan tidak mencerminkan kebijakan atau posisi
Julio Lairet, DO, Maj, MC, USAF
resmi Departemen Angkatan Udara AS, Departemen Pertahanan, atau pemerintah AS.
Patricia S. Dixon, MS
Sandra Valtier, PhD
Anneke Bush, ScD, MHS

Tujuan studi:Sianida dapat menyebabkan hipotensi berat dengan toksisitas akut. Sepengetahuan kami, tidak ada penelitian yang secara langsung
membandingkan hidroksokobalamin dan natrium nitrit dengan natrium tiosulfat dalam model toksisitas sianida akut. Tujuan kami adalah untuk
membandingkan kembali ke garis dasar tekanan darah arteri rata-rata antara 2 kelompok babi dengan toksisitas sianida akut dan diobati dengan
hidroksokobalamin dengan natrium tiosulfat atau natrium nitrit dengan natrium tiosulfat.

Metode:Dua puluh empat babi diintubasi, dibius, dan diinstrumentasi (pemantauan arteri dan curah jantung terus menerus) dan
kemudian diracuni dengan infus sianida terus menerus sampai hipotensi berat. Hewan-hewan itu dibagi menjadi 2 lengan masing-
masing 12 dan kemudian secara acak diberikan hidroksokobalamin intravena (150 mg/kg)-natrium tiosulfat (413 mg/kg) atau natrium
nitrit (10 mg/kg)-natrium tiosulfat (413 mg/kg) dan dipantau selama 40 menit setelah dimulainya infus antidot. Dua puluh hewan
diperlukan untuk kekuatan 80% untuk mendeteksi perbedaan hasil yang signifikan (-0,05). Pengukuran berulang analisis kovarians dan
post hocttes yang digunakan untuk menentukan signifikansi.

Hasil:Berat rata-rata awal, waktu untuk hipotensi (31 menit 3 detik versus 28 menit 6 detik), dan dosis sianida pada hipotensi (5,6 versus
5,9 mg/kg) serupa. Satu hewan dalam kelompok hydroxocobalamin dan 2 hewan dalam kelompok natrium nitrit mati selama infus
antidot dan dikeluarkan dari analisis. Hydroxocobalamin menghasilkan pengembalian yang lebih cepat ke tekanan arteri rata-rata awal,
dengan perbaikan dimulai pada 5 menit dan berlangsung sampai akhir penelitian (P-.05). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara
statistik terdeteksi antara kelompok untuk curah jantung, denyut nadi, resistensi pembuluh darah sistemik, atau kematian pada 40
menit pasca intoksikasi. Rata-rata kadar sianida dalam darah (4,03 versus 4,05
- g/mL) dan kadar laktat (puncak 7,9 versus 8,1 mmol/L) pada hipotensi adalah serupa. Tingkat laktat (5,1 berbanding 4,48 mmol/
L), pH (7,40 berbanding 7,37), dan kelebihan basa (-0,75 berbanding 1,27) pada 40 menit juga serupa.

Kesimpulan:Hidroksokobalamin dengan natrium tiosulfat menyebabkan pengembalian yang lebih cepat ke tekanan arteri
rata-rata awal dibandingkan dengan natrium nitrit dengan natrium tiosulfat; namun, tidak ada perbedaan antara kombinasi
penawar dalam mortalitas, asidosis serum, atau serum laktat. [Ann Emerg Med. 2010;55:345-351.]

Silakan lihat halaman 346 untuk Ringkasan Kapsul Editor artikel ini.

Menyediakanmasukanpada artikel ini di situs Web jurnal,www.annemergmed.com.

0196-0644/$-lihat masalah depan

hak cipta©2009 oleh American College of Emergency Physicians.
doi:10.1016/j.annemergmed.2009.09.020

PENGANTAR
Latar Belakang dan Pentingnya
Sianida dianggap sebagai penyebab kematian keracunan yang tidak
umum, tetapi pada tahun 2007 American Association of Poison Centers
melaporkan 5 kematian akibat sianida, yang sama banyaknya dengan
digoxin,--blocker, dan pestisida dan herbisida.1Sebagai tambahan
untuk keracunan yang disengaja, sianida juga dapat menyebabkan keracunan
dan kematian akibat paparan asap terutama di ruang tertutup. Lebih dari 15.000
orang per tahun terluka dalam kebakaran rumah dan 6.000 di antaranya
meninggal.2Bukti terbaru menunjukkan bahwa banyak dari kematian langsung
ini disebabkan oleh sianida yang dihirup.3,4Akhirnya, sianida adalah ancaman
teroris dan beberapa agen federal telah

Volume --, --. - : April---- SejarahdariPengobatan Darurat 345

Pengobatan Toksisitas Sianida Akut pada Model Babi
Ringkasan Kapsul Editor
Apa yang sudah diketahui tentang topik ini
Keracunan sianida dapat menyebabkan hipotensi, asidosis,
dan kematian. Kemanjuran relatif dari penangkal tidak
diketahui.
Pertanyaan apa yang dibahas oleh penelitian ini?
Apa kemanjuran relatif natrium nitrit versus hidroksokobalamin,
keduanya dikombinasikan dengan natrium tiosulfat, dalam
membalikkan efek sianida yang diinduksi
hipotensi dan mencegah kematian pada model
hewan?
Apa yang ditambahkan oleh penelitian ini untuk pengetahuan kita?
Percobaan laboratorium komparatif pada 24 babi ini
menunjukkan bahwa kombinasi
hidroksokobalaminthiosulfat lebih efektif dalam
membalikkan hipotensi akibat sianida selama masa
studi 40 menit. Tidak ada perbedaan yang diamati pada
curah jantung, pH darah, laktat, atau kematian.
Bagaimana hal ini dapat mengubah praktik klinis?
Studi ini meningkatkan pemahaman kita tentang efek
relatif dari penangkal sianida tetapi tidak mendikte
perubahan dalam praktik klinis.
merekomendasikan studi tambahan tentang penangkal sianida karena
upaya teroris baru-baru ini menggagalkan penyebaran sianida.5-8
Efek klinis sianida cepat dan dapat menyebabkan takikardia,
hipotensi berat, dan henti jantung. Syok dan henti jantung
sering terjadi dan dapat terjadi pada 50% pasien yang terpajan
sianida.9
Natrium nitrit dikombinasikan dengan tiosulfat telah menjadi
pengobatan penangkal tradisional untuk keracunan sianida dan telah
dipasarkan sebagai kit penangkal sianida.10Hydroxocobalamin telah
disetujui oleh Food and Drug Administration pada bulan Desember 2006
setelah keberhasilan didokumentasikan baik dari penelitian hewan dan seri
kasus di Eropa, di mana telah digunakan sejak tahun 1995 dan diberikan
dengan natrium tiosulfat.9
Natrium tiosulfat diperkirakan mengurangi toksisitas sianida dengan
memasok sulfur ke sulfurtransferase (misalnya, rhodanese) - konversi
sianida yang dimediasi menjadi tiosianat yang relatif tidak beracun.11
Hydroxocobalamin chelates sianida untuk membentuk cyanocobalamin
metabolit tidak beracun (vitamin B12), yang diekskresikan dalam urin. Ini
juga telah terbukti memiliki lebih sedikit efek samping yang parah
daripada natrium nitrit dan dapat meningkatkan tekanan darah, melawan
efek hipotensi dari sianida.12
Namun, sepengetahuan kami, tidak ada penelitian sebelumnya yang secara langsung
membandingkan natrium nitrit dan hidroksokobalamin pada model hewan hipotensif
yang relevan secara klinis.13-16Studi yang lebih lama memiliki hasil tidak langsung atau
menggunakan model kecil dan sederhana.15,17Terkini
346 SejarahdariPengobatan Darurat
Bebarta dkk
penelitian membandingkan penangkal pertanyaan untuk mengontrol dan
menggunakan depresi pernapasan, gejala ringan toksisitas sianida.14
Tujuan dari penelitian kami adalah untuk menentukan apakah baik
natrium nitrit atau hidroksokobalamin, dikombinasikan dengan natrium
tiosulfat, dapat meningkatkan tekanan darah dan kematian dalam
model toksisitas akut toksisitas sianida yang relevan secara klinis.
Tujuan Investigasi Ini
Tujuan dari penelitian kami adalah untuk membandingkan efek
hidroksokobalamin ditambah natrium tiosulfat dengan natrium nitrit
ditambah natrium tiosulfat pada tekanan arteri rata-rata dalam model
hewan toksisitas sianida akut.
BAHAN DAN METODE
Desain Studi
Ini adalah penyelidikan laboratorium komparatif acak. Komite
Perawatan dan Penggunaan Hewan Institusional menyetujui
penyelidikan tersebut. Perawatan dan penanganan hewan sesuai
dengan Balai Laboratorium Kesejahteraan Hewan untuk penelitian
hewan yang beretika. Fasilitas tersebut diakreditasi oleh Association
for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care–
International.
babi Yorkshire (Sus scrofa) (N 24; berat rata-rata [SD]
41,2 [4] kg) dari kedua jenis kelamin diberi premedikasi dengan
ketamin 10 mg/kg. Anestesi umum diinduksi dengan isofluran
dengan kerucut hidung dan, setelah intubasi trakea, dipertahankan
dengan isofluran inhalasi (1% hingga 3%) dan oksigen FiO2dari 0,4
hingga 0,45. Hewan-hewan diberi ventilasi mekanis dengan ventilator
siklus waktu terbatas volume (mesin anestesi Fabius GS; Drager-
Siemens, New York, NY). Volume tidal awalnya ditetapkan pada 10
hingga 12 mL/kg dan laju pernapasan pada 12 napas/menit. Ventilasi
menit disesuaikan untuk mempertahankan CO . tidal akhir2
nilai antara 38 dan 42 mm Hg, yang diukur dengan
kapnografi inline. Lead II dari EKG permukaan dipantau terus
menerus. Suhu dipertahankan pada 37,5 hingga 39°C
(99,5°F-102,2°F). Penanda biokimia dasar diukur (gas darah
arteri, hematokrit, methemoglobin, dan elektrolit).
Intervensi
Parameter hemodinamik invasif diukur dengan kateter VIP 8-Fr
CCombo arteri paru Edwards Lifesciences (Model 746HF8; Irvine,
CA) dan monitor Edwards Vigilance II. Pengukuran termasuk curah
jantung terus menerus, resistensi vaskular sistemik, saturasi
oksigen vena campuran, tekanan vena sentral, tekanan arteri
pulmonalis, dan suhu inti. Port kateter dibilas dengan larutan
garam heparin, dan kateter ditempatkan dengan cara dipotong di
jugularis eksternal kanan. Tekanan aorta diukur terus menerus
melalui arteri femoralis. Sebuah pengantar 8.5-Fr (Panah,
Membaca, PA) ditempatkan di arteri karotis untuk pengambilan
sampel laboratorium dan yang lain ditempatkan di vena femoralis
untuk pemberian obat. Hewan-hewan menerima bolus larutan
garam hangat, 15 mL/kg, intravena
Volume --, --. - : April----
Bebarta dkk
selama pengaturan prosedur. Heparin (100 unit/kg) diberikan
secara intravena setelah kateter dimasukkan. Perangkat lunak
anestesi Fabius GS yang tertanam digunakan untuk akuisisi data
pada interval 1 menit.
Pengukuran biokimia dasar termasuk saturasi oksigen,
PCO2, PO2, dan pH (ABL 800 Flex blood gas analyzer;
Radiometer America, Westlake, OH), methemoglobin dan
hemoglobin (OSM3 Hemoximeter; Radiometer America), dan
elektrolit (Piccolo Chemistry Analyzer; Abaxis, Union City, CA).
Hewan diaklimatisasi selama 10 menit sebelum percobaan, kemudian
isofluran diturunkan menjadi 1,5%. Dua menit sebelum prosedur dimulai,
FiO2ditingkatkan menjadi 1,0. Campuran potasium sianida (3%) diinfuskan
pada 0,2 mg/kg per menit sampai hipotensi berat, yang didefinisikan
sebagai penurunan 50% pada tekanan arteri rata-rata awal selama 1 menit.
Dalam percobaan kami sebelumnya, kami telah menemukan dosis ini
efektif dalam menyebabkan hipotensi berat dan 100% kematian jika tidak
diobati tetapi memungkinkan hewan untuk pulih dengan pengobatan
penangkal.18
Pada hipotensi berat, hewan diacak untuk menerima
hidroksokobalamin (150 mg/kg)-natrium tiosulfat (413 mg/kg)
atau natrium nitrit (10 mg/kg)-natrium tiosulfat selama 10 menit.
Hidroksokobalamin dan natrium nitrit masing-masing dicampur
dalam volume larutan garam yang sama 180 mL. Dosis dan
periode infus untuk hidroksokobalamin ini didasarkan pada
penelitian hewan besar baru-baru ini.14Dosis natrium nitrit dan
natrium tiosulfat didasarkan pada dosis awal maksimal yang
direkomendasikan.11Karena kami tidak dapat memberikan dosis
obat lagi sesuai dengan efeknya, seluruh dosis maksimal
diberikan sebagai bolus awal.11Lima mililiter larutan garam
diinfuskan sebelum intervensi, sebelum natrium tiosulfat, dan
setelah natrium tiosulfat (15 mL pada setiap hewan). Penangkal
awal diinfuskan selama 7,5 menit dan natrium tiosulfat selama 2,5
menit. Hewan-hewan itu kemudian dipantau selama 40 menit
setelah hipotensi parah. Hewan dianggap mati jika tekanan arteri
rata-rata mereka kurang dari 20 mm Hg selama 5 menit. Hewan
di-eutanasia dengan pemberian natrium pentobarbital 100 mg/kg
intravena sesuai dengan pedoman American Veterinary Medical
Association Panel on Euthanasia.
Kadar sianida dalam darah diukur dengan
spektrofotometri (Pusat Diagnostik untuk Populasi dan
Kesehatan Hewan, Michigan State University, Lansing, MI).19
Metode ini menghasilkan gas hidrogen sianida, mengubahnya
menjadi sianogen klorida, dan menggunakan penentuan
spektrofotometri kompleks asam barbiturat.19Metode ini tidak
mengukur sianida terikat sebagai cyanmethemoglobin atau
cyanocobalamin. Kadar hidroksokobalamin dan sianokobalamin
plasma diukur menggunakan kromatografi cair dan spektrometri
massa tandem.20
Ukuran Hasil
Ukuran hasil utama adalah perubahan tekanan arteri rata-rata
setelah pengobatan antidot dari hipotensi (waktu nol) menjadi 40
menit. Kami juga membandingkan curah jantung,
Volume --, --. - : April----
Pengobatan Toksisitas Sianida Akut pada Model Babi
denyut nadi, oksigenasi vena campuran, pH, laktat, kelebihan basa,
bikarbonat serum, dan kadar sianida. Tanda-tanda vital dan
pengukuran hemodinamik dicatat pada interval 1 menit dan
dianalisis pada interval 5 menit. Pengambilan sampel darah serum
dilakukan pada awal, 10 menit setelah infus sianida dimulai,
hipotensi (50% dari tekanan arteri rata-rata awal), dan pada 10, 20,
30, dan 40 menit setelah hipotensi.
Analisis Data Primer
Nilai untuk tekanan arteri rata-rata, parameter hasil utama,
dibandingkan antara kelompok dari waktu nol hingga 40 menit,
menggunakan analisis kovarians pengukuran berulang (RMANCOVA).
Analisis post hoc pada titik waktu individu dilakukan dengan analisis
univariat hanya jika uji multivariat menunjukkan perbedaan yang
signifikan antar kelompok.
Curah jantung dan denyut nadi (parameter hasil
sekunder) dibandingkan antara kelompok pada waktu nol
sampai 40 menit dengan RMANCOVA dengan cara yang
sama.
Nilai pH darah arteri, laktat, konsentrasi sianida serum,
natrium plasma, dan konsentrasi kalium dibandingkan antara
kelompok dengan RMANCOVA untuk waktu nol sampai 40
menit. Analisis post hoc pada titik waktu individu dilakukan
dengan analisis univariat hanya jika uji multivariat menunjukkan
perbedaan yang signifikan antar kelompok.
Data dari hewan yang mati sebelum penelitian selesai
dikeluarkan dari analisis. Signifikansi statistik ditetapkan padaP
-.05, dan semuanyaPnilai mewakili perhitungan 2 sisi.
Peningkatan tekanan arteri rata-rata 50% di atas nilai waktu nol
(hipotensi) dianggap signifikan secara klinis. Menggunakan SD 15,5
mm Hg dari percobaan kami sebelumnya dan dari percobaan rentang
dosis, kami menghitung bahwa, dengan 2-ekor-dari 0,05 dan 10
hewan di setiap kelompok, kami memiliki kekuatan 0,8 untuk
mendeteksi peningkatan 50% dalam tekanan arteri rata-rata.
Perhitungan daya dilakukan dengan Stata (versi 10, StataCorp,
College Station, TX). Dua puluh empat hewan digunakan, dengan
harapan kematian dini 10% dari hewan. Analisis statistik dilakukan
dengan perangkat lunak SSPS (versi 16.0; SPSS Inc., Chicago, IL).
HASIL
Karakteristik Mata Pelajaran
Pada awal, kelompok memiliki tanda-tanda vital dan penanda
biokimia yang serupa (Tabel 1). Satu hewan dalam kelompok
hidroksokobalamin/natrium tiosulfat dan 2 hewan dalam kelompok
natrium nitrit/natrium tiosulfat mati sebelum infus antidot selesai
dan dikeluarkan dari analisis.
Hasil utama
Pada waktu nol, tekanan arteri rata-rata menurun 50% pada kedua
kelompok, yang merupakan titik akhir klinis yang telah ditentukan. Efek ini
pada waktu nol diparalelkan dengan peningkatan 11% pada denyut nadi dan
penurunan 14% pada curah jantung di jantung
SejarahdariPengobatan Darurat 347
Pengobatan Toksisitas Sianida Akut pada Model Babi Bebarta dkk

Tabel 1.Garis dasar data.* selama 40 menit (P-.0001). Tingkat hidroksokobalamin memuncak pada

Sodium 10 menit setelah hipotensi (rata-rata 833; kisaran 478 hingga 1.430-mol/
Hidroksokobalamin-ST Nitrit-ST L), dengan pengurangan 50% selama 30 menit. Tingkat sianokobalamin
Karakteristik Kelompok Kelompok
juga memuncak pada 10 menit (rata-rata 363
Berat, kg 41.6 (3) 42,7 (5) - perempuan jalang).

Denyut nadi, denyut/menit 101 (15) 100 (14)

Tekanan darah sistolik, mm Hg 104 (5) 112 (10)
Tekanan arteri rata-rata, mm Hg 78 (8) 87 (10) KETERBATASAN
Curah jantung, L/mnt 5.8 (1.1) 5.7 (0.8) Ada beberapa keterbatasan untuk penelitian pada hewan. Yang
Oksigenasi vena campuran, % 77 (9) 78 (7)
terpenting adalah bahwa model hewan tidak secara tepat mereproduksi
pH 7,42 (0,03) 7,44 (0,03)
toksisitas manusia. Kami memilih model babi karena telah digunakan
Hemoglobin, g/dL 8.05 (1.0) 8.5 (0.6)
laktat 1.2 (0.8) 1.1 (0.4) dalam penyelidikan sebelumnya tentang toksisitas sianida dan karena
sistem kardiovaskular babi analog dengan manusia.21,22Keterbatasan lain
ST,natrium tiosulfat.
* Data disajikan sebagai sarana (SD). adalah penggunaan sianida intravena sebagai pengganti paparan yang
lebih umum dari paparan inhalasi. Keduanya memiliki onset yang cepat,
tetapi rute intravena memberikan cara yang lebih terkontrol untuk

kelompok hydroxocobalamin, dan peningkatan 21% pada denyut nadi dan
penurunan 4% pada curah jantung pada kelompok natrium nitrit. Kami
tidak dapat mendeteksi perbedaan lain antara kelompok dengan
hipotensi (Meja 2). Dosis total sianida yang diperlukan untuk mencapai
titik akhir klinis tidak berbeda secara signifikan antar kelompok (Meja 2).
Demikian pula, tidak ada perbedaan konsentrasi sianida serum antara
kelompok dengan hipotensi.
Setelah mendapatkan titik akhir klinis hipotensi, semua hewan
bergerak ke arah baseline dengan memperhatikan tekanan arteri
rata-rata, curah jantung, dan denyut nadi (Angka, AC). Kelompok yang
menerima hidroksokobalamin dan natrium tiosulfat menunjukkan
tekanan arteri rata-rata yang secara statistik lebih tinggi dibandingkan
dengan kelompok natrium nitrit dan natrium tiosulfat (P-.0007 oleh
RMANCOVA untuk waktu nol hingga 40 menit). Perbedaan tekanan
arteri rata-rata paling terlihat segera setelah pemberian
hidroksokobalamin dan natrium tiosulfat. Pada 10 menit, tekanan
arteri rata-rata pada kelompok hidroksokobalamin adalah 133% dari
nilai dasar dibandingkan dengan 68% untuk natrium nitrit (Angka,
SEBUAH). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam
denyut nadi (P.053 dengan ANOVA pengukuran berulang) atau curah
jantung (P.569) antar kelompok pada waktu nol sampai 40 menit.
Meskipun nilai yang dihitung, resistensi vaskular sistemik lebih besar
pada kelompok hidroksokobalamin (P-.0007 oleh RMANCOVA untuk
waktu nol hingga 40 menit).
menginduksi toksisitas tanpa kehilangan nyawa yang besar yang mungkin
terkait dengan penyerapan yang relatif tidak terkontrol melalui model
inhalasi keracunan sianida. Keterbatasan ini diminimalkan dengan
menetapkan titik akhir klinis, pengurangan tekanan arteri rata-rata, dan
dengan mengukur kadar sianida untuk memastikan bahwa konsentrasi
toksik yang serupa dengan yang diamati pada manusia tercapai. Selain itu,
rute inhalasi dapat menempatkan staf peneliti pada risiko yang lebih besar
daripada rute intravena karena kebocoran yang tidak terdeteksi dalam
sistem ventilasi.13,14
Mengamati hewan untuk waktu yang lebih lama dapat menghasilkan perbedaan
yang jelas antara kelompok untuk penanda biokimia dan pengukuran
hemodinamik. Kami menggunakan hasil penelitian ini untuk melakukan
penelitian yang lebih besar dengan periode pengamatan yang lebih lama. Efek
neurologis tidak diukur dalam studi pendahuluan ini. Terapi oksigen telah
digunakan sebagai pengobatan tunggal untuk keracunan sianida; namun, kedua
kelompok menerima terapi oksigen, serupa dengan terapi dalam praktik klinis.23
Kami menggunakan anestesi inhalasi, yang dapat menyebabkan hipotensi;
namun, kami menggunakan isofluran dosis rendah (sekitar 1,5%), yang serupa
pada kedua kelompok. Akhirnya, kami tidak memiliki lengan yang tidak diobati
dalam penelitian ini, meskipun dalam percobaan sebelumnya model kami
menghasilkan 100% kematian pada hewan yang tidak diobati.18

Rerata kadar methemoglobin 40 menit setelah hipotensi pada

kelompok natrium nitrit adalah 8,5% dan 1,3% pada kelompok DISKUSI
hidroksokobalamin dan secara statistik berbeda Sianida dapat menyebabkan keracunan dalam beberapa cara.10Ini

(P-.01). Kedua kelompok mengalami asidosis laktat yang parah, tetapi menghambat rantai transpor elektron lebih awal dan menginduksi

kami tidak dapat mendeteksi perbedaan statistik antara kelompok untuk
pH, laktat, atau bikarbonat pada 20 atau 40 menit (Meja 2). Tidak ada
perbedaan signifikan dalam mortalitas yang terdeteksi. Kadar sianida
pada kelompok hidroksokobalamin menurun dari rata-rata 4,05
- g/mL pada waktu nol hingga tidak terdeteksi (-1.0-g/mL) pada 40 menit,
penurunan lebih dari 75%. Pada kelompok natrium nitrit, tingkat rata-rata
pada waktu nol adalah 4,03-g/mL. Ini memuncak ke 9,19-g/mL pada 10
menit dan turun menjadi 5,85-g/mL pada 40 menit, meningkat 45% dari
waktu nol menjadi 40 menit. Tingkat sianida berbeda secara signifikan
antara kelompok pada 10
penumpukan laktat di mitokondria.10Secara klinis, toksisitas sianida dimulai
dengan koma, diikuti oleh depresi pernapasan dan kemudian toksisitas
kardiovaskular. Namun, sianida juga dapat menghasilkan efek hipotensi
yang dramatis dan henti jantung segera setelah terpapar.10Efek ini cepat
dan tidak langsung karena asidosis laktat. Pada 50% kasus toksik sianida,
dapat terjadi hipotensi dan henti jantung.9
Model hewan sebelumnya yang mengevaluasi pengobatan toksisitas
sianida tidak berfokus pada hipotensi dan toksisitas berat. Studi telah
menunjukkan pembalikan yang diinduksi sianida

348 SejarahdariPengobatan Darurat Volume --, --. - : April----

Bebarta dkk Pengobatan Toksisitas Sianida Akut pada Model Babi

Meja 2.Dosis sianida dan data interval pada hipotensi.

Karakteristik pada Hipotensi (MAP<50% dari Dasar) Kelompok Hidroksokobalamin Kelompok Natrium Nitrit 95% CI untuk Selisih Rata-Rata

Dosis sianida, mg/kg 5,91 (1,96) 5,57 (2,06) – 2,05 hingga 1,36
Waktu untuk hipotensi, min:dtk. Laktat 31:03 (10:59) 28:06 (10:28) – 12:07 hingga 6:02
saat hipotensi, mmol/L Kadar sianida 7.9 (0.8) 8.1 (0.4) – 0,33 hingga 0,73
saat hipotensi,-g/mL MAP pada 4.06 (1.14) 4.03 (1.24) – 1,04 hingga 0,98
hipotensi 36 (6) 41 (7) – 10,55 hingga –0,29
pH pada hipotensi 7,31 (0,09) 7.30 (0.12) – 0,09 hingga 0,09

PETA,Tekanan arteri rata-rata;CI,interval kepercayaan.

Data disajikan sebagai sarana (SD).

Angka.Rata-rata tekanan darah arteri, denyut nadi, dan curah jantung dari waktu ke waktu.CN, sianida.

depresi pernapasan atau apnea dengan pengobatan penangkal; namun,
efek ini terjadi dengan dosis sianida yang lebih rendah, dan sebagian besar
efek ini dapat dikurangi dengan intubasi.13,14,17,24Dalam model ini, natrium
nitrit, penginduksi methemoglobin lainnya, dan hidroksokobalamin telah
terbukti efektif. Nilai sebenarnya dari terapi antidot adalah pada pasien
dengan toksisitas berat yang mungkin
refrakter terhadap perawatan suportif. Penangkal yang lebih unggul
dari yang lain, yang meningkatkan hasil klinis pada pasien ini, yang
aman, dan mudah diberikan akan sangat berharga.25,26
Perbandingan penangkal sianida dalam model klinis yang relevan dengan
demikian penting tetapi belum pernah dilakukan sebelumnya, untuk
pengetahuan kita.

Volume --, --. - : April---- SejarahdariPengobatan Darurat 349

Pengobatan Toksisitas Sianida Akut pada Model Babi
Kami telah membuat model yang relevan secara klinis untuk
mengevaluasi jenis toksisitas sianida ini pada pasien. Dalam penelitian
kami, kedua penangkal tersebut meningkatkan hipotensi yang disebabkan
oleh toksisitas sianida akut. Namun, dari keduanya, kombinasi
hidroksokobalamin dan natrium tiosulfat menginduksi peningkatan
tekanan darah yang lebih cepat daripada natrium nitrit dan natrium
tiosulfat. Hasil ini mungkin memiliki implikasi klinis untuk resusitasi di luar
rumah sakit dari pasien ini, di mana waktu untuk campur tangan mungkin
penting dan peningkatan tekanan darah lebih awal dapat menyebabkan
resusitasi yang lebih berhasil dan hasil klinis yang lebih baik.27,28
Namun, penelitian pendahuluan kami tidak menunjukkan perbedaan
dalam tingkat kematian atau serum laktat, dan meskipun
peningkatan tekanan darah penting, ini adalah titik akhir pengganti.
Penelitian kami unik karena kami dapat mengukur kadar sianida
dan hidroksokobalamin. Seperti yang kami antisipasi, hewan yang
menerima hidroksokobalamin telah secara signifikan mengurangi
tingkat sianida, yang kami simpulkan terjadi oleh khelasi obat dari
molekul sianida. Kecepatan pengikatan terjadi mungkin penting
karena sianida adalah neurotoksin dan durasinya dalam sirkulasi
dapat berkorelasi dengan tingkat keparahan efeknya.14,29Pengurangan
sianida yang bersirkulasi dapat mengurangi efek neurologis,
mencegah terulangnya efek kardiotoksik, dan mengurangi
penghambatan respirasi seluler. Peningkatan kadar sianida bebas
dalam darah pada kelompok natrium nitrit mungkin disebabkan oleh
redistribusi sianida dari jaringan ke darah dan mungkin bukan
merupakan ukuran sianmethemoglobin. Selain itu, vasodilatasi yang
diinduksi nitrit mungkin meningkatkan aliran balik vena dan kadar
sianida. Peningkatan kadar sianida dan peningkatan sirkulasi
gangguan kapasitas pembawa oksigen (methemoglobin) yang
disebabkan oleh natrium nitrit dapat mempengaruhi hasil yang tidak
dapat kami deteksi. Dalam penelitian kami, hidroksokobalamin juga
memiliki efek vasopresor yang signifikan segera setelah pemberian,
yang mungkin disebabkan oleh penghilangan sianida dan
oksida nitrat-pemulungan hydroxocobalamin efek dari cobalamin tersebut.
30Analog hidroksokobalamin lainnya, seperti cobinamide, sedang dipelajari
untuk efek vasopresornya pada syok dan sepsis.31,32Pada manusia,
peningkatan awal tekanan darah dapat menyebabkan peningkatan
kelangsungan hidup karena hipotensi refrakter sering menjadi pertanda
kematian, bahkan dengan pengobatan antidot.4,12,14
Kami tidak menemukan perbedaan penanda biokimia antar kelompok.
Kedua kelompok menunjukkan tanda-tanda asidosis laktat yang parah,
membaik dengan penyelesaian percobaan. Jika kami telah memantau
hewan selama beberapa jam lagi, kami mungkin telah menemukan
perbedaan; namun, peningkatan pada kedua kelompok menegaskan
keefektifan mereka yang serupa. Asidosis ringan yang diamati pada
hipotensi diperkirakan karena asidosis laktat dari sianida tidak secara
langsung menyebabkan acidemia.10,33Acidemia adalah efek tambahan dari
hipoperfusi, gagal napas, dan efek toksik sianida langsung pada respirasi
seluler.
Tiga hewan mati dalam penelitian kami, 1 pada kelompok hidroksokobalamin dan
2 pada kelompok natrium nitrit. Semua hewan mati selama infus penawar racun, dan
dengan demikian kematian kemungkinan mencerminkan
350 SejarahdariPengobatan Darurat
Bebarta dkk
keparahan model dan bukan kemanjuran penangkal. Menurut
percobaan awal kami, model kami menghasilkan 100% kematian
jika tidak diobati.18
Kesimpulannya, hidroksokobalamin dengan natrium tiosulfat
menyebabkan pengembalian yang lebih cepat ke tekanan arteri rata-rata
awal dibandingkan dengan natrium nitrit dengan natrium tiosulfat; namun,
tidak ada perbedaan antara kombinasi penawar dalam mortalitas, asidosis
serum, atau serum laktat.
Redaktur pengawas:E. Martin Caravati, MD, MPH
Kontribusi penulis:VSB dan DAT menyusun dan merancang
percobaan. VSB memperoleh dana penelitian, dan VSB, JL, PSD, dan
SV melakukan penelitian. VSB, JL, PSD, SV, dan AB mengawasi
pelaksanaan studi dan pengumpulan data. AB memberikan saran
statistik pada desain studi dan menganalisis data. VSB dan DAT
menyusun artikel, dan semua penulis berkontribusi secara
substansial untuk revisinya. VSB bertanggung jawab atas makalah
secara keseluruhan.
Pendanaan dan dukungan:OlehSejarahkebijakan, semua penulis
diharuskan untuk mengungkapkan setiap dan semua hubungan komersial,
keuangan, dan lainnya dengan cara apa pun yang terkait dengan subjek
artikel ini yang dapat menimbulkan potensi konflik kepentingan. Lihat
Perjanjian Pengiriman Naskah dalam edisi ini untuk contoh konflik spesifik
yang tercakup dalam pernyataan ini. Kantor Ahli Bedah Umum Angkatan
Udara AS mendanai penelitian ini. Tidak ada dana lain yang digunakan.
Tanggal publikasi:Diterima untuk publikasi 24 Juni 2009.
Revisi diterima 17 Agustus 2009, dan 4 September 2009.
Diterima untuk publikasi 18 September 2009. Tersedia
online 27 November 2009.
Dipresentasikan pada pertemuan nasional Society for Academic
Emergency Medicine, Mei 2009, New Orleans, LA.
Alamat cetak ulang:Vikhyat S. Bebarta, MD, Maj, MC, USAF,
23239 Crest View Way, San Antonio, TX 78236; 210-292- 3908,
faks 210-292-7649; Surelvikbebarta@yahoo.com.
REFERENSI
1. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, dkk. Laporan Tahunan
2007 Sistem Data Racun Nasional (NPDS) dari American
Association of Poison Control Centers: laporan tahunan ke-25.Clin
Toksikol (Phila).2008;46:927-1057.
2. Istre GR, McCoy MA, Osborn L, dkk. Kematian dan luka-luka akibat
kebakaran rumah.N Engl J Med.2001;344:1911-1916.
3. Koalisi Pengobatan Keracunan Koalisi. Hazmat/terorisme. Tersedia
di:http://www.firesmoke.org. Diakses pada 29 Oktober 2009.
4. Borron SW, Baud FJ, Barriot P, dkk. Studi prospektif
hidroksokobalamin untuk keracunan sianida akut dalam
inhalasi asap.Ann Emerg Med.2007;49:794-801.
5. Institute of Medicine (AS), Committee on R & D Needs for Improve
Civilian Medical Response to Chemical and Biological Terrorism,
National Research Council (AS), et al, eds. Penelitian dan
Pengembangan Terorisme Kimia dan Biologis untuk
Meningkatkan Respon Medis Sipil.Washington, DC: Pers
Akademi Nasional; 1999.
6. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit.
Kesiapsiagaan dan tanggap darurat: sianida. Tersedia di:
Volume --, --. - : April----
Bebarta dkk
http://www.bt.cdc.gov/agent/cyanide/. Diakses pada 1 November
2008.
7. Cornish P.Sistem CBRN: Menilai Ancaman Penggunaan Senjata
Kimia, Biologi, Radiologi, dan Nuklir Teroris di Inggris Raya.
London, Inggris: Institut Kerajaan Urusan Internasional; 2007.
8. Angkatan Udara Amerika Serikat.Arahan Perencanaan Strategis Angkatan Udara
Amerika Serikat untuk Tahun Anggaran 2006-2023.Washington, DC: Angkatan Udara
Amerika Serikat; 2006.
9. Fortin JL, Giocanti JP, Ruttimann M, dkk. Pemberian hidroksokobalamin
pra-rumah sakit untuk keracunan sianida terkait inhalasi asap: 8
tahun pengalaman di Brigade Pemadam Kebakaran Paris.Clin
Toksikol (Phila).2006;44(suppl 1):37-44.
10. Kerns W, Isom G, Kirk MK. sianida dan hidrogen sulfida. Dalam:
Goldfrank LR, ed.Kedaruratan Toksikologi Goldfrank.7 ed. New
York, NY: McGraw-Hill; 2002:1498-1510.
11. Penangkal Sianida Kerns W. Dalam: Goldfrank LR, ed.Kedaruratan
Toksikologi Goldfrank. edisi ke-7. New York, NY: McGraw-Hill;
2002:1511-1514.
12. Riou B, Gerard JL, La Rochelle CD, dkk. Efek hemodinamik
hydroxocobalamin pada anjing yang sadar.Anestesiologi.
1991;74: 552-558.
13. Vick J, Marino MT, von Bredow JD, dkk. Model hewan tidak mematikan yang
dapat direproduksi untuk mempelajari keracunan sianida.Mil Med.2000;
165:967-972.
14. Borron SW, Stonerook, M, Reid, F. Khasiat hydroxocobalamin untuk
pengobatan keracunan sianida akut pada anjing beagle dewasa.Clin
Toksikol (Phila).2006;44(suppl 1):5-15.
15. Posner MA, Tobey RE, terapi McElroy H. Hydroxocobalamin
keracunan sianida pada marmut.Anestesiologi.1976;44:157- 160.
16. Mengel K, Kramer W, Isert B, dkk. Profilaksis tiosulfat dan
hidroksokobalamin pada keracunan sianida progresif pada kelinci
percobaan.Toksikologi.1989;54:335-342.
17. Rose CL, Senilai RM, Chen KK. Hydroxo-cobalamin dan keracunan sianida
akut pada anjing.Ilmu Kehidupan1965;4:1785-1789.
18. Bebarta VS, Heard K, Little C. Model babi untuk serangan jantung
akibat racun menggunakan kalium sianida intravena.Toksikologi
Klinis. 2007;45:606.
19. Hughes CL, Dirikolu F, Harkins L, dkk. Metode spektrofotometri
sederhana dan sangat sensitif untuk penentuan sianida dalam
darah kuda.Metode Mekanisme Toksikol.2003;13: 129-138.
20. Schwertner H, Valtier S, Bebarta VS. Penentuan hidroksikobalamin
plasma dan sianokobalamin dengan spektrometri massa
kromatografi cair (LC/MS/MS), I: penerapan pada
studi farmakokinetik pengobatan penangkal hidroksokobalamin
untuk keracunan sianida.Klinik Kimia. 2009;55:A265.
PEMBERITAHUAN KOREKSI
Dalam edisi April 1996, dalam surat kepada editor oleh Coppola dkk, halaman 530, semua contoh "prometazin"
seharusnya adalah "proklorperazin."
Volume --, --. - : April----
Pengobatan Toksisitas Sianida Akut pada Model Babi
21. Idris AH, Becker LB, Ornato JP, dkk. Pedoman gaya Utstein untuk
pelaporan seragam penelitian CPR laboratorium. Pernyataan
untuk profesional kesehatan dari gugus tugas American Heart
Association, American College of Emergency Physicians, American
College of Cardiology, European Resuscitation Council, the Heart
and Stroke Foundation of Canada, Institute of Critical Care
Medicine, the Safar Pusat Penelitian Resusitasi, dan Masyarakat
untuk Pengobatan Darurat Akademik. Kelompok Penulisan.
Sirkulasi.1996;94:2324-2336.
22. Hannon JP, Bossone CA, Wade CE. Nilai fisiologis normal untuk babi
yang sadar digunakan dalam penelitian biomedis.Lab Anim Sci.
1990;40:293-298.
23. Burrows GE, Way JL. Keracunan sianida pada domba: nilai terapeutik
oksigen atau kobalt.Apakah J Vet Res.1977;38:223-227.
24. Vick JA, Von Bredow JD. Efektivitas penangkal sianida yang diberikan secara
intramuskular pada pembentukan dan kelangsungan hidup
methemoglobin.J Appl Toksikol.1996;16:509-516.
25. Erdman AR. Apakah hydroxocobalamin aman dan efektif untuk
menghirup asap? mencari petunjuk dalam kabut.Ann Emerg Med.
2007;49:814-816.
26. Hall AH, Dart R, Bogdan G. Sodium tiosulfat atau hidroksokobalamin
untuk pengobatan empiris keracunan sianida? Ann Emerg Med.
2007;49:806-813.
27. Han YY, Carcillo JA, Dragotta MA, dkk. Pembalikan awal syok septik
neonatus pediatrik oleh dokter komunitas dikaitkan dengan hasil
yang lebih baik.Pediatri.2003;112:793-799.
28. Brierley J, Carcillo JA, Choong K, dkk. Parameter praktik klinis
untuk dukungan hemodinamik syok septik pediatrik dan
neonatus: pembaruan 2007 dari American College of Critical
Care Medicine.Crit Care Med.2009;37:666-688.
29. Johnson JD, Meisenheimer TL, Isom GE. Neurotoksisitas yang
diinduksi sianida: peran kalsium neuronal.Toksikol Appl
Pharmacol. 1986;84:464-469.
30. Gerth K, Ehring T, Braendle M, dkk. Pemulungan oksida nitrat oleh
hidroksokobalamin dapat menjelaskan profil hemodinamiknya.Clin
Toksikol (Phila).2006;44(suppl 1):29-36.
31. Broderick KE, Feala J, McCulloch A, dkk. Cobinamide pemulung
oksida nitrat sangat meningkatkan kelangsungan hidup di a
Drosophila melanogastermodel sepsis bakteri.FASEB J.
2006;20:1865-1873.
32. Wheatley C. Sebuah pimpernel merah untuk resolusi
peradangan? peran dosis supra-terapeutik cobalamin, dalam
pengobatan sindrom respon inflamasi sistemik (SIRS), sepsis,
sepsis berat, dan syok septik atau traumatis. Hipotesis Med.
2006;67:124-142.
33. Baud FJ, Borron SW, Megarbane B, dkk. Nilai asidosis laktat dalam
penilaian tingkat keparahan keracunan sianida akut.Crit Care
Med.2002;30:2044-2050.
SejarahdariPengobatan Darurat 351