LAPORAN KASUS BERBASIS BUKTI

EFEKTIVITAS PEMBERIAN METFORMIN DAN TANPA METFORMIN

TERHADAP PENGOBATAN TUBERKULOSIS PADA PASIEN
TUBERKULOSIS DENGAN DIABETES MELITUS

DISUSUN OLEH :
Silva Sintia (H1AP21018)
Deby Refisany Husnul Fatiha (H1AP20006)
Desy Manda Sari (H1AP20038)

PEMBIMBING :
Elvira Yunita, M.Biomed
PENGUJI :
dr. Riry Ambarsari, M.Pd.Ked

KEPANITERAAN KLINIK KEDOKTERAN KOMUNITAS

UPTD PKM KAMPUNG BALI KOTA BENGKULU
FAKULTAS KEDOKTERANDAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS BENGKULU
2022
 BAB I

PENDAHULUAN

Diabetes melitus adalah penyakit metabolik kronis ditandai dengan

peningkatan kadar gula darah, defiesiensi sekresi insulin oleh β pankreas, resistensi
jaringan insulin dan kompensasi respons sekresi insulin yang tidak memadai sehingga
mengakibatkan kerusakan jantung, pembuluh darah, ginjal dan saraf. Berdasarkan data
International Diabetes Federation (IDF) prevalensi diabetes melitus di seluruh dunia,
yakni 463 juta orang pada tahun 2019, diperkirakan akan mengalami peningkatan
menjadi 700 juta pada tahun 2045. Peningkatan ini, terutama terjadi di negara
berkembang, yaitu daerah yang menjadikan tuberkulosis (TB) sangat endemik.1,2 Riset
Kesehatan Dasar (Riskesdas) menunjukkan adanya peningkatan prevalensi DM di
Indonesia, yaitu dari 6,9% pada tahun 2013 menjadi 10,5% pada tahun 2018 dengan
jumlah estimasi pasien mencapai lebih dari 16 juta orang. Jumlah kasus DM di
Provinsi Bengkulu pada tahun 2018 sebanyak 7.531 kasus.3
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Stevenson et al., dari 8 studi yang
ia temukan menunjukkan bahwa penyakit diabetes secara statistik bisa meningkatkan
risiko terjadinya TB dari 1,5 sampai 7,8 kali lipat dengan risiko tertinggi pada usia
muda3, walaupun pada tingkat individu risiko penyakit TB terkait dengan DM lebih
rendah daripada risiko penyakit TB terkait dengan AIDS, namun jumlah penderita DM
yang jauh lebih besar dari pada pasien dengan keadaan immunocompromised lainnya,
membuat DM menjadi faktor risiko TB yang lebih signifikan di tingkat populasi
dibandingkan dengan keadaan immunocompromised lain.4
Beberapa penelitian melaporkan adanya efek negatif dari diabetes terhadap
keberhasilan pengobatan dan prognosis TB.5 Diabetes mampu mengubah
farmakokinetik beberapa obat anti-TB. Kondisi diabetes yang tidak mendapatkan
pengobatan dapat mengubah konsentrasi plasma yang mengakibatkan penyerapan,
distribusi, metabolisme dan ekskresi pada penderita menjadi terganggu, sehingga
keberhasilan sebagian besar obat anti-TB yang bergantung pada konsentrasi plasma
memberikan efek negatif pada pasien diabetes yang sedang mengalami pengobatan
TB. Selain itu, konsentrasi obat anti-TB yang lebih rendah dikaitkan dengan terjadinya
resistensi terhadap obat yang dapat mempersulit pengobatan TB pada diabetes. 2,6
 Penatalaksanaan diabetes pada pasien TB membutuhkan perhatian khusus.
Kontrol glikemik yang optimal mampu memberikan prognosis yang lebih baik bagi
pasien.7 Pemberian insulin dan regimen anti-tuberkulosis merupakan gold standar
untuk pengobatan TB yang disertai DM.8 Beberapa ahli berpendapat bahwa insulin
merupakan terapi anti hiperglikemia yang tepat untuk pasien TB-DM, terutama dalam
keadaan hiperglikemia berat dengan kadar HbA1c > 10%, pasien rawat inap, dan
pasien yang sudah menggunakan insulin sebelum diagnosis TB, namun dalam kondisi
rawat jalan, insulin tidak lagi menjadi pilihan utama. Insulin memang memiliki
efektivitas yang sangat baik, tetapi harganya yang lebih mahal, kebutuhan untuk
pendinginan, injeksi subkutan, serta dikaitkan dengan risiko hipoglikemia, sehingga
membutuhkan pemantauan glukosa darah sendiri melalui glukometer. Faktor
ketersediaan, keamanan, serta biaya pengobatan menjadi kendala dalam implementasi
terapi insulin, sehingga membatasi penggunaannya pada pasien TB.9
Metformin merupakan obat pengontrol glikemik lini pertama untuk DM yang
baru-baru ini mendapat perhatian signifikan sebagai agen tambahan yang berpotensi
untuk TB. Metformin telah terbukti mampu meningkatkan autophagy yang merupakan
suatu proses kekebalan yang penting untuk pengendalian TB. Metformin juga dapat
mengurangi masalah kemampuan resistensi obat, serta dapat membatasi pertumbuhan
intraseluler Mycobacterium tuberculosis melalui jalur AMPK (adenosine
monophosphate-activated protein kinase-dependent).8–10 Namun, pengaruh pengobatan
metformin sebagai pengganti insulin terhadap keberhasilan pengobatan penyakit TB
masih belum jelas, sehingga penulis merasa perlu untuk membahas bagaimana
prognosis dari pengobatan anti-tuberkulosis pada pasien TB dengan DM yang
diberikan pengobatan metformin dan dibandingkan dengan tanpa metformin.
 BAB II
ILUSTRASI KASUS

Seorang pasien perempuan usia 33 tahun datang ke puskesmas dengan keluhan

batuk yang semakin memberat sejak 3 minggu ini. Keluhan batuk dengan adanya
dahak kental berwarna kuning kehijauan, suara serak, sesak napas, demam malam
hari, lemas, penurunan nafsu makan dan penurunan berat badan sebanyak 20 kg dalam
10 bulan terakhir. Awalnya pasien mengaku batuk terus menerus pada bulan Mei
2021 dan pernah batuk darah sebanyak 1 kali hanya berupa bercak darah yang
menggumpal. Terdapat keluhan lain seperti sering haus dan lapar, sering kencing di
malam hari sebanyak 5x sehari sehingga pasien langsung memeriksakan diri ke
praktek dokter dan dilakukan pemeriksaan kadar gula darah sewaktu. Dari hasil
pemeriksaan kadar gula darah sewaktu tersebut didapatkan hasil kadar gula darah
sewaktu 355 mg/dl dan pasien di diagnosis diabetes melitus tipe 2. Pasien rawat jalan
dengan terapi metformin 2x sehari, erdostein 3x sehari dan ciprofloxacin 1x sehari.

Keluhan batuk dirasakan belum juga berkurang sehingga pasien datang ke

puskesmas dan dilakukan pemeriksaan Gen Expert pada tanggal 18 Januari 2022 dan
didapatkan hasil MTB DETECTED MEDIUM ; Rif Resistance NOT DETECTED dan
harus rutin mengkonsumsi obat anti tuberkulosis. Pasien tinggal di Jakarta selama 3
tahun terakhir dan sekarang pasien tinggal di Bengkulu bersama ibunya di rumah yang
sederhana dengan kebersihan yang kurang. Riwayat TB pada keluarga disangkal dan
ayah pasien memiliki riwayat DM. Pasien mengaku tidak ada riwayat kontak dengan
penderita tuberkulosis atau orang lain yang mempunyai keluhan sama. Riwayat kontak
dengan pasien terkonfirmasi covid-19 disangkal. Hasil rapid test antibodi negatif.
Keluhan lain seperti nyeri sendi, pilek, nyeri kepala, diare dan hilangnya pembauan
tidak dialami pasien. Pasien memiliki riwayat diabetes melitus tipe 2 sejak 1 tahun
yang lalu dan saat ini pasien rutin mengkonsumsi obat metformin serta anti
tuberculosis dan rutin memeriksa kadar gula darah perminggunya.
 BAB III

METODE
3.1 Metode Pencarian Literatur

3.1.1 Pertanyaan Klinis

Bagaimana pengaruh pengobatan anti-tuberkulosis dengan metformin

dibandingkan dengan tanpa metformin terhadap keberhasilan pengobatan anti-
tuberkulosis pada pasien tuberkulosis dengan diabetes melitus?

3.1.2 Kata Kunci

P : Pasien tuberkulosis dengan diabetes

I : Pengobatan anti tuberculosis dengan metformin
C : pengobatan anti tuberculosis tanpa metformin
O : Keberhasilan pengobatan anti tuberculosis

3.1.3.Kriteria Inklusi Dan Eksklusi

A. Kriteria inklusi:
1. Jurnal berbahasa Inggris.
2. Tahun penulisan dalam 5 tahun terakhir.
3. Semua literatur dengan desain penelitian Randomized Controlled Trial (RCT)/
Systematic Review/ Meta-analysis.
4. Penelitian pada literatur dilakukan pada manusia.
5. Jurnal sesuai dengan pertanyaan klinis
6. Membahas tentang pasien tuberkulosis dengan diabetes yang sedang menjalani
pengobatan anti-tuberkulosis
7. Jurnal tersebut melaporkan hasil pengobatan TB berupa konversi kultur sputum dan
rekurensi penyakit/kejadian relaps yang diberikan pengobatan anti-diabetes berupa
metformin dan tanpa metformin

B. Kriteria eksklusi:
1. Literatur yang tidak dapat diakses secara penuh
 Pencarian artikel dilakukan pada tanggal 23 Juli 2022 pada tiga database yaitu
PubMed Clinical Queries dan Cochrane Library. Pencarian artikel pada kedua
database menggunakan 4 kata kunci yaitu Tuberculosis, Diabetes, Metformin, dan
Impact. Detail lebih lengkap mengenai kata kunci dan hasil pada masing-masing
database dapat dilihat pada Tabel 3.1.
Tabel 3.1 Kata Kunci Pencarian dan Hasil
Mesin Pencari Kata Kunci Hasil
PubMeD (( (Tuberculosis) AND (Diabetes) AND 13
Clinical Queries (Metformin) AND (Impact) ))
Cochrane Library Tuberculosis) AND Diabetes AND 0
Metformin AND Impact
TRIP Tuberculosis with Diabetes AND 38
Antituberculosis with Metformin AND
antituberkulosis without Metformin AND
Impact

Berdasarkan hasil pencarian dengan menggunakan kata kunci tersebut

didapatkan total 51 artikel dengan 13 artikel berasal dari PubMed Clinical Queries, 0
artikel berasal dari Cochrane Library, dan 38 artikel berasal dari TRIP Database.
Setelah dilakukan penyaringan didapatkan sebanyak 5 artikel yang memenuhi kriteria
inklusi dan 46 artikel yang dieksklusikan. Pada 5 artikel yang didapatkan, 4
diantaranya di eksklusikan karena judul dan abstrak tidak sesuai dengan PICO. Detail
lebih lengkap mengenai penyaringan pada masing-masing database dapat dilihat pada
diagram 1.
 Hasil pencarian data
(PUBMED)(n = 13)
(Cochrane Library) (n = 0)
(TRIP Database) (n = 38)
(n = 51)
Identifikasi

Hasil penyaringan data(n =51)

Melakukan
penyaringan secara
keseluruhan (n=46)
Penyaringan

Sebanyak 46 studi diekslusikan karena tidak memenuhi kriteria

inklusi sebagai berikut :
Studi tidak berbahasa inggris
Tahun penulisan lebih dari 5 tahun terakhir
Studi tidak bisa diakses penuh
Desain penelitian bukan RCT/Systematic Review/Meta-analysis
Studi tidak membahas tentang pasien tuberkulosis dengan diabetes
yang sedang menjalani pengobatan anti-tuberkulosis
Studi yang tidak melaporkan hasil pengobatan TB berupa konversi
kultur sputum dan rekurensi penyakit/kejadian relaps yang
diberikan pengobatan metformin dan tanpa metformin

Melakukan penyaringan
Kelayakan

terhadap judul yang tidak

relevan (n=5) Studi yang dieklusikan
dengan alasan (n=4)
judul dan abstrak studi
tersebut tidak sesuai
dengan PICO
Termasuk

Studi termasuk dalam

sintesis kualitatif
(n = 1)

Diagram 1. Alur Pencarian Artikel

 BAB IV
HASIL
4.1 Karakteristik Studi Terpilih
Laporan ini menggunakan studi terpilih dari Yu Xinyu, et al 2019 dengan karakteristik
studi dapat dilihat pada tabel 4.1
Tabel 4.1 Karakteristik Studi terpilih
Karakteristik Yu Xinyu, et al 2019
Judul Dampak metformin pada risiko dan hasil pengobatan
tuberkulosis pada penderita diabetes
Metode Tinjauan Sistematis
Jumlah Sebanyak 6870 kasus dari 12 studi observaasional
sampel
Hasil Berdasarkan keberhasilan pengobotan metformin berupa
perubahan kultur sputum dan kejadian rekurensi, maka
didapatkan tidak adanya perbedaan yang signifikan antara
kedua kelompok pada pengguna metformin dibandingkan
dengan kontrol (tanpa metformin).

Kelebihan studi terpilih Kekurangan studi terpilih

1. Tinjauan sistematis pertama yang
berfokus pada hubungan antara
metformin dan TB.
2. Menganalisis beragam
pengobatan TB.
3. Duplikasi data yang minimal.
1. Kegagalan dalam meta-regresi.
2. Keterbatasan data dari studi yang
di analisis.
hasil 3. Tinjauan ini hanya mengetahui
pengaruh metformin pada pasien
dengan TB dan DM, namun tidak
mengetahui pengaruh metformin
pada pasien TB tanpa DM.
4. Tingginya heterogenitas akibat
desain penelitian dan populasi
yang bervariasi antar studi.
No Studi Metode Pasien Intervensi Perbandingan Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi Hasil
1. Yu Xinyu, Systematic Pada tinjauan Pasien dengan Pasien dengan -Populasi tidak terbatas Dalam penelitian - Berdasarkan hasil konversi
et al 2019 Reviews sistematis ini penggunaan tanpa -Pasien yang sehat dan ini tidak ada sputum pada pasien TB,
menggunakan pasien hanya menggunakan menunjukkan signifikan
metformin pengobatan kriteria ekslusi
Tuberculosis dan peresepan metformin secara staistik (OR 2,72 ;
Diabetes Melitus. metfomin sebagai eksposur 95% CI 1,11-6,69)
Sebanyak 6280 kasus -Hasil yang diharapkan - Kekambuhan TB tidak
dari 12 studi berupa diagnosis baru TB berkurang secara signifikan
observsional yang aktif atau LTBI dan pada pasien DM dan TB
dianalisis. Namun keberhasilan penggobatan yang diberikan penggobatan
hanya 2 studi yang TB (mortalitas TB, konversi Metformin (OR 0,55; 95%
membahas outcome kultur sputum, kejadian CI 0,04-8,25)
keberhasilan relaps)
pengobatan TB pada -Untuk penilaian hasil
penderita DM indikator pengobatan maka
digunakan pasien DM
dengan TB
 Tabel 4. Validity criteria

Relevance

Clear Good study Appropriate Sufficient Similarity of Results

Article selection criteria for validity of from study to study
Clinical
question in inclusion included

study studies

Analisis hasil
konversi sputum
menunjukan
perbedaan dengan
Yu
penelitian lainnya,
Xinyu, et + + + + akan tetapi hasil
al 2019 analisis angka
kekambuhan TB
menunjukan
persamaan dengan
studi lainnya.

Tabel 5. Importance Criteria

Article Hasil Jumlah Risk Mean 95% CI I2

studi di ratio Difference (Confidence
meta- Interval)
analisis

Yu Xinyu, Kultur sputum 12 - - 2,72 (1,11- 0,0%, p=0,968

et al 2019 6,69) Heterogenitas

Kekambuhan 0,55(0,04- 74,2%

TB 8,25) P=0,049

Heterogenitas
Tabel 6. Applicability criteria

Relevance
Article
Patient similiarity Clinically important

Yu Xinyu, et al 2019 + -
4.2 Telaah Kritis Menggunakan CEBM
1. Judul : Dampak Metformin Pada Risiko Dan Hasil Pengobatan
Tuberkulosis Pada Penderita Diabetes: Tinjauan Sistematis
Penulis : Xinyu Yu, Ling Li, Liangtao Xia, Xin Feng, Fan Chen, Shiyi Cao,
dan Xiang Wei
Tahun : 2019
Studi : Tinjauan Sistematis
Hasil dapat dilihat pada tabel dibawah ini :

What question (PICO) did the systematic review address?

What is best? Where do I find the information?

The main question being addressed
should be clearly stated. The exposure,
such as a therapy or diagnostic test, and
the outcome(s) of interest will often be
expressed in terms of a simple
relationship.
This paper: Yes No  Unclear 
Comment:
The Title, Abstract or final paragraph of the
Introduction should clearly state the question. If
you still cannot ascertain what the focused
question is after reading these sections, search
for another paper!

Pada bagian abstrak jurnal ini telah tercantum dan ditemukan PICO yang dicari.
Pelitian ini menggunakan pasien terdiagnosis tuberkulosis dan diabetes dengan intervensi
pemberian metformin, akan tetapi tidak dijelaskan pembanding intervensi di dalam
abstrak penelitian. Pembanding intervensi ditemukan pada metodelogi pada karakteristik
sehingga kriteria pertama tidak terjelaskan dengan baik.

F - Is it unlikely that important, relevant studies were missed?

What is best? Where do I find the information?

The starting point for comprehensive
search for all relevant studies is the
major bibliographic databases (e.g.,
Medline, Cochrane, EMBASE, etc) but
should also include a search of
reference lists from relevant studies,
The Methods section should describe the search
strategy, including the terms used, in some
detail. The Results section will outline the
number of titles and abstracts reviewed, the
number of full-text studies retrieved, and the
number of studies excluded together with the
and contact with experts, particularly to reasons for exclusion. This information may be
inquire about unpublished studies. The presented in figure or flow chart.
search should not be limited to English
language only. The search strategy
should include both MESH terms and
text words.

This paper: Yes  No  Unclear 

Comment:

Penelitian ini memenuhi semua syarat di kriteria kedua karena dapat ditemukan pada
bagian metodologi. Pencarian literatur melalui tiga database medis yaitu Pubmed,
Embase, dan Scopus dari awal tahun 2019 hingga maret 2019. Artikel ini mengidentifikasi
studi observasional dengan kata kunci tuberkulosis, mycobacterium tuberculosis, anti
tuberkulosis, dan metformin. Artikel ini juga tidak membatasi penggunaan bahasa selama
pencarian literatur. Artikel ini juga melakukan pencarian literatur secara manual untuk
mengindari tereklusinya studi yang memenuhi syarat.

A - Were the criteria used to select articles for inclusion appropriate?

What is best? Where do I find the information?

The inclusion or exclusion of studies in The Methods section should describe in detail
a systematic review should be clearly the inclusion and exclusion criteria. Normally,
defined a priori. The eligibility criteria this will include the study design.
used should specify the patients,
interventions or exposures and
outcomes of interest. In many cases
the type of study design will also be a
key component of the eligibility
criteria.
This paper: Yes  No  Unclear 
Comment:

Kriteria inklusi dalam jurnal ini adalah:

1. Pasien yang sehat dan menggunakan antidiabetes, hanya menggunakan peresepan
metformin sebagai eksposur
2. Hasil yang diharapkan bisa dari kemungkinan pasien yang baru didiagnosis TB atau
hasil indikator dari penggobatan TB (mortalitas TB, konversi kultur sputum, kejadian
relaps, dan batas rongga paru)
3. Untuk penilaian risiko terjadinya penyakit TB maka digunakan populasi DM tanpa
TB
4. Untuk penilaian hasil indikator pengobatan maka digunakan pasien DM dengan TB

Jurnal ini tidak menggunakan kriteria eksklusi spesifik dalam prosedur pemilihannya

A - Were the included studies sufficiently valid for the type of question asked?
What is best? Where do I find the information?

The article should describe how the
quality of each study was assessed
using predetermined quality criteria
appropriate to the type of clinical
question (e.g., randomization, blinding
and completeness of follow-up)
The Methods section should describe the
assessment of quality and the criteria used. The
Results section should provide information on
the quality of the individual studies.
This paper: Yes  No  Unclear 

Comment:
Artikel ini melakukan peninjauan pada 12 studi oleh dua peneliti (XY dan LL)
secara independen. Selanjutnya, penilaian kualitas metodologi studi yang diambil
menggunakan NOS (Newcastle-Ottawa). Selain itu, artikel ini juga menyiapkan 3 peneliti
(XF,FC,SC) untuk melakukan penilaian kualitas secara independen. Akan tetapi terdapat
ketidaksepakatan antara peneliti SC dengan XF,FC dan tidak dijelaskan lebih lanjut hasil
penilaian perbedaan pendapat 3 peneliti tersebut.

T - Were the results similar from study to study?

What is best? Where do I find the information?

Ideally, the results of the different
studies should be similar or
homogeneous. If heterogeneity exists
the authors may estimate whether the
differences are significant (chi-square
test). Possible reasons for the
heterogeneity should be explored.
The Results section should state whether the
results are heterogeneous and discuss possible
reasons. The forest plot should show the results
of the chi-square test for heterogeneity and if
discuss reasons for heterogeneity, if present.
This paper: Yes  No Unclear 
What were the results?
Metformin dan konversi sputum TB

Metformin dan kejadian relaps TB

Comment:
Artikel ini menjelaskan adanya heterogenitas dengan penelitian lainnya. Hal ini
disebabkan karena adanya perbedaan metode diagnosis antar studi yang digunakan.
Analisis mengenai dampak metformin pada kekambuhan TB dan hasil konversi sputum
TB sebagai salah satu aspek penilaian keberhasilan pengobatan TB menunjukkan adanya
heterogenitas sedang secara statistik.
 Laporan ini membahas tentang pasien TB dengan DM yang sedang menjalani
pengobatan anti tuberkulosis, sekaligus metformin sebagai antidiabetes, berdasarkan
metode pencarian literatur, didapatkan artikel dari penelitian Xinyu Yu, Ling Li,
Liangtao Xia, Xin Feng, Fan Chen, Shiyi Cao dan Xiang Wei dengan judul Impact of
metformin on the risk and treatment outcomes of tuberculosis in diabetics: a systematic
review. Penelitian ini merupakan sistematic review tahun 2019. Dari 12 studi yang termasuk
dalam systematic review ini, hanya 2 studi yang membahas tentang outcome tentang
keberhasilan pengobotan metformin berupa perubahan kultur sputum dan kejadian rekurensi.
Kedua studi tersebut merupakan studi cohort retrospektif yang dilakukan di korea dan cina.
Karakteristik dan hasil kedua penelitian tersebut dapat dilihat pada Tabel 1.

Tabel 1. Karakteristik dan hasil penelitian

Hasil studi pertama yang dilakukan oleh Lee et al. 13

didapatkan OR dari perubahan
kultur sputum setelah 2 bulan penggunaan metformin sebesar 2.69 (95% CI, 0.92-7.95),
perbedaan statistik untuk rekurensi dari penggunaan metformin didapatkan OR sebesar 1.92
(95%CI, 0.42 – 8.76), dan meningkatkan perubahan kultur sputum pada cavitary pulmonary
TB penggunaan metformin sebesar 10.8 (95% CI, 1.22-95.63) setelah penyesuaian kovariat
seperti jenis kelamin, penggunaan statin, derajat smear AFB, dan resisten obat dilakukan.
Berdasarkan penelitian Lee et al. 13
, didapatkan bahwa dari 105 pasien yang diberikan
metformin tidak menunjukkan efektifitas yang signifikan terhadap perubahan kultur sputum
menjadi negatif dan pencegah rekurensi pada pasien TB paru, namun pada pasien dengan
cavitary pulmonary TB metformin efektif terhadap perubahan kultur sputum.
 Hasil studi kedua yang dilakukan oleh Ma et al. 14
didapatkan OR dari berhasilnya
pengobatan seetelah penggunaan metformin sebesar 6.00 (95% CI, 0.71-50.59), perubahan
kultur sputum setelah 2 bulan penggunaan metformin sebesar 2.80 (95% CI, 0.5-14.23.95),
dan perbedaan statistik untuk kejadian relaps pada penggunaan metformin dan non-metformin
didapatkan sebesar 6.3 dan 35.7% (OR 0.12, 95%CI, 0.01 – 1.20), tanpa adanya penyesuaian
kovariat. Berdasarkan penelitian Ma et al. 14, didapatkan bahwa dari 58 pasien yang diberikan
metformin tidak mampu menunjukkan efektifitas secara signifikan terhadap perubahan kultur
sputum menjadi negatif dan berhasilnya pengobatan pada pasien TB paru, namun mampu
mencegah kejadian relaps.
Berdasarkan kedua penelitian tersebut, didapatkan hasil meta analisis yang dilakukan
oleh Yu et al. tahun 2019 yaitu, untuk perubahan kultur sputum setelah 2 bulan pengobatan
didapatkan hasil OR 2.72 (95%CI, 1.11 - 6.69) pada pengguna metformin dibandingkan
dengan bukan metformin yang menunjukkan ketidakmampuan metformin untuk mengurangi
perubahan kultur sputum positif. Sedangkan untuk kejadian relaps didapat hasil dengan OR
0.55 (95%CI, 0.04 - 8.25) pada pengguna metformin dibandingkan dengan kontrol yang
menunjukkan tidak adanya perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Hasil meta
analisis tersebut dapat dilihat pada forest plot gambar 2.

Gambar 2. Forest plot

BAB V
 PEMBAHASAN

Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan

karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin
atau keduanya. Hiperglikemia kronik pada diabetes berhubungan dengan kerusakan
jangka panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa organ tubuh.11 Infeksi merupakan
komplikasi serius yang sering terjadi pada penderita diabetes melitus dan berpotensi
meningkatkan morbiditas dan mortalitas pasien.12 Infeksi Mycobacterium tuberculosis
bisa meningkat dari 1,5 menjadi 7,8 kali lipat pada pasien DM. 3 Adanya riwayat DM
pada pasien TB bisa meningkatkan risiko terjadinya resistensi obat, kegagalan
pengobatan dan kekambuhan penyakit TB.13
Manajemen DM selama pengobatan antituberkulosis, yang bertujuan untuk
meningkatkan hasil pengobatan TB dan mengurangi morbiditas terkait morbiditas dan
mortalitas DM, terdiri dari kontrol glikemik dan tindakan untuk mengurangi risiko
penyakit kardiovaskular.14 Metformin merupakan salah satu pengontrol glikemik yang
menjadi agen pilihan pertama yang direkomendasikan untuk DM tipe 2, dan
rekomendasi ini tetap sama untuk pasien DM dengan penyakit TBC aktif. Banyak
sekali keuntungan dari pemberian obat metformin, seperti umumnya penggunaan
metformin, risiko hipoglikemia yang sangat rendah, efektif, penegluaran biaya yang
rendah, serta adanya efek lain yang menguntungkan untuk penyakit kardiovaskular. 18
Penelitian Singhal et al. melaporkan bahwa obat antidiabetik metformin mampu
mengurangi pertumbuhan intraseluler Mycobacterium tuberculosis (Mtb) melalui
AMPK (adenosine monophosphate– activated protein kinase). Metformin juga
mampu mengontrol pertumbuhan strain Mtb yang resistan terhadap obat,
meningkatkan produksi spesies oksigen reaktif mitokondria, dan memfasilitasi fusi
fagosom-lisosom. Selain itu, pengobatan metformin dikaitkan dengan peningkatan
pengendalian infeksi Mtb dan penurunan keparahan penyakit. Secara keseluruhan, hal
ini menunjukkan bahwa metformin adalah kandidat terapi tambahan yang menjanjikan
untuk meningkatkan pengobatan TB yang efektif.10
Obat anti-tuberkulosis seperti rifampisin memiliki interaksi yang kurang relevan
secara klinis dengan metformin, yakni bisa meningkatkan paparan metformin di dalam
plasma tanpa mengubah keefektifitasannya untuk menurunkan kadar glukosa. Salah
satu kerugian penggunaan metformin pada pengobatan TB adalah efek samping
gastrointestinal, seperti kejadian mual, muntah, dan diare yang mungkin lebih buruk
bila dikonsumsi bersama dengan anti-tuberkulosis seperti rifampisin. 19 Malabsorpsi
oral obat anti-tuberkulosis merupakan salah satu kemungkinan penyebab untuk
terjadinya kegagalan pengobatan. Malabsorpsi ≥1 obat dapat membenarkan kegagalan
pengobatan, hasil klinis yang merugikan, perkembangan penyakit dan bahkan
terjadinya resistensi obat.20 Hal inilah yang menyebabkan gagalnya pengobatan pada
pasien TB dengan DM yang mengkonsumsi metformin. Selain itu, adanya
heterogenitas penyakit, termasuk rongga atau luasnya infiltrasi, dan presentasi lain
pada pasien mempengaruhi berbagai tanggapan terhadap pengobatan metformin. 13
Hiperglikemia kronis yang terjadi sebelum pengobatan TB dikaitkan dengan
disfungsional kekebalan terhadap TB pada pasien DM, dan oleh karena itu, bisa
mengurangi efisiensi pengobatan anti-tuberkulosis.21
Hasil kejadian relaps pada systematic review ini menunjukkan adanya perbedaan
hasil antar penelitian, yakni untuk penelitian yang dilakukan oleh Lee et al., 13

menunjukkan metformin tidak mampu menurunkan angka kejadian relaps pada

penggunaan metformin, sedangkan pada penelitian Ma et al,. 14
menunjukkan adanya
penurunan kejadian relaps pada penggunaan metformin. Sampel yang digunakan pada
penelitian Ma et al,. 14
jauh lebih sedikit dibandingkan dengan Lee et al., 13, yakni 58
orang berbanding 105 orang, sehingga hal inilah yang membuat lemah hasil penelitian
Ma et al,. 14 dibandingakan dengan Lee et al., 13. Selain dari sedikitnya jumlah sampel,
Ma et al,. 14 juga tidak melakukan penyesuaian kovariat pada hasil penelitiannya.
Meskipun metformin tidak mampu mengkonversi kultur sputum dan mencegah
kejadian relaps, namun penggunaan metformin bisa sangat menurun kemungkinan
kematian selama pengobatan TB, sehingga tetap berpotensi sebagai agen terapi
tambahan yang diarahkan pada pasien TB.22

BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN
KESIMPULAN
 Penggunaan metformin pada pasien TB dengan DM, tidak memberikan
outcome berupa pengurangan perubahan kultur positif dan kejadian relaps yang
signifikan, namun bisa menurunkan kemungkinan kematian selama pengobatan TB,
sehingga tetap berpotensi sebagai agen terapi hiperglikemik tambahan yang diarahkan
pada pasien TB.

SARAN
Pasien TB dengan DM yang mendapat tatalaksana berupa metformin sebagai
agen terapi hendaknya memberikan jarak waktu pemberian dengan obat anti
tuberkulosis untuk mencegah gejala gastrointestinal serta menggunakan
metoklopramide sebagai anti-emetik apabila keluhan gastrointestinal dirasakan, untuk
mengoptimalkan absorbsi pengobatan. Diperlukan identifikasi lebih lanjut mengenai
kombinasi antara insulin dan metformin untuk keberhasilan pengobatan TB.

DAFTAR PUSTAKA
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas - 2019. 9th ed. Malenda B,
Karuranga S, Saeedi P, Salpea P, editors. International Diabetes Federation. 2019. 144
p.
2. Nijland HMJ, Ruslami R, Stalenhoef JE, Nelwan EJ, Alisjahbana B, Nelwan RHH, et
al. Exposure to rifampicin is strongly reduced in patients with tuberculosis and type 2
diabetes. Clin Infect Dis. 2006;43(7):848–54.
3. Kementerian Kesehatan. Hasil Utama Riskesdas Tentang Prevalensi Diabetes Mellitus
di Indonesia 2018. Has Utama Riskesdas Tentang Prevalensi Diabetes Melitus di
Indones 2018. 2018;8.
4. Stevenson CR, Critchley JA, Forouhi NG, Roglic G, Williams BG, Dye C, et al.
Diabetes and the risk of tuberculosis: A neglected threat to public health? Chronic Illn.
2007;3(3):228–45.
5. Restrepo BI. Convergence of the tuberculosis and diabetes epidemics: Renewal of old
acquaintances. Clin Infect Dis. 2007;45(4):436–8.
6. Alisjahbana B, Sahiratmadja E, Nelwan EJ, Purwa AM, Ahmad Y, Ottenhoff THM, et
al. The effect of type 2 diabetes mellitus on the presentation and treatment response of
pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis. 2007;45(4):428–35.
7. Engelbach. K. Passagerer Diabetes Mellitus bei 2 Tuberkulosekranken [Transitory
Diabetes Mellitus in Two Tuberculotics.]. 1954;473:470–3.
8. Niazi AK, Kalra S. Diabetes and tuberculosis: A review of the role of optimal glycemic
control. J Diabetes Metab Disord. 2012;11(1):1.
9. Novita BD, Soediono EI, Mertaniasih NM, Pranoto A, Wuryani. Metformin Use in
Type 2 Diabetes Mellitus Tuberculosis Co-infection and the Risk of Lactic Acidosis: A
Case Risk-Study. Sci Forschen J Infect Pulm Dis. 2017;1–6.
10. Crevel R van, Koesoemadinata R, Hill PC, Harries AD. Clinical Management of
Combined Tuberculosis and Diabetes. Int J Tuberc Lung Dis. 2018;22(12):1404–1410.
11. Singhal A, Jie L, Kumar P, Hong GS, Leow MKS, Paleja B, et al. Metformin as
adjunct antituberculosis therapy. Sci Transl Med. 2014;6(263).
12. Marupuru S, Senapati P, Pathadka S, Miraj SS, Unnikrishnan MK, Manu MK.
Protective effect of metformin against tuberculosis infections in diabetic patients: an
observational study of south Indian tertiary healthcare facility. Brazilian J Infect Dis
[Internet]. 2017;21(3):312–6.
13. Vashisht R, Brahmachari SK. Metformin as a potential combination therapy with
existing front-line antibiotics for Tuberculosis. J Transl Med. 2015;13(1):1–3.
14. Lee YJ, Han SK, Park JH, Lee JK, Kim DK, Chung HS, et al. The effect of metformin
on culture conversion in tuberculosis patients with diabetes mellitus. Korean J Intern
Med. 2018;33(5):933–40.
15. Ma Y, Pang Y, Shu W, Liu YH, Ge QP, Du J, et al. Metformin reduces the relapse rate
of tuberculosis patients with diabetes mellitus: experiences from 3-year follow-up. Eur
J Clin Microbiol Infect Dis. 2018;37(7):1259–63.
16. Setiati S, Alwi I, Sudoyo AW, Marcellus Simadibrata K Bambang Stiyohadi, Syam A
fahrial. Ilmu Penyakit Dalam. 6th ed. Imu Penyakit Dalam. Jakarta: Interna Publishing;
2014. 2575–2584 p.
17. Alves C, Casqueiro J, Casqueiro J. Infections in patients with diabetes mellitus: A
review of pathogenesis. Indian J Endocrinol Metab. 2012;16(7):27.
18. Shewade HD, Jeyashree K, Mahajan P, Shah AN, Kirubakaran R, Rao R, et al. Effect
of glycemic control and type of diabetes treatment on unsuccessful TB treatment
outcomes among people with TB-Diabetes: A systematic review. PLoS One.
2017;12(10):1–17.
19. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-Year Follow-up of
Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577–89.
20. te Brake LHM, Yunivita V, Livia R, Soetedjo N, van Ewijk-Beneken Kolmer E,
Koenderink JB, et al. Rifampicin Alters Metformin Plasma Exposure but Not Blood
Glucose Levels in Diabetic Tuberculosis Patients. Clin Pharmacol Ther.
2019;105(3):730–7.
21. Bento J, Duarte R, Brito MC, Leite S, Lobato MR, Caldeira MC, et al. Malabsorption
of antimycobacterial drugs as a cause of treatment failure in tuberculosis. BMJ Case
Rep. 2010;(September).
22. Restrepo BI, S. Schlesinger L. Impact of diabetes on the natural history of tuberculosis.
Diabetes Res Clin Pr. 2014;106(2):191–9.
23. Degner NR, Wang J, Golub JE, Karakousis PC. Metformin Use Reverses the Increased
Mortality Associated With Diabetes Mellitus During Tuberculosis Treatment.
2018;94305(2):198–205.
LAMPIRAN