REFERENSI ARTIKEL

AMELLOBLASTOMA

Disusun oleh
Josafat Pondang G992102037
Narulita Brillianti F P G992108054
Fandi Muhammad N G992108024
Muhammad Adil G992108045

Periode : 15 – 21 November 2021

Pembimbing:

dr. Joko Purnomo, Sp.B(K)Onk.

KEPANITERAAN KLINIK ILMU BEDAH ONKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS
RSUD Dr. MOEWARDI
SURAKARTA
2021
 HALAMAN PENGESAHAN

Referensi Artikel ini disusun untuk memenuhi persyaratan Kepaniteraan Klinik Ilmu
Bedah Onkologi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RSUD Dr.
Moewardi Surakarta. Referensi Artikel dengan judul:

AMELLOBLASTOMA
Hari, tanggal: Kamis, 18 November 2021

Oleh:
Josafat Pondang G992102037
Narulita Brillianti F P G992108054
Fandi Muhammad N G992108024
Muhammad Adil G992108045

Mengetahui dan menyetujui,

Pembimbing Referensi Artikel

dr. Joko Purnomo, Sp.B(K)Onk.

BAB I
 PENDAHULUAN

LATAR BELAKANG
Ameloblastoma adalah neoplasma jinak yang pada dasarnya terdiri dari
jaringan epitel yang memiliki perilaku invasif dan infiltratif di tingkat lokal dengan
tingkat kekambuhan yang tinggi. Prevalensi tumor dan kista rongga mulut adalah 1%,
dan prevalensi tumor odontogenik sekitar 11%. Etiologinya belum sepenuhnya
diketahui; namun, salah satu teori yang paling diterima adalah bahwa lesi mulai
berkembang dari sel-sel yang tersisa dari lamina gigi. Ameloblastoma termasuk salah
satu lesi yang harus dideteksi dan didiagnosis sedini mungkin. Mengingat bahwa lesi
ini berpotensi ekspansif, destruktif, dan agresif, penting bagi para profesional ini
untuk mempelajari cara mendeteksi dan mengobatinya. Diagnosis pada tahap awal
lesi cenderung sulit, karena berkembang perlahan dan tanpa gejala yang jelas.
Visualisasi klinisnya hanya mungkin bila lesi berada pada stadium lanjut. Ini dapat
dideteksi secara tidak sengaja selama pemeriksaan rutin atau tes yang ditujukan untuk
jenis perawatan lain. Dengan cara ini, para profesional harus memikirkan
keberadaannya pada saat melakukan diagnosis banding untuk kemungkinan lesi
lainnya. Belum terlalu banyak literatur yang membahas penyakit ini secara ekstensif.
Sangat penting bagi klinisi untuk mempelajari lesi oral dengan tujuan
mempromosikan diagnosis dini dan menentukan intervensi yang tepat sesuai indikasi.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
A. DEFINISI
Kata ameloblastoma berasal dari kata Inggris awal "amel," yang berarti
enamel dan kata Yunani "blastos," yang berarti kuman. Ameloblastoma adalah tumor
jarang, tumor odontogenik, dianggap terdiri dari epitel asal ektodermal, yang berarti
adalah tumor yang timbul dari sel-sel di sekitar akar gigi, atau berasal dari lapisan
germinal ektoderm. Ameloblastoma mewakili sekitar 1% dari semua tumor rahang,
ameloblastoma adalah tumor odontogenik kedua yang paling umum. Jauh lebih
umum di rahang bawah daripada di rahang atas, dan lebih sering terjadi di mandibula
posterior dibandingkan dengan anterior.Ameloblastoma adalah tumor jinak dengan
perilaku agresif. namun, jarang dapat berkembang menjadi keganasan
(ameloblastoma maligna atau karsinoma ameloblastik). Sangat jarang ditemukan
ameloblastoma di luar rahang atas dan rahang bawah karena hubungannya dengan
gigi dan strukturnya.

B. ETIOLOGI
Ameloblas berasal dari ektodermal dan berasal dari epitel oral. Sel-sel yang
ada selama perkembangan gigi yang menyimpan enamel gigi, yang membentuk
permukaan luar mahkota. Ameloblas menjadi fungsional hanya setelah odontoblas
membentuk lapisan primer dentin (lapisan di bawah email). Sel-sel tersebut akhirnya
menjadi bagian dari enamel epithelium dan akhirnya mengalami apoptosis (kematian
sel) sebelum atau sesudah erupsi gigi.

Terdapat deposit sel-sel ini dalam struktur di dalam dan di sekitar gigi, yang disebut
sisa sel Malessez dan sisa sel Serres. Ameloblastoma dapat timbul dari sel-sel diatas
atau sel-sel lain yang berasal dari ektodermal, seperti yang berhubungan dengan
enamel organ. Sekitar 80% terjadi di mandibula dan 20% lainnya di maksila.

C. EPIDEMIOLOGI
 Ameloblastoma dapat terjadi pada rentang usia yang luas, dan paling sering
menyerang pasien antara usia 20 hingga 40 tahun. Jarang terjadi pada anak-anak di
bawah sepuluh tahun. Ameloblastoma paling sering terletak di mandibula posterior,
dengan lebih sedikit tumor yang muncul di rahang atas.
Rizzitelli A et al melakukan studi population-based ameloblastoma ganas
untuk menentukan tingkat kejadian dan kelangsungan hidup mutlak. Mereka
mengamati 293 pasien di seluruh Amerika Serikat dan menemukan bahwa tingkat
insiden keseluruhan ameloblastoma ganas adalah 1,79 per 10 juta orang/tahun.
Tingkat kejadian lebih tinggi pada pria daripada wanita dan juga lebih tinggi pada
populasi kulit hitam versus kulit putih. Mereka juga menemukan bahwa
ameloblastoma ganas, yang terdiri dari dua jenis, ameloblastoma bermetastasis, dan
karsinoma ameloblastik, mewakili 1,6 hingga 2,2% dari semua tumor odontogenik.
Temuan mereka mengkonfirmasi penelitian epidemiologi sebelumnya, yang
menunjukkan rasio pria dan wanita antara 2,3 dan 5.
Memang ada variasi yang cenderung muncul pada populasi tertentu. Fibroma
ameloblastik mirip dengan ameloblastoma, tetapi dengan presentasi histopatologis
yang berbeda. Mereka umumnya terjadi pada kelompok usia antara 10 hingga 16
tahun. Perawatan melibatkan enukleasi sederhana dan kuretase dengan margin 10 mm
dengan ameloblastoma. Fibro-odontoma ameloblastik adalah variasi lain dan
biasanya muncul pada pasien berusia 6 sampai 10 tahun. Perawatannya adalah
enukleasi dan kuretase. Radiografi dan demografi sangat penting dalam membuat
diagnosis ini. Variasi ganas dari ameloblastoma dapat terjadi antara usia remaja
sampai usia tua.

D. KLASIFIKASI
Ameloblastoma diklasifikasikan, menurut WHO dan Badan Internasional
untuk Penelitian Kanker, sebagai tumor jinak dengan epitel odontogenik, stroma
fibrosa mature dan tanpa ectomesenchyme odontogenik. Ameloblastoma
diklasifikasikan lebih lanjut menjadi:
● Solid/multicystic
● Extraosseous/peripheral
● Desmoplastic ameloblastoma
● Unicystic
a. Solid/multicystic

Ameloblastoma padat atau multikistik adalah tumor odontogenik

epitel jinak pada rahang. Ini tumbuh lambat secara lokal agresif dan
menyumbang sekitar 10% dari semua tumor odontogenik di rahang. Solid
multicystic ameloblastoma (SMA) terjadi sebagai pertumbuhan yang timbul
dari sisa-sisa epitel odontogenik, secara eksklusif dari sisa lamina gigi. SMA
juga dapat timbul sebagai akibat dari perubahan neoplastik pada lapisan atau
dinding kista odontogenik nonneoplastik, khususnya keratokista dentigerous
dan odontogenik.Jalur pensinyalan seperti WNT, Akt dan faktor pertumbuhan
seperti faktor pertumbuhan fibroblas memainkan peran penting dalam
patogenesis ameloblastoma tipe padat. Protein terutama protein morfogenik
tulang ameloblastin, protein matriks email calretinin, syndecan-1 dan matriks
metaloproteinase juga berperan penting dalam etiopatogenesis. Gen supresor
tumor p53, p63 dan p73 membawa perubahan molekuler dalam patogenesis
ameloblastoma. p53 memainkan peran penting dalam diferensiasi dan
proliferasi sel epitel odontogenik. Matriks metaloproteinase, memicu
pelepasan mitogen, menyebabkan proliferasi sel ameloblastoma.

Sebagian besar jenis ini didiagnosis pada orang dewasa muda, dengan
usia rata-rata 35 tahun dan tidak ada predileksi jenis kelamin. Sekitar 80%
dari ameloblastoma terjadi di mandibula, sering di daerah posterior. Lesi lebih
sering berkembang lambat, tetapi invasif lokal dan menginfiltrasi melalui
ruang meduler dan mengikis tulang kortikal. Jika tidak diobati, mereka
menyerap lempeng kortikal dan meluas ke jaringan yang berdekatan.
Krepitasi atau krepitasi kulit telur mungkin menimbulkan tumor rahang atas
posterior mungkin melenyapkan sinus maksilaris dan akibatnya meluas ke
intrakranial

Secara radiografis SMA menunjukkan lesi kistik yang meluas,

radiolusen, multilokula, dengan gambaran karakteristik seperti Soap bubble
like. Temuan lain termasuk daerah kistik redaman rendah dengan daerah
tersebar mewakili komponen jaringan lunak. Penipisan dan perluasan lempeng
kortikal dengan erosi melalui korteks ditimbulkan, dengan gigi yang belum
erupsi tergeser dan resorpsi akar gigi yang berdekatan sering terjadi.

Enam subtipe histopatologis ameloblastoma padat meliputi folikel,

pleksiform, akantomatosa, sel basal, granular dan DA. Campuran pola
histologis yang berbeda biasanya diamati, dan lesi sering diklasifikasikan
berdasarkan pola dominan yang ada. Tipe pola folikular memiliki angka
kekambuhan tertinggi sebesar 29,5% dan tipe akantomatosa memiliki angka
kekambuhan paling rendah sebesar 4,5%, dan angka kekambuhan tergantung
pada subtipe histologis. Komponen epitel neoplasma berproliferasi dalam
bentuk pulau-pulau, untaian dan tali di dalam stroma jaringan ikat yang
terkolagenisasi sedang hingga padat. Pola pertumbuhan tunas yang menonjol
dengan perluasan epitel kecil dan bulat yang menonjol dari pulau-pulau yang
lebih besar, merangkum berbagai tahap pembentukan organ email. Pola
histologis klasik ameloblastoma dijelaskan oleh Vickers dan Gorlin ditandai
dengan lapisan perifer sel kolumnar tinggi dengan hiperkromasia, polaritas
terbalik dari inti dan pembentukan vakuola sub-nuklear.

Tipe folikel terdiri dari banyak pulau-pulau kecil lapisan perifer dari
panggilan kuboid atau kolumnar dengan inti terpolarisasi terbalik.
Pembentukan kista relatif umum pada tipe folikular. Istilah pleksiform
mengacu pada penampilan pulau-pulau anastomosis dari epitel odontogenik,
 dengan dua baris sel kolumnar dalam susunan saling membelakangi. Pada tipe
acanthomatous, sel-sel yang menempati posisi retikulum stellata mengalami
metaplasia skuamosa, dengan pembentukan mutiara keratin di tengah pulau
tumor. Pada ameloblastoma sel granular, sitoplasma sel mirip retikulum
stelata tampak granular kasar dan eosinofilik. Jenis sel basal, sel tumor epitel
kurang kolumnar dan tersusun dalam lembaran. Varian desmoplastik terdiri
dari stroma kolagen padat, yang tampak hiposelular dan terhialinisasi.

Tipe histologis lainnya adalah tipe papilliferous-keratotic, tipe clear

cell, dan tipe diferensiasi sel mukosa. SMA mengandung sel-sel positif Schiff
asam periodik yang jelas yang paling sering terlokalisasi pada area seperti
retikulum bintang dari SMA folikel. Keratoameloblastoma sebagian terdiri
dari kista keratinisasi dan sebagian pulau tumor dengan gambaran
papilliferous. Jenis sel mukus ameloblastoma menunjukkan diferensiasi sel
mukus fokal, dengan sel mukus bervakuol.

Modalitas utama pengobatan adalah pembedahan, dengan reseksi luas

direkomendasikan karena tingkat kekambuhan yang tinggi dari
ameloblastoma padat/multikistik. Tingkat kekambuhan setelah reseksi adalah
13-15%, dibandingkan dengan 90-100% setelah kuretase.Merekomendasikan
margin 1,5-2 cm di luar batas radiologis untuk memastikan semua mikrokista
dihilangkan.

b. Extraosseous/peripheral

Ameloblastoma perifer (PA) didefinisikan sebagai ameloblastoma

yang terbatas pada mukosa gingiva atau alveolar. Ini menginfiltrasi jaringan
sekitarnya, sebagian besar jaringan ikat gingiva, tetapi tidak melibatkan tulang
di bawahnya. PA muncul dari sisa-sisa lamina gigi, yang disebut "kelenjar
Serres," sisa-sisa odontogenik dari lamina vestibular, sel pluripoten di lapisan
sel basal epitel mukosa dan sel pluripoten dari kelenjar ludah minor.

Ameloblastoma perifer adalah pertumbuhan eksofitik yang terbatas

pada jaringan lunak di atas area bantalan gigi rahang, diagnosis awal sering
disalahartikan sebagai epulis berserat. Pada sebagian besar kasus, tidak ada
bukti radiologis keterlibatan tulang, tetapi erosi tulang superfisial yang
dikenal sebagai cupping atau saucerization dapat dideteksi pada pembedahan.
Usia rata-rata keseluruhan adalah 52,1 tahun, sedikit lebih tinggi untuk pria
daripada wanita. Rasio pria/wanita adalah 1,9 : 1, berbeda dengan 1,2 : 1
untuk tipe solid. Rasio maksila/mandibula adalah 1 : 2.6. Wilayah premolar
mandibula menyumbang 32,6% dan merupakan tempat yang paling umum.
Pola histologis yang sama seperti pada tipe padat, dengan tipe yang umum
adalah acanthomatous. Diferensial termasuk lesi reaktif perifer seperti
granuloma piogenik, epulis, papiloma, fibroma, granuloma sel raksasa perifer,
fibroma odontogenik perifer, fibroma pengerasan perifer, hamartoma epitel
odontogenik odontogenik Baden, dan karsinoma sel basal. Sebagian besar
diobati dengan eksisi lokal yang luas. 9% kekambuhan setelah pengobatan
telah dilaporkan, meskipun transformasi ganas jarang terjadi, metastasis juga
telah dilaporkan.

c. Desmoplastic ameloblastoma

Ameloblastoma desmoplastik pertama kali dilaporkan oleh Eversole et

al. pada tahun 1984 dan baru-baru ini dimasukkan dalam klasifikasi WHO
untuk tumor kepala dan leher (WHO-2005). Tumor ini ditandai dengan
histomorfologi yang tidak biasa, termasuk kolagenisasi stroma yang luas atau
desmoplasia, yang mengarah ke istilah yang diusulkan ameloblastoma dengan
desmoplasia atau DA yang jelas.
 Radiografi menghasilkan campuran radiolusen - lesi radioopak dengan
batas difus yang menunjukkan bahwa tumor lebih agresif daripada varian lain
dari ameloblastoma. Penampilan radiologis campuran mengungkapkan pola
infiltratif tumor dan ketika DA menginfiltrasi ruang sumsum tulang, sisa-sisa
tulang nonmetaplastik atau nonneoplastik asli ditemukan tetap berada di
jaringan tumor. Perilaku infiltratif DA menjelaskan salah satu ciri khas tumor,
batas yang tidak jelas.

DA juga muncul sebagai lesi radioopak radiolusen yang tidak berbatas

tegas, campuran, menyerupai lesi fibro-osseous jinak, terutama saat
mengevaluasi radiografi panoramik dan periapikal. Secara histologis DA
muncul sebagai pulau epitel odontogenik berbentuk tidak beraturan yang
dikelilingi oleh zona sempit. jaringan ikat longgar yang tertanam dalam
stroma desmoplastik.

Sekitar 15,9% tingkat kekambuhan telah dilaporkan pada kasus DA

yang diobati dengan enukleasi dan/atau kuretase, dengan periode kekambuhan
rata-rata 36,9 bulan.[29] Mayoritas kasus DA dilaporkan dirawat dengan
reseksi, kemungkinan besar karena batas yang tidak jelas, akibatnya
menunjukkan proses infiltrasi dan perilaku biologis yang agresif.

d. Unicystic. Ameloblastoms

Unicystic ameloblastoma (UA) mewakili varian ameloblastoma,

muncul sebagai kista yang menunjukkan karakteristik klinis dan radiologis
dari kista odontogenik. Pada pemeriksaan histologis menunjukkan epitel
ameloblastoma yang khas melapisi bagian dari rongga kista, dengan atau
tanpa proliferasi tumor luminal dan/atau mural. Pada tahun 1977, Robinson
dan Martinez pertama kali menggunakan istilah “UA,[33] ” tetapi juga disebut
dalam edisi kedua klasifikasi histologis internasional tumor odontogenik oleh
 WHO sebagai “ameloblastoma cystogenic.” 5-15% dari semua ameloblastoma
adalah tipe unikistik.

Lima sampai 15% dari semua ameloblastoma adalah tipe unikistik.

UA dengan gigi yang tidak erupsi terjadi pada usia rata-rata 16 tahun
dibandingkan dengan 35 tahun tanpa gigi yang tidak erupsi. Usia rata-rata
jauh lebih rendah daripada ameloblastoma padat/multikistik tanpa predileksi
jenis kelamin.[15] UA adalah entitas yang berbeda secara prognostik dengan
tingkat kekambuhan 6,7-35,7%, dan interval rata-rata untuk kekambuhan
adalah sekitar 7 tahun.

Tiga mekanisme patogenik untuk evolusi UA: Mengurangi epitel

email, dari kista dentigerous ,degenerasi kistik ameloblastoma padat. Enam
pola radiografi diidentifikasi untuk UA, mulai dari unilokular yang jelas
hingga multilokular. Membandingkan varian unilokular dan multilokular, ada
dominasi yang jelas dari konfigurasi unilokular di semua studi UA, terutama
dalam kasus yang berhubungan dengan gigi impaksi. UA mungkin meniru
kista odontogenik lainnya secara klinis dan radiografi.

Klasifikasi histopatologi UA adalah:

1. UA luminal
2. UA luminal dan intraluminal
3. UA luminal, intraluminal, dan intramural
4. UA luminal dan intramural.

Pengobatan UA meliputi eksisi bedah radikal dan konservatif,

kuretase, kimia dan elektrokauter, terapi radiasi atau kombinasi pembedahan
dan radiasi.

E. PATOFISIOLOGI
 Ameloblastoma diperkirakan muncul dari sel-sel lamina gigi dan menyerupai
struktur tahap cap/bell dari gigi yang sedang berkembang. Dalam klasifikasi
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), ameloblastoma mencakup empat subtipe
berdasarkan lokasi dan histopatologi: padat/multisitik (91%), unikistik (6%), ekstra-
osseous (2%), dan desmoplastik (1%). Secara histologis, sebagian besar tumor
menunjukkan pola folikular yang ditandai dengan pulau-pulau epitel di dalam stroma
fibrosa yang tidak memiliki kapasitas induktif untuk membentuk jaringan keras.
Epitel terdiri dari sel-sel kolumnar, seperti preameloblast, palisade dengan polarisasi
terbalik di pinggiran, dan sel-sel yang tersusun longgar menyerupai retikulum stellata
di tengah (Gbr. 1).

Namun, beberapa tumor menampilkan pola plexiform epitel dengan retikulum

stellata yang tidak mencolok( Heikinheimo, 2015). Sementara patogenesis molekuler

ameloblastoma sebagian besar tidak diketahui sebelum 2014, ada banyak bukti yang
menunjukkan bahwa aktivasi jalur protein kinase yang diaktifkan mitogen (MAPK)
memainkan peran penting. Beberapa penelitian menunjukkan aktivasi komponen jalur
MAPK dalam garis sel ameloblastoma (AM-1) dalam berbagai keadaan, termasuk
stimulasi dengan tumor necrosis factor alpha (TNF ) dan faktor pertumbuhan
fibroblast. Selain itu, tikus transgenik yang mengekspresikan v –Ha-Ras di bawah
promotor zeta-globin terbukti mengembangkan tumor odontogenik yang menyerupai
ameloblastoma. (Nakao,2013).
 Gambar 1. Histopatologi ameloblastoma. (A) Pola folikel dengan pulau-pulau epitel
odontogenik di dalam stroma fibrosa. Epitel terdiri dari sel-sel palisading perifer
yang menunjukkan polarisasi terbalik dan sel-sel sentral yang tersusun longgar
menyerupai retikulum stellata. Pewarnaan H&E (×100). (B) Pola pleksiformis
dengan untaian sel basal yang beranastomosis, stroma halus, dan retikulum stellata
yang tidak mencolok. Pewarnaan H&E (×100).

a. Mutasi Jalur MAPK

Pada tahun 2014, tiga laporan terpisah mengidentifikasi mutasi MAPK

berulang pada ameloblastoma. Mutasi paling umum dan pertama yang
diidentifikasi adalah BRAF V600E. Dua dari laporan ini menemukan mutasi
BRAF pada frekuensi yang sama (64% dan 63%; 54/84 dan 15/24), sementara
yang ketiga menunjukkan frekuensi yang lebih rendah (46%; 13/28). Yang
lebih baru penelitian melaporkan mutasi BRAF pada 82% (14/17) kasus.
Insiden gabungan dari keempat penelitian adalah 62,7% (96/153)
(Kurppa,2014).

BRAF adalah serin-treonin kinase dalam jalur MAPK. Mutasi V600E

hadir dalam banyak neoplasma termasuk melanoma, leukemia sel berbulu,
karsinoma tiroid papiler, histiocytosis sel Langerhans, dan kanker kolorektal.
Mutasi ini menghasilkan aktivasi konstitutif dari protein BRAF dan
pensinyalan MEK dan ERK hilir, meningkatkan proliferasi sel, kelangsungan
hidup, dan akhirnya transformasi neoplastik. Baik Brown et al dan Sweeney et
al juga mengidentifikasi mutasi BRAF V600E pada garis sel ameloblastoma
AM-1, dan menunjukkan bukti aktivasi in vitro dari pensinyalan MAPK yang
diblokir oleh penghambatan BRAF .(Sweeney,2014)

Selain BRAF, dua penelitian mengidentifikasi mutasi yang

mempengaruhi gen lain di jalur MAPK hulu BRAF (Gbr. 2). Protein BRAF
biasanya diaktifkan oleh G-protein RAS. Mutasi RAS diidentifikasi pada
hingga 20% ameloblastoma, termasuk KRAS, NRAS, dan HRAS. Semua
mutasi RAS terjadi di tempat yang biasanya bermutasi pada neoplasma lain
(kodon 12 dan 61) dan diketahui menyebabkan aktivasi konstitutif dari
pensinyalan RAS. Aktivasi RAS dan sisa jalur MAPK biasanya dipicu oleh
aktivasi reseptor faktor pertumbuhan sebagai respons terhadap faktor
pertumbuhan. Fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) adalah salah satu
dari beberapa reseptor yang mengaktifkan pensinyalan MAPK. Mutasi
FGFR2 diidentifikasi pada 6%-18% ameloblastoma, terjadi baik pada domain
transmembran (C382R dan V395D) atau kinase (N549K) dari reseptor
(Brown, 2014).

Mutasi ini telah dijelaskan pada karsinoma endometrium dan

craniosynostosis dan diketahui menghasilkan aktivasi jalur MAPK konstitutif
yang dibatalkan oleh pengobatan dengan inhibitor FGFR.Bersama-sama,
mutasi FGFR2, RAS, dan BRAF hadir pada 78%-88% dari ameloblastoma.
Yang penting, mutasi yang mempengaruhi gen ini saling eksklusif dalam
semua 65 kasus yang dijelaskan kecuali satu (Gbr. 3). Kasus dari Sweeney et
al ini menunjukkan mutasi BRAF dan FGFR2 secara bersamaan. Prevalensi
tinggi dan eksklusivitas mutual yang hampir lengkap dari mutasi ini
menunjukkan bahwa aktivasi jalur MAPK kemungkinan mewakili peristiwa
penting yang terjadi di awal patogenesis ameloblastoma.
 Gambar 2. Skema jalur protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK) dengan frekuensi mutasi pada
ameloblastoma berdasarkan semua studi di mana setiap gen dievaluasi

Gambar 3. Ringkasan mutasi BRAF, KRAS, HRAS, NRAS, FGFR2, SMO, PIK3CA, CTNNB1, dan
SMARCB1 di ameloblastoma berdasarkan dua penelitian di mana semua gen ini dievaluasi.11,12
Kotak berwarna menunjukkan adanya mutasi pada gen yang ditunjukkan (baris) dan sampel (kolom).
Pola histologis (plexiform versus non-plexiform) juga ditunjukkan (jika diketahui).

b. Mutasi SMO dan lainnya

 Beberapa mutasi diidentifikasi dalam gen yang tidak terlibat dalam
jalur MAPK. Ini termasuk SMO, CTNNB1, PIK3CA, dan SMARCB1. Dari
jumlah tersebut, mutasi SMO adalah yang paling sering, terjadi pada 16% -
39% kasus. Mutasi SMO termasuk W535L dan L412F, yang sebelumnya
telah dijelaskan pada karsinoma sel basal dan meningioma, serta mutasi baru
G416E. Protein Smoothened (SMO) adalah reseptor berpasangan G-protein
nonklasik yang memediasi pensinyalan sonic hedgehog (SHH) dan biasanya
ditekan oleh patched (PTCH1) tanpa adanya ligan Hedgehog. Polimorfisme
dan mutasi germline yang merusak dalam PTCH1 telah terbukti
mempengaruhi risiko ameloblastoma.

Sweeney et al menunjukkan peningkatan aktivitas sinyal landak sonik pada fibroblas em

Tidak jelas apakah MAPK dan mutasi jalur Hedgehog mewakili dua
subkelas molekul ameloblastoma, seperti yang disarankan oleh Sweeney et al,
atau apakah mutasi SMO berfungsi sebagai peristiwa sekunder dengan
aktivasi jalur MAPK menjadi pendorong penting patogenesis, seperti yang
disarankan oleh Brown et al . BRAF dan SMO adalah dua gen yang paling
sering bermutasi dalam kedua penelitian, dan mutasi pada gen-gen ini saling
eksklusif satu sama lain dalam semua kecuali tiga kasus (16% dari kasus
mutasi SMO). Namun, mutasi SMO sering terjadi bersamaan dengan mutasi
RAS (37% kasus mutasi SMO) dan mutasi FGFR2 (32% kasus mutasi SMO).
Enam belas persen mutasi SMO terjadi tanpa adanya mutasi jalur MAPK,
terhitung 4% dari keseluruhan ameloblastoma.
 Brown et al juga mengidentifikasi mutasi pada beberapa gen lain pada
frekuensi yang lebih rendah. Ini termasuk CTNNB1, PIK3CA, dan
SMARCB1 masing-masing hadir pada 4%, 6%, dan 6% kasus. Mutasi ini
tidak saling eksklusif satu sama lain atau dengan jalur MAPK atau mutasi
SMO. Semua mutasi sebelumnya telah dijelaskan dalam neoplasma lain.
Tidak jelas persis apa peran mutasi ini dalam patogenesis ameloblastoma.
(Brastianos,2013)

c. Asosiasi Klinikopatologi

Profil mutasi ameloblastoma berkorelasi dengan histopatologi, lokasi ,

usia saat diagnosis, dan prognosis . Seperti yang dinyatakan sebelumnya,
Sweeney et al mendalilkan bahwa tumor yang bermutasi BRAF dan bermutasi
SMO mewakili dua subtipe molekuler yang berbeda dengan ameloblastoma
dengan fitur klinikopatologis yang berbeda termasuk lokasi, pola histologis
(folikel versus pleksiformis), dan kemungkinan prognosis. Dua yang pertama
menunjukkan hubungan yang signifikan secara statistik dengan genotipe
(bermutasi BRAF vs bermutasi SMO).

Namun, dalam seri yang lebih besar dari Brown et al, asosiasi ini
berkorelasi lebih baik dengan ada atau tidak adanya mutasi BRAF daripada
adanya mutasi SMO, yang ditemukan hanya pada sebagian kecil tumor tipe
liar BRAF (37%) . Mutasi BRAF terbukti lebih sering terjadi pada mandibula
dan jarang terjadi pada rahang atas (5,6%), sedangkan 43% tumor tipe liar
BRAF muncul pada rahang atas. Tren ini tidak spesifik untuk tumor yang
bermutasi SMO; memang, 64% dari tipe liar BRAF, tumor tipe liar SMO juga
muncul di rahang atas (Buckheit,2013)

Sweeney et al mengamati bahwa 80% ameloblastoma dengan pola

histologis plexiform adalah tipe liar BRAF, mutan SMO (P <0,02). Brown et
al tidak mengomentari hubungan pola folikular/plexiform dan genotipe.
Namun, tinjauan data mereka menunjukkan bahwa, sementara tidak ada
hubungan yang signifikan secara statistik antara histologi plexiform dan
mutasi SMO (frekuensi 50% pada mutasi SMO dibandingkan dengan
frekuensi 43% pada tipe liar SMO), histologi plexiform secara signifikan
lebih umum di antara Tumor tipe liar BRAF (62%) dibandingkan dengan
tumor bermutasi BRAF (35%; P <0,02). Demikian pula, ketika data dari dua
studi ini digabungkan (Gbr. 3), histologi pleksiform tetap secara signifikan
lebih umum di antara tumor tipe liar BRAF (62% berbanding 36%; P =
0,026), sedangkan status SMO tidak menunjukkan hubungan yang signifikan.
(Bauer,2011)

Brown et al juga menemukan bahwa mutasi BRAF terjadi pada pasien

yang lebih muda dengan usia rata-rata saat diagnosis 34,5 tahun dibandingkan
dengan 53,6 pada kasus tipe liar BRAF (P <0,0001). Demikian pula, usia rata-
rata saat diagnosis di antara tipe liar BRAF, kasus tipe liar SMO adalah 57,2
tahun. Selain itu, penelitian ini menunjukkan bahwa BRAF V600E adalah
prediktor independen dari kelangsungan hidup bebas kekambuhan dengan
tumor tipe liar BRAF yang berulang lebih awal (P = 0,046). Tidak ada
hubungan yang signifikan secara statistik yang diamati antara kekambuhan
dan status mutasi SMO. Secara keseluruhan, beberapa gambaran
klinikopatologi berkorelasi dengan ada tidaknya mutasi BRAF dan tidak
spesifik untuk mutasi SMO. Temuan ini analog dengan mutasi BRAF V600E
pada melanoma, yang juga terjadi pada pasien yang lebih muda dan memiliki
distribusi anatomi yang berbeda dibandingkan dengan NRAS dan mutasi
lainnya. Pada melanoma, distribusi anatomi yang berbeda diperkirakan
dihasilkan dari perbedaan paparan sinar ultraviolet. Tidak jelas mengapa
distribusi anatomi berbeda antara BRAF V600E dan ameloblastoma tipe liar
BRAF (Bauer,2011).
d. Gen Penyebab Ameloblastama

RAS (singkatan dari "Rat sarcoma") adalah keluarga gen yang

membuat protein terlibat dalam jalur pensinyalan sel yang mengontrol
pertumbuhan sel dan kematian sel. Bentuk mutasi gen RAS seperti KRAS,
HRAS dapat menyebabkan sel kanker tumbuh dan menyebar di dalam tubuh.
Sandros dkk secara imunohistokimia membandingkan Ameloblastoma
dengan gigi normal untuk ekspresi HRAS [Harvey rat sarcoma viral oncogene
homolog] dan KRAS [Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog] produk
gen yang disandikan p21RAS. p21RAS diekspresikan secara istimewa dalam
sel epitel odontogenik.

Ekspresi berlebihan p21RAS ditemukan pada ameloblastoma bila

dibandingkan dengan gigi yang tumbuh normal. Faktor pertumbuhan adalah
polipeptida mirip hormon yang memainkan peran kunci dalam kontrol
proliferasi dan diferensiasi sel. Kumamoto dkk mempelajari ekspresi
imunohistokimia faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), faktor pertumbuhan
transformasi (TGF ) dan reseptornya pada ameloblastoma. HGF ia multifungsi
agen diidentifikasi sebagai faktor pertumbuhan untuk hepatosit. Ia bekerja
melalui reseptornya tirosin kinase, c-Met yang dikodekan oleh onkogen c-
Met. Jalur c-Met HGF diyakini berperan penting dalam onkogenesis,
diferensiasi, invasi tumor, dan metastasis. (Nivia,2020).

TGF-β ditemukan sebagai penghambat pertumbuhan sel epitel yang

poten dan berhubungan dengan sintesis matriks ekstraseluler terutama
kolagen. Mereka menemukan bahwa reaktivitas HGF dan TGF ditandai pada
sel-sel epitel di dekat membran basal dan reseptornya secara difus positif di
sebagian besar sel epitel. Faktor pertumbuhan ini memainkan peran penting
dalam interaksi mesenkim epitel yang terlibat dalam neoplasia dan mereka
bekerja pada sel tumor melalui mekanisme parakrin dan autokrin yang mirip
dengan benih gigi. Heat shock protein (HSPs) adalah protein yang sangat
terkonservasi yang dihasilkan dengan cepat sebagai respons terhadap stres
fisik, biologis, dan kimia. Mereka bertindak sebagai pendamping molekuler
dan membantu dalam pelipatan yang benar dari protein yang baru disintesis.

Kumamoto et al mempelajari analisis imunohistokimia HSP70 dan

ditemukan sedikit lebih tinggi pada ameloblastoma dibandingkan dengan
benih gigi. Peningkatan kadar HSP70 melindungi sel dari kematian apoptosis
dan mungkin terlibat dalam transformasi neoplastik sel epitel odontogenik.
Matriks email terbuat dari protein non-kolagen dan mengandung protein
email, seperti ameloblastin. (Nivia, 2020).

Ekspresi ameloblastin dan MMP 20 (Enamelysin) yang dikenali dalam

komponen epitel tumor odontogenik menunjukkan bahwa aberasi protein
terkait email terlibat dalam onkogenesis epitel odontogenik. Gen ameloblastin
mengekspresikan protein, AMBN yang memainkan peran penting dalam
diferensiasi sel ameloblast dan sinyal mesenkim epitel selama odontogenesis.
Perdigao dkk menemukan bahwa protein ini menunjukkan ekspresi yang
tinggi selama diferensiasi epitel email bagian dalam. Ekstraksi DNA dan
analisis mutasi ameloblastoma dan sel mukosa normal dilakukan dengan PCR.

Hasilnya menunjukkan mutasi baru pada ameloblastoma, sedangkan

sel mukosa normal menunjukkan jenis urutan DNA liar. MMP-20
(enamelysin) adalah matriks metaloproteinase yang terutama diekspresikan
pada gigi. MMP-20 ditemukan untuk mendegradasi kolagen XVIII yang
merupakan komponen membran basal. Vaananen dkk menemukan bahwa
MMP-20 dan kolagen XVIII terlokalisasi bersama pada tumor seperti email
pada tumor odontogenik. (Nivia, 2020)
 Apoptosis, juga dikenal sebagai kematian sel terprogram memiliki
peran yang beragam dalam embriogenesis dan homeostasis normal, serta
dalam berbagai kondisi patologis. Proses apoptosis dimodulasi oleh keluarga
besar gen, seperti keluarga faktor nekrosis tumor (TNF). TNF memainkan
peran penting dalam menginduksi kelangsungan hidup sel, proliferasi,
diferensiasi dan apoptosis. Penelitian yang dilakukan oleh Henderman dkk
menunjukkan bahwa TNFα diekspresikan pada ameloblastoma dan dapat
menginduksi protein kinase teraktivasi Mitogen yang nantinya dapat
menginduksi kelangsungan hidup dan proliferasi sel pada ameloblastoma.

Baik TNF dan reseptornya Reseptor TNF 1 dan Reseptor TNF 2

diekspresikan dengan jelas pada ameloblastoma. Gen penekan tumor biasanya
bertindak sebagai pengatur pertumbuhan sel, dan inaktivasi gen ini oleh
mutasi atau hilangnya heterozigositas (LOH) di kedua alel menghasilkan
perkembangan tumor. Protein retinoblastoma (RB), produk dari gen penekan
tumor retinoblastoma (RB), bertindak sebagai transduser sinyal yang
menghubungkan siklus sel dengan mesin transkripsi. Selama waktu sebelum
fase G1, RB yang terfosforilasi berikatan dengan regulator transkripsi yang
disebut faktor pengikat promotor E2 (E2Fs) dan menekan aktivasi
transkripsinya. (Hendarmin, 2005)

Kumamoto et al menemukan bahwa ekspresi protein retinoblastoma

(RB) dan E2 promoter-binding factor-1 (E2F-1) ditemukan lebih tinggi pada
ameloblastoma daripada pada kuman gigi. Claudin dan ocludins adalah
komponen transmembran dari persimpangan ketat antar sel. Claudin sangat
penting untuk fungsi penghalang epitel dan endotelium sementara occludin
lebih penting untuk pensinyalan sel. Bello dkk menganalisis pola distribusi
claudin 1, 4, 5, 7 dan occludin pada ameloblastoma dan gigi manusia yang
sedang berkembang. Ekspresi claudin yang berlebihan di area dengan
pembentukan mikrokista dapat mengindikasikan upaya mereka untuk
mempertahankan kohesi sel antarepitel. Insulin like growth factor [IGF] dan
reseptornya IGF-I reseptor yang merupakan protein transmembran dengan
aktivitas tirosin kinase yang mengatur pertumbuhan dan metabolisme sel.

Faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit [PDGF] terlihat

pada trombosit bertindak sebagai faktor pemacu pertumbuhan untuk fibroblas,
sel otot polos dan sel glial. Kumamoto dkk menemukan bahwa ekspresi IGF,
PDGF dan reseptornya pada kuman gigi dan tumor ameloblastik
menunjukkan bahwa sinyal dari faktor pertumbuhan ini berkontribusi pada
proliferasi sel dan kelangsungan hidup pada jaringan odontogenik neoplastik.
(Kumamoto,2007)

Metilasi DNA adalah mekanisme epigenetik efisien dari represi

transkripsi yang terjadi di sitosin. Ada atau tidak adanya gugus metil dalam
sitosin mendorong remodeling kromatin, membuatnya kurang atau lebih
mudah diakses untuk transkripsi. Jadi metilasi DNA berperan dalam
perkembangan tumor odontogenik. Moreira dkk menyelidiki status metilasi
gen p16, p21, p27, p53 dan RB1 pada tumor epitelial odontogenik. Pada
ameloblastoma, gen termetilasi tertinggi ditemukan pada p16 dan p21.
Matrilysins, juga dikenal sebagai MMP-7 dan MMP-26 terlibat dalam
proliferasi sel, apoptosis, invasi dan metastasis. Freitas dkk mempelajari
ekspresi imunohistokimia MMP-7 dan MMP-26 dari ameloblastoma pada
epitel dan stroma.

Ekspresi yang ditandai dari matrilysin ini menunjukkan peran mereka

dalam proses remodeling dan pertumbuhan jaringan. Ayoub dkk menganalisis
secara imunohistokimia ekspresi human papilloma virus (HPV) dan virus
Epstein Barr (EBV ) pada ameloblastoma jinak dan ganas dari mulut.
Pewarnaan positif untuk ameloblastoma bening ditemukan 40%. Jadi HPV
mungkin terlibat dalam etiologi ameloblastoma. p53 adalah gen supresor
tumor yang terlibat dalam penghentian siklus sel. Proliferating cell nuclear
antigen [PCNA] adalah penanda proliferasi seluler dan replikasi DNA dan
peningkatan ekspresinya menunjukkan tumourigenesis. (Nivia,2020)

Salehinejad et al secara imunohistokimia mengevaluasi ekspresi

PCNA dan p53 pada ameloblastoma. Mereka mengkorelasikan peningkatan
ekspresi PCNA dengan perilaku klinis lesi ini dan peningkatan ekspresi p53
menjelaskan sifat agresif ameloblastoma. Jalur pensinyalan Sonic Hedgehog
[SHH] adalah pengatur utama perkembangan embrionik dan kontrol
pertumbuhan sel. SHH bertindak melalui protein transmambran Patched
[PATCH] untuk mengaktifkan faktor transkripsi GLI. Hilangnya
heterozigositas [LOH] adalah hilangnya satu alel dan merupakan ciri somatik
umum dari inaktivasi gen penekan tumor.

Farias et al dan Kanda et al menemukan bahwa ameloblastoma yang

diteliti menunjukkan LOH dari gen PATCH dan juga peningkatan transkripsi
faktor transkripsi GLI. Brown dkk menemukan bahwa mutasi RAS-BRAF
dan FGFR2 yang saling eksklusif diidentifikasi pada ameloblastoma dengan
BRAF V600E menjadi yang paling umum. BRAF inhibitor menunjukkan
peran potensial untuk terapi yang ditargetkan.(Brown,2014) Langkah penting
dalam patogenesis ameloblastoma adalah penemuan mutasi pengaktifan
berulang pada FGFR2, BRAF, dan RAS yang mengarah ke disregulasi jalur
pensinyalan jalur MAPK. Midkine adalah faktor pertumbuhan pengikat
heparin yang diekspresikan selama perkembangan gigi. Protein ini
diekspresikan secara berlebihan pada ameloblastoma. Protein ini meregulasi
jalur MAP kinase (MAPK) dan Protein kinase B (Akt) dan berperan dalam
perkembangan dan progresi tumor.(Farias, 2012).
 Sistem microRNA mengatur ekspresi gen manusia sementara
deregulasinya akan menghasilkan perkembangan neoplastik. Ollara dkk
mengidentifikasi ekspresi yang menyimpang dari microRNAs di
ameloblastoma. MicroRNA yang diekspresikan dalam ameloblastoma terkait
dengan perkembangan neoplastik, proses osteogenik, dan diferensiasi
neoplastik. Mereka mengidentifikasi sebuah microRNA (miR-489) yang
menunjukkan pembedaan antara ameloblastoma padat dan unikistik.

Ameloblastoma sebagian besar menunjukkan pertumbuhan osteolitik.

Periostin adalah onkogen, terutama diproduksi oleh osteoblas dan sel-sel
prekursornya. Periostin memainkan peran penting dalam lisis tulang. Kang Y
dkk menunjukkan bahwa kadar Periostin secara signifikan lebih tinggi pada
pasien dengan Ameloblastoma dibandingkan dengan kontrol.

Hasil menunjukkan bahwa ekspresi Periostin mendorong proliferasi

Ameloblastoma. Liu dkk mempelajari efek interaksi antara sel tumor dan sel
stroma sumsum tulang (BMSCs) pada pembentukan osteoklas di
ameloblastoma. Mereka menemukan bahwa peningkatan ekspresi interleukin-
8 dan Activin A menginduksi osteoklastogenesis di Ameloblastoma. (Liu,
2019)

F. DIAGNOSIS
Hasil dari evaluasi klinis menyeluruh dikombinasikan dengan modalitas
pencitraan yang berbeda dan histopatologi sangat penting untuk keberhasilan
pengelolaan ameloblastoma terlepas dari subtipe histologis. Bergantung pada
seberapa dini pasien datang untuk evaluasi, gambaran klinis ameloblastoma dapat
berkisar dari pembengkakan intraoral yang tidak berbahaya yang tidak disadari pasien
hingga pembengkakan orofasial yang aneh.
Modalitas pencitraan yang berbeda mungkin harus digabungkan untuk
evaluasi, diagnosis, dan perencanaan pengobatan ameloblastoma. Ini termasuk
radiografi film biasa, tomografi terkomputasi kerucut (CT), CT konvensional,
pencitraan resonansi magnetik (MRI), dan pencitraan fungsional yang
menggabungkan tomografi emisi positron (PET) dengan CT konvensional (PET/CT).
Penggunaan radiografi film polos adalah titik awal yang baik. Meskipun
menunjukkan sampai batas tertentu pola multilokular ameloblastoma, tidak dapat
menunjukkan bentangan struktural tiga dimensi ameloblastoma. (Effiom, 2017).
CT konvensional dengan atau tanpa kontras adalah standar emas untuk
evaluasi ameloblastoma primer dan rekuren. Ini secara akurat mendefinisikan
radiodensitas serta detail multilokular dan marginal ameloblastoma, yang penting
untuk perencanaan perawatan. Penggunaan MRI memberikan rincian berharga dari
sumsum tulang dan komponen jaringan lunak di dalam dan di luar batas lesi
ameloblastoma. Ini sangat berguna dalam menggambarkan perluasan ameloblastoma
maksila di dalam sinus maksilaris, orbit, dan tengkorak. Pencitraan fungsional yang
menggabungkan PET/CT sangat berguna untuk mendiagnosis ameloblastoma ganas
serta infiltrasi jaringan lunak yang luas dan metastasis jauh. Karena studi pencitraan
tidak memberikan diagnosis pasti ameloblastoma, sangat penting untuk melakukan
biopsi lesi untuk analisis histopatologis dan subtipe.
a. Anamnesis
i. Benjolan di rahang kiri bawah yang onsetnya kronis
ii. Benjolan yang membesar dengan lambat, ukurannya mula-mula kecil
iii. Tidak nyeri kecuali apabila benjolan sangat besar
iv. Dapat ada keluhan sakit menelan
v. Gangguan mengunyah
vi. Riwayat oral hygiene yang buruk (jarang sikat gigi)
b. Manifestasi Klinis
i. Secara klinis ameloblastoma biasanya asimtomatik dan tidak
menyebabkan perubahan fungsi nervus sensorik.
ii. Tumor ini berkembang dengan lambat, hingga dapat menampakkan
pembengkakan.
 iii. Sebagian besar pasien secara khas datang dengan keluhan utama
bengkak dan asimetris pada wajah.
iv. Seiring dengan pembesaran tumor, tumor membentuk
pembengkakanyang keras dan kemudian dapat menyebabkan
penipisan korteks yang menghasilkan egg shell crackling.
v. Pertumbuhan yang lambat juga memungkinkan formasi tulang reaktif
yang mengarah pada pembesaran masif dan distorsi rahang.
vi. Apabila tumor ini diabaikan, maka dapat menimbulkan perforasi
tulang dan menyebar ke jaringan lunak yang menyulitkan tindakan
eksisi.
vii. Nyeri adakalanya dilaporkan dan terkait dengan infeksi sekunder.
viii. Efek yang lain meliputi pergerakan dan pergeseran gigi, resorpsi akar
gigi, paraestesia bila canalis alveolar inferior terkena, kegagalan erupsi
gigi, dan sangat jarang ameloblastoma dapat menimbulkan ulserasi
pada mukosa.
ix. Secara umum ameloblastoma adalah jinak namun invasif lokal,
sedangkan ameloblastoma maksilar nampak sebagai lesi yang lebih
agresif dan persisten. Hal ini kemungkinan disebabkan tulang maxilla
yang tipis dan rapuh, tidak seperti tulang mandibula yang tebal,yang
memungkinkan penyebaran tumor tanpa halangan pada struktur di
sekitarnya.
x. Pasien dengan ameloblastoma sinonasal primer pada sebuah penelitian
menampakkan adanya lesi massa dan obstruksi nasal,sinusitis,
epistaksis, bengkak pada wajah, dizziness, dan nyeri kepala.
c. Pemeriksaan Radiologi
i. Pemeriksaan Radiografi Panoramik
1. Langkah pertama dalam mendiagnosis ameloblastoma dengan
gambaran radiografi yang bervariasi tergantung tipe tumor
2. Radiolusen
 3. Well defined, biasanya multilokuler
4. Corticated
5. Benjolan meluas ke arah posterior maksila dan ramus
mandibula kiri
6. Sering tampak adanya impaksi gigi (Jones, 2021).

ii. CT Scan
1. Pemeriksaan CT disarankan bila pembengkakan keras dan
terfiksir ke jaringan di sekitarnya.
2. Pemeriksaan CT biasanya berguna untuk mengidentifikasi
kontur lesi, isi lesi, dan perluasan ke jaringan lunak yang
membantu penegakan diagnosis.
3. Foto polos tidak dapat membedakanantara tumor dengan
jaringan lunak normal, hanya dapat membedakan antara tumor
dengan tulang yang normal, sedangkan CT scan dan MRI dapat
memperlihatkannya dengan jelas.
4. Gambaran CT Scan menunjukkan adanya honeycomb
appearance
5. Gambaran radiografi ameloblastoma multikistik yang paling
sering yaitu lesi multilokular, yang sering dideskripsikan
sebagai gambaran soap bubbles bila lesi besar dan gambaran
honeycomb bila lesi kecil.
6. Sering didapati ekspansi oral dan cortical lingual dan resorpsi
akar gigi yang berdekatan dengan tumor.
7. Sedangkan ameloblastoma unikistik tampak sebagai lesi lusen
unilokular berbatas tegas disekeliling corona gigi yang tidak
erupsi.
Gambar 4. Kiri: Ameloblastoma pada mandibula sinistra pada foto polos, sebagai lesi
yang luas dan ekspansil. Kanan: CT scan potongan coronal memperlihatkan lesi luas
yang ekspansil, penipisan korteks dan destruksi minimal

8. Computed tomografi (CT-scan) memberikan gam-baran

anatomi dari potongan jaringan secara 2 dimensidan 3 dimensi
dengan akurat. Keuntungan dari teknikini adalah tidak terjadi
gambaran yang tumpang tindihdan memberikan gambaran
jaringan secara detail dari area yang terlibat.
9. Pada CT scan ameloblastoma dapatdijumpai area kistik
atenuasi yang rendah dengan re-gio isoatenuasi yangscattered,
mencerminkan adanya komponen jaringan lunak. Lesi ini juga
dapat mengerosi korteks dengan perluasan ke mukosa oral
disekitarnya.
10. Erosi akar gigi didekatnya merupakan kekhasanameloblastoma
dan mengindikasikan agresifisitas tumor.Meskipun demikian,
hanya temuan histopatologis yangdapat membantu menentukan
keganasan tumor dan ada-nya perubahan karsinomatosa.
 Gambar 5. Kasus 1. CT scan memperlihatkan ameloblastoma pada sinus maxillaris
dan cavum nasi. Radiografi dan eksplorasi bedah menunjukkan dasar sinus yang
intak. Kasus 2. CT scan potongan coronal dari ameloblastoma yang luas yang
memenuhi sinus maxillaris sinistra dan cavum nasi dengan erosi tulang dinding sinus
lateral dan dasar orbita
iii. MRI
1. Dapat membantu menjelaskan staging ameloblastoma
2. Kuat untuk membedakan apakah jaringan bersifat padat, lunak
atau kistik
3. Terdapat adanya nodul mural dan dinding tebal pada MRI
Ameloblastona
4. Kurva CI pada ameloblastoma ada 2 pola yaitu: Pola Pertama
meningkat yang mencapai puncak pada 100-300 s kemudian
menetap dan menurun sampai 600-900 s kemudian tipe lain
ada yang meningkat hingga plateu pada 90-120 s dan menurun
cepat pada 300s (Asaumi, 2005).
iv. Histopatologi
Secara Umum :
 1. Sel kolumnar dengan inti hiperkromatik pada lapisan basal,
menunjukkan palisade perifer
2. Sel menunjukkan polarisasi terbalik menjauh dari membran
dasar (perubahan Vickers-Gorlin)
3. Vakuolisasi subnuklear
4. Sel suprabasal dengan susunan seperti jaringan yang longgar,
merekapitulasi pembentukan retikulum stellata terlihat pada
odontogenesis normal
5. Tidak ada pembentukan dentin atau email
Ameloblastoma, tipe konvensional memiliki setidaknya 6 pola
histopatologis. Pola tunggal dapat mendominasi dalam lesi tertentu,
sering bercampur dengan 1 atau lebih pola. Pola mikroskopis tidak
memiliki signifikansi prognostik yang terdokumentasi
1. Follicular
Subtipe yang paling umum; pulau-pulau epitel
odontogenik dalam jaringan ikat fibrosa; mungkin kistik;
palisading perifer klasik dan area seperti retikulum bintang.
2. Plexiform
Tali dan lembaran sel epitel odontogenik yang
beranastomosis; palisading perifer klasik dan polaritas terbalik
tidak selalu jelas.
3. Akanthomatous
Metaplasia skuamosa dan keratinisasi variabel sel
seperti retikulum bintang
4. Sel granular
Sel seperti retikulum bintang memiliki sitoplasma
eosinofilik granular; lebih jarang melibatkan sel-sel di
pinggiran sarang.
5. Sel basal / basaloid
 Subtipe histologis yang paling tidak umum; pulau sel
basal hiperkromatik tanpa area seperti retikulum bintang
6. Desmoplastik
Pulau sel tumor epitel terkompresi dan bersudut dengan
jaringan ikat fibrosa seluler sedang atau stroma kolagen;
pembentukan trabekula tulang metaplastik juga dijelaskan.
Sedangkan untuk tipe lesi ameloblastoma terdiri dari:
1. Tipe Folikuler
Subtipe yang paling umum, pulau-pulau epitel
odontogenik dalam jaringan ikat fibrosa, mungkin kistik,
palisading perifer klasik dan area seperti retikulum bintang.
2. Tipe Pleksiformis
Tali dan lembaran sel epitel odontogenik yang
beranastomosis; palisading perifer klasik dan polaritas terbalik
tidak selalu jelas.
3. Tipe Granuler
Sel seperti retikulum bintang memiliki sitoplasma
eosinofilik granular, lebih jarang melibatkan sel-sel di
pinggiran sarang.
4. Tipe Unikistik
Lesi kistik tunggal dilapisi oleh epitel ameloblastik
yang menunjukkan gambaran khas ameloblastoma di beberapa
daerah, termasuk sel basal kolumnar dalam susunan palisading
dengan sitoplasma bervakuol, inti hiperkromatik terpolarisasi
menjauhi membran basal.
v. Pemeriksaan Molekuler
Positif pada CK19 dan CK14, CK5, CD56, Calretinin,
BRAF V600E (VE1), Beta catenin, P63 dan p40, FOXP1.
Negatif pada SOX 10.
 Mutasi somatik dan pengaktifan berulang pada jalur
mitogen diaktifkan protein kinase (MAPK) hadir di ~80%
ameloblastoma yang diidentifikasi pada tahun 2014 oleh 3
kelompok terpisah. BRAF V600E (mutasi paling umum;
setidaknya 60%). RAS dan FGFR2.

G. TATALAKSANA

Metode penatalaksanaan ameloblastoma terdiri dari tindak operasi radikal

(reseksi segmental) dan perawatan konservatif (enukleasi dengan kuretase tulang).
Pilihan terapi terbaik adalah langkah yang sangat penting dan harus selalu difokuskan
pada eliminasi lesi, dengan mempertimbangkan morbiditas yang akan ditimbulkan
oleh metode yang dipilih, serta pengaruhnya terhadap kehidupan dan rehabilitasi
pasien. pasien. Ada banyak pilihan, mulai dari kuretase hingga reseksi tulang
ekstensif, prosedur rekonstruksi juga dapat dipertimbangkan. (Dandriyal, et al., 2011)

Beberapa faktor yang harus dipertimbangkan adalah subtipe histologis lesi

dan adanya invasi mural. Situasi khusus ini memerlukan pembedahan yang lebih
agresif karena tingginya risiko kekambuhan. Beberapa penelitian menunjukkan
bahwa reseksi marginal merupakan pilihan yang tepat untuk lesi minor
ameloblastoma multikistik. Namun dilaporkan kekambuhan di sekitar 15% dari
kasus. Efek reseksi pada data kekambuhan setelah masa tindak lanjut minimal 5 tahun
harus dievaluasi. Selanjutnya, data kekambuhan ini dianalisis sehubungan dengan tipe
klinis dan pola menurut WHO. (Dandriyal, et al., 2011)

Tatalaksana konservatif dilakukan pada lesi yang berukuran kecil. Pertama

dilakukan biopsi eksisi dan setelah ameloblastoma terdiagnosis, lesi di enukleasi dan
kuretase beserta jaringan tulang sehat di sekitarnya. Lesi kistik unilokular atau
multilokular biasanya dimarsupialisasi sebelum pembedahan. Lesi tumor tipe padat
dengan batas yang jelas dilihat dengan pemeriksaan radiografi biasanya dikuret
secara ekstensif, sedangkan lesi dengan batas yang tidak tegas, atau dengan gambaran
soap bubble appearance, atau yang tidak efektif dengan marsupialisasi maka
dilakukan reseksi marginal atau segmental tergantung pada ukuran dan lokasi tumor.
(Evelene, et al., 2017)

Enukleasi dengan kuretase tulang didefinisikan sebagai prosedur dimana

ameloblastoma di enukleasi bersama dengan eksisi mukosa yang ada di atasnya,
dilanjutkan kuretase tulang subsekuens. Saat kuretase tulang, 2,5% gentian violet
digunakan pada permukaan jaringan tulang sehat yang berdekatan untuk memastikan
pengangkatan tumor. Tulang yang telah diwarnai biasanya dikuret tiga atau empat
kali, dengan kedalaman lebih dari 5 mm menggunakan bur bundar besar. Jika
ditemukan sarang tumor terisolasi di tulang cancellous selama prosedur ini, maka
perlu dilakukan kuretase tambahan. (Evelene, et al., 2017)

Ketika ameloblastoma mencapai volume yang lebih besar dan perlu

mengorbankan sebagian besar tulang kortikal dan struktur anatomi, dibutuhkan
prosedur yang lebih invasif, seperti reseksi segmental dengan diskontinuitas potongan
tulang, termasuk menghilangkan periosteum dan jaringan lunak yang melapisinya.
(Evelene, et al., 2017)

Prosedur bedah radikal adalah prosedur yang ditandai dengan pengangkatan

potongan besar jaringan tulang, yang, dalam beberapa kasus, melibatkan jaringan
lunak untuk menghilangkan patologi. Beberapa contohnya adalah: reseksi jaringan
komposit; mandibulektomi atau maksilektomi, baik parsial maupun total; dan
perawatan atau prosedur ablatif yang hebat yang menyebabkan kehilangan anatomis
yang luas. Prosedur-prosedur ini seringkali memerlukan rekonstruksi masa depan
dengan cara pencangkokan tulang atau penggunaan bahan-bahan biokompatibel.
Beberapa ahli berpendapat bahwa reseksi radikal masih merupakan metode terbaik
untuk ameloblastoma, karena hasilnya menunjukkan tingkat kekambuhan terendah.
Namun, penulis merekomendasikan resesi radikal untuk kasus di mana lesi cukup
luas. Namun, mereka menegaskan bahwa prosedur ini harus dihindari jika area sehat
lainnya tidak perlu dilibatkan. (Evelene, et al., 2017)

Meskipun lebih jarang, ameloblastoma rahang atas lebih agresif dan memiliki
prognosis yang lebih buruk selain kesulitan yang lebih besar dalam mengobatinya.
Tidak seperti tulang kompak yang menyusun mandibula, rahang atas memiliki
jaringan tulang yang jauh lebih tipis, yang memfasilitasi perkembangan lesi yang
lebih cepat. Pada kasus tersebut, kemungkinan lesinya mencapai daerah sinus
orbitalis dan basis kranii. Dengan cara ini, pendekatan yang lebih radikal diperlukan
ketika memilih operasi awal. (Evelene, et al., 2017)

Marsupialisasi adalah contoh teknik yang telah digunakan pada beberapa

ameloblastoma yang luas. Prosedur ini bertujuan untuk mengurangi ukuran lesi dan
memastikan prosedur bedah kedua yang aman untuk struktur anatomi. Menurut
beberapa penulis, lesi yang lebih kecil dan unikistik selain dapat diobati dengan
enukleasi dan kuretase, yang juga dapat dikaitkan dengan prosedur tambahan lainnya,
seperti osteotomi perifer, aplikasi larutan Carnoy, dan krioterapi. (Evelene, et al.,
2017)

Osteotomy perifer adalah contoh lain dari prosedur pelengkap yang terutama
dilakukan dalam kombinasi dengan enukleasi dan kuretase. Salah satu keuntungannya
adalah pengangkatan lesi secara definitif, menghindari pengangkatan tepi tulang
secara sewenang-wenang dan menjaga kontur tulang dan stabilitas tulang rahang atas.
Menurut sebagian besar protokol, osteotomi dengan ekstensi maksimum tiga
milimeter di luar batas tulang yang terlihat dilakukan setelah menghilangkan lesi
dengan enukleasi dan kuretase. Alternatif untuk memfasilitasi visualisasi tepi lesi
adalah dengan mengoleskan larutan gentian violet 2,5% pada tulang untuk mewarnai
dinding kavitas. Bagian dalam rongga dicelup dengan kapas yang direndam dalam
larutan. Dengan cara ini, selama osteotomi, adalah mungkin untuk membedakan tepi
bagian yang dirawat atau tidak. (Evelene, et al., 2017)
 Terdapat pengobatan adjuvant lain untuk ameloblastoma, seperti radioterapi,
meskipun teknik ini tidak dianjurkan oleh banyak penulis dan dilaporkan
menyebabkan atrofi hemifacial. Penggunaannya terbatas pada kasus-kasus di mana
lesi tidak dapat dioperasi atau menunjukkan pola pertumbuhan yang sangat cepat.
Sehubungan dengan radioterapi untuk pengobatan ameloblastoma, Koukourakis et al.
menunjukkan bahwa ini adalah alternatif yang hanya boleh digunakan pada pasien
tertentu dengan lesi di mana margin reseksi tidak dapat dilakukan dan tumor tidak
dapat diangkat sepenuhnya. Para penulis ini juga telah melaporkan perlunya studi
multicenter untuk penentuan standar yang akan diterapkan dalam penggunaan
radioterapi untuk mengobati tumor ini. (Evelene, et al., 2017)

Cryotherapy juga merupakan prosedur alternatif yang digunakan untuk

menghancurkan sisa-sisa sel yang mungkin tidak terlihat dengan mata telanjang,
sehingga mengurangi risiko kekambuhan. Melalui nekrosis, prosedur ini
menghilangkan kemungkinan infiltrasi sel yang tidak diketahui di luar batas
keamanan. Di sisi lain, prosedur ini memerlukan biaya tinggi dan menimbulkan
kesulitan dalam penanganan dan risiko bagi jaringan yang sehat. (Evelene, et al.,
2017)

Aspek negatif dari perawatan ameloblastoma adalah gangguan sosial akibat

prosedur bedah atau kondisi patologis yang menyebabkan kelainan bentuk. Beberapa
pasien, misalnya, hanya didiagnosis ketika penyakitnya sudah dalam stadium lanjut,
dengan cacat wajah, kehilangan fungsi yang serius, dan kesulitan makan dan
kebersihan mulut. Fakta ini membuat pendekatan menjadi sulit, karena pasien rentan
mengalami isolasi secara sosial, atau mereka bahkan menolak pengobatan.
(Dandriyal, et al., 2011)

Sangat penting bahwa prosedur yang dipilih menghasilkan eliminasi total lesi,
karena memiliki peran potensial untuk kekambuhan dan perkembangan menjadi
keganasan. Dengan cara ini, para profesional yang menangani kasus harus selalu
menyeimbangkan hubungan biaya-manfaat untuk memastikan penyelesaian masalah.
Hubungan ini harus seminimal mungkin traumatis bagi pasien, dan pilihan resolusi
harus selalu kurang invasif. (Dandriyal et al, 2011)

Ada konsensus dalam literatur bahwa meskipun reseksi bersifat destruktif, ini
adalah pilihan pertama untuk kasus-kasus di mana lesi berada pada stadium yang
sangat lanjut. Keuntungan dari prosedur ini adalah pengangkatan ameloblastoma
dalam satu bagian bedah, meskipun menimbulkan ketidaknyamanan yang
menyebabkan kerugian yang signifikan pada pasien. (Imani et al., 2021)

Ketika pengangkatan tersebut dapat membahayakan struktur penting, seperti

sinus maksilaris atau saluran mandibula, adalah mungkin untuk memilih intervensi
yang kurang invasif dengan lebih dari satu prosedur bedah, seperti kasus
marsupialisasi atau dekompresi. Prosedur ini akan memungkinkan regresi lesi
sebelum pengangkatan terakhirnya. Lesi akan tetap terpisah dari struktur yang dapat
dikompromikan dan keuntungannya adalah kerugian yang lebih kecil bagi pasien,
meskipun membutuhkan jangka waktu yang lebih lama, tindak lanjut yang cermat,
dan ada risiko infeksi yang lebih besar antara prosedur operasi. (Imani et al, 2021)

Bahkan dengan tujuan menghindari kekambuhan lesi, adalah mungkin untuk

menggabungkan prosedur seperti cryotherapy atau radioterapi dengan intervensi
utama. Cryotherapy mempromosikan penghancuran sel-sel yang menyusup ke
jaringan tetangga, dan radioterapi juga memiliki fungsi menghilangkan sisa-sisa
seluler. (Imani et al, 2021)

Setelah tinjauan ekstensif literatur tentang pengobatan ameloblastoma, dapat

disimpulkan bahwa: (a) pengobatan terbaik untuk ameloblastoma masih reseksi total,
mengingat tingkat kekambuhan rendah ketika teknik ini digunakan; (b) meskipun
reseksi total lesi adalah pengobatan yang paling tepat, dapat menyebabkan gejala sisa
yang ireversibel; (c) perawatan konservatif, seperti dekompresi dan marsupialisasi,
telah diusulkan dalam literatur untuk menghindari gejala residif, diikuti dengan
perawatan bedah radikal. Indikasi perawatan konservatif atau radikal akan tergantung
pada beberapa faktor, seperti usia, lokasi lesi, tipe histologis, luasnya, dan
keterlibatan struktur di sekitarnya; (d) perawatan bedah radikal dapat dikombinasikan
dengan teknik seperti: kuretase yang kuat; osteotomi perifer; reseksi diikuti dengan
aplikasi larutan Carnoy; reseksi diikuti oleh cryosurgery; dan reseksi diikuti dengan
elektrokauterisasi, untuk lebih mengurangi kekambuhan; dan (e) radioterapi hanya
diindikasikan untuk kasus-kasus luar biasa dan luas, di mana pembedahan akan
memutilasi, dan lesi yang tidak dapat direseksi. (Dandriyal et al, 2011)

H. KOMPLIKASI
Komplikasi ameloblastoma maligna biasanya disebabkan oleh penyebaran
invasif lokal atau metastasis jauh. Pada kasus komplikasi lokal dapat menyebabkan
distorsi rahang atas dan rahang atas yang progresif karena deformitas, nyeri, dan
maloklusi. Ameloblastoma jinak dapat bermetastasis ke tempat yang jauh biasanya ke
paru-paru. Karsinoma ameloblastik dapat berkembang dari ameloblastoma jinak yang
awalnya tidak berdiferensiasi menjadi karsinoma. Karsinoma ameloblastik tumbuh
lebih cepat dan lebih agresif dan dapat menyebabkan pembengkakan yang
menyakitkan yang menembus tulang kortikal. Karena sifat pertumbuhannya yang
agresif secara lokal, ameloblastoma dapat dengan cepat menjadi tumor yang masif
dan ekspansif yang menyebabkan mobilitas gigi, pergerakan gigi, dan penampilan
wajah yang aneh jika pasien menunda pengobatan (Mendenhall et al, 2007).

I. EDUKASI
Sangat penting untuk mendidik pasien tentang sifat ameloblastoma yang
biasanya jinak, tetapi tingkat kekambuhannya tinggi. Memberi informasi kepada
pasien tentang pentingnya tindak lanjut yang teratur sangat penting untuk memantau
setiap ameloblastoma jinak atau ganas karena sulit untuk membedakan antara
keduanya secara histologis (Jaishree, et al 2021).
J. PROGNOSIS
Prognosis ameloblastoma ditentukan terutama oleh metode perawatan bedah,
yang berarti bahwa pasien yang menerima pengobatan radikal memiliki prognosis
yang lebih baik daripada mereka yang menerima pengobatan radikal. Pada lebih dari
50% pasien yang menerima pengobatan konservatif memiliki prognosis yang baik
tanpa kekambuhan. Ameloblastoma yang memiliki tepi yang jelas dengan sklerosis
diperkirakan tumbuh lambat, dan tulang yang normal memiliki reaksi yang kuat
untuk membentuk tepi sklerosis, dan prognosisnya baik. Ameloblastoma dengan
batas radiografi yang tidak jelas, tumor memiliki kemampuan proliferasi tertinggi dan
prognosis paling buruk. Pembedahan radikal harus digunakan untuk ameloblastoma
multikistik untuk mencegah kekambuhan. Ameloblastoma folikular dianggap
memiliki tingkat kekambuhan yang lebih tinggi daripada unikistik atau pleksiform
 BAB III

KESIMPULAN
Ameloblastoma adalah neoplasma jinak yang pada dasarnya terdiri dari
jaringan epitel yang memiliki perilaku invasif dan infiltratif di tingkat lokal dengan
tingkat kekambuhan yang tinggi. Ameloblastoma mewakili sekitar 1% dari semua
tumor rahang, ameloblastoma adalah tumor odontogenik kedua yang paling umum.
Ameloblastoma dapat timbul dari sel Malessez dan sisa sel Serres atau sel-sel lain
yang berasal dari ektodermal, seperti yang berhubungan dengan enamel organ.
Sekitar 80% terjadi di mandibula dan 20% lainnya di maksila. Ameloblastoma dapat
terjadi pada rentang usia yang luas, dan paling sering menyerang pasien antara usia
20 hingga 40 tahun. Jarang terjadi pada anak-anak di bawah sepuluh tahun.
Ameloblastoma diklasifikasikan lebih lanjut menjadi solid/multicystic,
extraosseous/peripheral, desmoplastic ameloblastoma, unicystic. Patofisiologi
ameloblastoma bisa dilihat dari berbagai jalur seperti MAPK, SMO, dan dilihat
secara klinikopatologis maupun asal gennya. Diagnosis ameloblastoma dapat dilihat
dari anamnesis, manifestasi klinis, dan pemeriksaan radiologis. Metode
penatalaksanaan ameloblastoma terdiri dari tindak operasi radikal (reseksi segmental)
dan perawatan konservatif (enukleasi dengan kuretase tulang). Komplikasi
ameloblastoma maligna biasanya disebabkan oleh penyebaran invasif lokal atau
metastasis jauh, maka dari itu perlu edukasi yang tepat kepada pasien tentang resiko
ameloblastoma ini. Prognosis ameloblastoma ditentukan terutama oleh metode
perawatan bedah, yang berarti bahwa pasien yang menerima pengobatan radikal
memiliki prognosis yang lebih baik daripada mereka yang menerima pengobatan
radikal.

DAFTAR PUSTAKA

Asaumi, Jun Ichi. 2005. Assessment of ameloblastomas using MRI and dynamic
contrast-enhanced MRI. European Journal of Radiology 56 (1)

Cahyawati, Triana Dyah. 2018. Ameloblastoma. Jurnal Kedokteran UNRAM 7 (1)

Dandriyal, R., Gupta, A., Pant, S., & Baweja, H. H. (2011). Surgical management of
ameloblastoma: Conservative or radical approach. National journal of
maxillofacial surgery, 2(1), 22–27. https://doi.org/10.4103/0975-5950.85849

Evelene, C, Francisco, AL. 2017. Management Treatment of Ameloblastoma :

A Literature Review. ScieElo Brazil, 65 (01), 1-9,
https://doi.org/10.1590/1981-863720170001000093070

Effiom OA, Ogundana OM, Akinshipo AO, Akintoye SO. Ameloblastoma: current
etiopathological concepts and management. Oral Dis. 2018 Apr;24(3):307-
316. doi: 10.1111/odi.12646. Epub 2017 Mar 9. PMID: 28142213.

Holden, Anne C. 2021. Ameloblastoma. Tersedia:

https://www.pathologyoutlines.com/topic/mandiblemaxillaameloblastoma.htm
l – diakses 16 November 2021

Imane, M, Norosoa, R, Smaia Hajar Touimi, Sanae Elmajjaoui, Tayeb

Kebdani, et al. 2021. Radiotherapy for large recurrent ameloblastoma of the
mandible previously treated by surgery: A case report. Med Case Rep Rev,
2021 DOI: 10.15761/MCRR.1000168

Jones, Jeremy. 2021. Ameloblastoma. https://radiopaedia.org/articles/ameloblastoma-

diakses 16 November 2021
 Masthan, K. M., Anitha, N., Krupaa, J., & Manikkam, S. 2015.
Ameloblastoma. Journal of pharmacy & bioallied sciences, 7(Suppl 1),
S167–S170. https://doi.org/10.4103/0975-7406.155891

Mendenhall, W. M., Werning, J. W., Fernandes, R., Malyapa, R. S., & Mendenhall,
N. P. 2007, Ameloblastoma. American journal of clinical oncology, 30(6),
645-648.

Palanisamy JC, Jenzer AC. Ameloblastoma. [Updated 2021 Jul 5]. In: StatPearls
[Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK545165/

Ruslin, M; Hendra, FN; Vojdani, A; Hardjosantoso, D; Gazali, M; Tajrin, A; Wolff,

J; Forouzanfar, T. 2017. "The Epidemiology, treatment, and complication of
ameloblastoma in East-Indonesia: 6 years retrospective study". Medicina
Oral Patología Oral y Cirugia Bucal: 0–0. doi:10.4317/medoral.22185.
ISSN 1698-6946.