Journal Reading

Pengaruh Diet Rendah-protein Terhadap

Fungsi Ginjal Pada Pasien Dengan Nefropati
Diabetika:
Sebuah Meta-analisis Dari Penelitian Acak
Dengan Kelompok Kontrol

Penulis: Uru Nezu, Hiroshi Kamiyama,

Yoshinobu Kondo, Mio Sakuma, Takeshi
Morimoto, Shinichiro Ueda
Dipresentasikan Oleh:
Idiah Hapsari R / 012.10.6187
Pembimbing:
Dr. Pujo Hendriyanto, Sp.PD

JOURNAL IDENTITY
Title: Effect of low-protein diet on kidney function in
diabetic nephropathy: meta-analysis of randomised
controlled trials
Writers : Uru Nezu, Hiroshi Kamiyama, Yoshinobu Kondo, Mio
Sakuma, Takeshi Morimoto, Shinichiro Ueda
Published date : 25 April 2013

Published
by
:
British
Medical
Journal
BMJ
Open2013;3:e002934. doi:10.1136/bmjopen-2013-002934

Nefropati Diabetika
Nefropati adalah istilah kedokteran yang berarti
kerusakan atau penyakit pada ginjal.
Istilah yang sebelum digunakan adalah nefrosis.

Nefropati Diabetik
Perubahan renal yang disebabkan oleh diabetes mellitus
yang tidak dapat diperbaiki kembali, seperti
glomeruloskerosis dan fibrosis tubulointerstitial selalu
didahului oleh proses hipertropi pada bagian glomerulus
dan tubula proksimal.
Dari pengamatan terhadap manusia, subyek dengan
nefropati klinis diketahui mempunyai jumlah podosit
yang lebih sedikit per glomerulus, dibandingkan dengan
subyek yang tidak memiliki simtoma nefropati. Hal ini
lambat laun menginduksi perkembangan
glomerulosklerosis diabetik. Sebaliknya, hipertropi pada
podosit yang disebabkan oleh simtoma hiperglisemia
akan berakibat pada berkurangnya jumlah podosit pada
tiap glomerulus.

 Albuminuria-mikro merupakan gejala paling awal

dari glomerulopati diabetik.
Pada tingkat molekular, lintasan metabolisme
yang diaktivasi oleh hiperglisemia, glikasi
protein, faktor hemodinamik dan stres oksidatif
merupakan hal yang sangat penting pada
nefropati diabetik. Berbagai hormon faktor
pertumbuhan dan sitokina diinduksi melalui
lintasan transduksi sinyal selular yang sangat
kompleks.

 Hormon TGF-1 kini diketahui sebagai mediator

perkembangan hipertropi renal dan akumulasi
komponen matriks ekstraselular mesangial, dan
hilangnya proteoglikan pada membran dasar glomerular
dipertanyakan sebagai penyebab albuminuria.
VEGF yang disekresi podosit sebagai faktor angiogenik
dan permeabilitas, yang meningkat pada diabetik
nefropati, kemungkinan besar merupakan mediator
utama yang memungkinkan peningkatan filtrasi protein;
sedangkan penurunan jumlah dan kepadatan podosit,
penebalan membran dasar glomerular oleh senyawa
matriks alternatif, penurunan nefrin pada celah
diafragma merupakan hal-hal yang mencerminkan
penyebab utama yang berakibat pada albuinuria.

 Banyak simtoma ini diinduksi oleh sinergi beberapa hal

yaitu angiotensin II, hiperglisemia, peregangan mekanis
dan albuminuria. Angiotensin II merupakan stimulan
sekresi VEGF oleh podosit, akan menekan ekspresi
nefrin dan menginduksi TGF-1 yang berakibat pada
apoptosis dan berkembangnya glomeruloskerosis.
Lebih lanjut proteinuria akan menginduksi radang
tubulointerstitial pada sel tubular, sehingga terjadi
fibrosis dan atropi tubular. Selain itu, perubahan
komposisi senyawa hasil filtrasi yang kini mengandung
protein seperti TGF-1 dan insulin-like growth factor I
juga akan memberikan pengaruh terhadap perubahan
pada sel tubular.

 angiotensin II akan memberikan stimulasi terhadi sel

tubular untuk menyerap protein tersebut sehingga
meningkatkan produksi sitokina pro-peradangan dan
profibrotik.
Hal ini akan memicu proses kemotaksis dan
mengundang makrofaga dan sel darah putih ke dalam
tubulinterstitium. Peningkatan sintesis protein matriks
ekstraselular oleh sel tubular dan fibroblas interstitial
yang tidak diimbangi oleh penyerapan yang sepadan,
oleh karena proses peradangan yang sedang
berlangsung, akan mengakibatkan fibrosis interstitial.
Lebih-lebih karena sel tubular yang berada pada
stimulasi kronis angiotensin II dan TGF-1 akan
terdediferensiasi menjadi fibroblas melalui suatu proses
yang disebut transisi epitelial mesenkimal yang
merupakan atropi pada jaringan tubular proksimal.

Nefropati diabetika

penyebab utama
penyakit ginjal stadium
akhir

memerlukan
terapi pergantian organ
ginjal

40% pasien
diabetes
mellitus
peningkatan resiko
mortalitas
kardiovaskular.

Nefropatidiabetika

Diperlambat dengan:
1. kontrol glikemik yang
optimal
2. kontrol tekanan darah
dengan blokade sistem reninangiotensin

3. terapi diet yang rendah

protein (DRP)
direkomendasikan dalam
pedoman klinis yang
diterbitkan oleh American
Diabetes Association

penelitian-penelitian
acak dengan kelompok
kontrol (PAKK) yang
dilakukan sebelumnya
belum secara
konsisten
menunjukkan
manfaat dari DRP
meta-analisis yang
mempertimbangkan
berbagai jenis kepatuhan
diet antar penelitian

ditulis dalam
bahasa Inggris

Sumber Penelitian

hingga 10 Desember 2012

mengevaluasi pengaruh DRP yang

membandingkan dengan diet
kelompok kontrol di antara para
pasien dengan diabetes

1.
2.
3.
4.

PubMed, EMBASE,
Cochrane Library,
ClinicalTrials.gov,
International Standard Randomised
Controlled Trial Number (ISRCTN)
Register
5. University Hospital Medical Information
Network-Clinical Trials Registry (UMINCTR)
6. Google dan Google Scholar

dengan menggunakan kata kunci

restriksi
protein
atau
diet
rendah protein dan diabetes.

Kriteria inklusi adalah sebagai berikut:

1. Diterbitkan dalam full-text,
2. PAKK dengan desain paralel dari DRP pada pasien dengan baik
diabetes melitus tipe 1 (T1DM) ataupun diabetes melitus tipe
2 (T2DM) dan
3. Outcome apapun berikut ini yang tersedia; laju filtrasi
glomerulus (LFG), bersihan kreatinin atau creatinin clearance
(CCr), proteinuria, albuminuria, hemoglobin A1c terglikasi (HbA1c)
atau albumin serum

EKSTRAKSI DAN ANALISA

DATA
BASELINE
OUTCOME PIMER

1. tahun publikasi,
2. jumlah
pasien
dan
karakteristiknya
(usia,
jenis
kelamin, durasi DM, dan stadium
nefropati diabetika),
3. rincian diet yang diresepkan,
4. periode intervensi.
5. kepatuhan
pasien
dengan
menggabungkan data mengenai
intake protein aktual (g/kg/day,
g/day, mg/mg or energy per cent)
yang dievaluasi pada tiap-tiap
penelitian, kemudian menghitung
DRP terhadap rasio kontrol intake
protein aktual (RIPA).

perubahan nilai mean pada LFG

(ml/min/1.73 m2) atau CCr (ml/min/1.73
m2)
dari
baseline
hingga
akhir
intervensi diet.

OUTCOME SEKUNDER
Perubahan nilai mean:
proteinuria (gr/24 jam),
albuminuria (mg/24 jam,g/min),
nilai post-terapi HbA1c (%)
nilai post-terapi albumin serum.
nilai
digital
yang berbeda
akan
proteinuria
(mg/24
jam)
dan
albuminuria (g/24 jam) dikonversikan
menjadi skala yang sesuai dengan yang
diatas.

Resiko Bias Pemeriksaan

Dengan berpedoman Cochrane
Collaborations risk of bias
Kami memeriksa tujuh domain:
1) penentuan urutan,
2) alokasi kerahasiaan,
3) blinding dari partisipan penelitian dan
personel petugas penelitian,
4) blinding pemeriksaan outcome,
data outcome yang tidak lengkap,
1) pelaporan outcome selektif, dan
2) bias lainnya dari kepatuhan diet
pasien.
kami menilai level resiko dari masingmasing domain dari 0 hingga 2; resiko
tinggi=2, resiko tidak jelas=1, dan
resiko rendah=0

kami mempertimbangkan kepatuhan diet pasien

sebagai faktor yang paling berpengaruh untuk
menimbulkan resiko bias

kami mengelompokkan penelitian dengan

RIPA lebih dari 0.9 sebagai resiko tinggi

kami memberikan skor 3 untuk resiko

tinggi dari bias lainnya yang ditentukan
oleh kepatuhan diet untuk memberi bobot
yang lebih berat pada domain ini.

Kami menggunakan Review Manager

(RevMan) for Windows Software V.5.1.7
(the Nordic Cochrane Centre, Copenhagen,
Denmark) untuk analisa data.

Kami menggradasi kualitas bukti ilmiah dari outcome

primer dengan menggunakan Grading of
Recommendations Assessment, pendekatan
Development and Evaluation (GRADE) dengan
menggunakan software GRADEpro V.3.6 (for
Windows; Jan Brozek, Andrew Oxman, Holger
Schnemann, 2008).

Hasil Pencarian

Karakteristik Penelitian
yang Disertakan
1. 779 pasien diabetes (209 T1DM and 555 T2DM) dari Jepang,
Meksiko, Perancis, Itali, Australia, Denmark, Belanda, Afrika Selatan,
Itali, dan AS.
2. Pasien penelitian merupakan pria dan wanita usia pertengahan,
kebanyakan mengalami obesitas atau overweight.
3.
4. Nilai mean durasi riwayat diabetes adalah 18 tahun. T1DM
sebanyak 6 penelitian dan T2DM sebanyak 5 penelitian. 2 penelitian
menyertakan baik pasien T1DM dan T2DM dan tidak menyediakan
informasi yang terpisah.
5. Stadium nefropati diabetika berkisar dari normoalbuminuria
hingga makroalbuminuria.
6. Nilai LFG baseline sebesar 76 ml/min/1.73 m dan rata-rata
HbA1c sebesar 8.3%.

Kelompok
Intervensi

Kadar protein yang

diresepkan
sebesar
0.60.8
g/kg/hari
dalam
diet kelompok DRP

Kelompok Kontrol

1.01.6 g/kg/hari dalam

diet kelompok kontrol.
Pada 5 penelitian, pasien
pada kelompok kontrol
diinstruksikan
untuk
meneruskan
diet
kesehariannya daripada
mengatur suatu angka
tertentu sebagai tujuan
intake proteinnya.

RIPA berkisar dari 0.44 hingga 1.07.

9 penelitian memiliki nilai RIPA <0.9
(69.2%).
Menariknya, semua penelitian T1DM
menunjukkan tingkat kepatuhan yang
cukup baik (RIPA<0.9).

Efek DRP pada Fungsi Ginjal

11 penelitian dari 624 pasien
menunjukkan perubahan pada
fungsi ginjal yang diperiksa melalui
nilai LFG atau CCr

LFG secara signifikan meningkat

sejumlah 5.82 ml/min/1.73 m2 setelah DRP
(95% KI 2.30 hingga 9.33 ml/min/1.73 m2).

Kami menemukan suatu

heterogenesitas yang signifikan di
semua penelitian (I2=92%,
p<0.00001)

Efek DRP pada

Proteinuria
12 penelitian dari 634 pasien
memberikan informasi yang cukup
mengenai perubahan pada
proteinuria
Perbedaan nilai mean standard
menunjukkan tidak adanya
perubahan pada proteinuria
setelah DRP (0.14, 95% KI0.74
hingga 0.46; p=0.65).
heterogenesitas di semua penelitian
(I2=91%, p<0.00001),

Efek DRP
pada Kontrol Glikemik

11 penelitian yang
menyediakan informasi yang
cukup, HbA1c agak menurun
secara signifikan setelah DRP
(0.26%, 95% KI0.35 hingga
0.18).
heterogenesitas di semua penelitian
(I2=0%, p<0.00001)

Efek DRP pada

Status Gizi
Status gizi diperiksa dengan
menggunakan nilai absolut albumin
serum setelah terapi diet.

Hanya 4 penelitian dari 179 pasien

yang menyediakan informasi yang
cukup. Sebagai hasilnya, albumin
serum tidak berubah setelah DRP
(0.18, 95% KI0.53 hingga 0.17,
p=0.32). Heterogenesitas antar
penelitian signifikan (I2=88%,
p<0.00001),

Analisa Subkelompok
dan Sensitivitas
Terdapat perbedaan signifikan pada
perubahan LFG antara subkelompok
berdasarkan stadium nefropati (p=0.03)
dan kepatuhan diet (p=0.006). Secara
khusus, LFG membaik pada subkelompok
makroalbuminuria dan subkelompok dari
kepatuhan diet yang baik (RIPA<0.9).
Tidak ada perbedaan yang signifikan
antara subkelompok BMI, jenis diabetes,
resiko keseluruhan akan bias dan
kepatuhan diet. Sedangkan untuk
perubahan pada proteinuria, terdapat
perbedaan yang signifikan antara
subkelompok BMI (p>0.0001), jenis
diabetes (p=0.002), stadium nefropati
(p=0.001) dan indeks pengukuran
proteinuria (p<0.00001). Tidak terdapat
perbedaan yang signifikan antara subkelompok
periode intervensi, resiko keseluruhan akan bias
dan kepatuhan diet. Nilai HbA1c post-terapi
tidak berbeda di semua subkelompok.

Perbaikan secara keseluruhan konsisten

dengan pertimbangan LFG (6.31, 95% KI 2.47
hingga 10.15; p<0.00001, I2=92%) juga HbA1c
(0.26, 95% CI 0.34 hingga 0.17;p=0.00001,
I2=0%).

KELEBIHAN
1. jumlah artikel penelitian
berikut pasien yang
disertakan lebih besar dari
meta analisis manapun
yang pernah dilakukan
sebelumnya
2. kami melakukan suatu
pendekatan yang unik tetapi
beralasan untuk
meminimalkan bias
dengan
memperhitungkan
perbedaan kepatuhan
pasien akan terapi diet.
Kami mengusulkan RIPA
sebagai indeks umum yang
memungkinkan level
kepatuhan dapat
dibandingkan antara
penelitian

KEKURANGAN
1. bukti ilmiah yang
diperiksa untuk LFG
tidak berkualitas
tinggi menurut
pendekatan GRADE

V
S

2. stadium nefropati
yang tumpang
tindih pada
analisis
subkelompok
3. Ada informasi yang
hilang

KESIMPULAN
1. intervensi diet DRP memiliki pengaruh yang tak terlalu
menonjol tetapi signifikan dalam prognosis
perjalanan penyakit ginjal pada pasien dengan
nefropati diabetika, terutama ketika intervensi
dilakukan berkelanjutan dengan adanya kepatuhan
terapi dari pasien.
2. Efek samping dari diet rendah protein tidak begitu
tampak, seperti adanya perburukan kontrol glikemik dan
malnutrisi