PENGEMBANGAN OBAT

SEDIAAN OBAT : BAHAN AKTIF

BAHAN ADITIF
RUTE PEMBERIAN

PREPARASI SEDIAAN FARMASI

1. Produksi dan kontrol bahan aktif

2. Produksi dan kontrol sediaan farmasi

Preparasi bentuk sediaan farmasi yang berbeda dengan bahan

aktif yang sudah diketahui dan diperbolehkan

Preparasi sediaan farmasi dengan berbagai bentuk sediaan

mengandung bahan aktif baru (FORMULASI) atau memperbaharui
sediaan farmasi dengan bahan aktif yang sudah diketahui dan
diperbolehkan (REFORMULASI)

1
 DASAR PENGEMBANGAN OBAT BARU

PREFORMULASI

INTERAKSI FISIKO ASPEK BIOFARMASI -

CARA EVALUASI
KIMIA DALAM FARMAKOKINETIKA
PRODUK
SEDIAAN OBAT

STABILITA PENJAMINAN
OBAT MUTU OBAT
2
 TAHAP PENGEMBANGAN SEDIAAN
1. TAHAP PREFORMULASI
2. TAHAP FORMULASI SKALA LABORATORIUM
3. TAHAP SKALA PILOT
4. TAHAP PRODUKSI

Modifikasi skala kecil menjadi skala besar perlu dilakukan karena :

1. Jumlah bahan yang digunakan dalam volume besar

2. Proses produksi dan pengemasan tunggal secara otomatis

3. Pengembangan standar metode kontrol kualitas untuk menjamin

stabilita sediaan, homogenitas, kemurnian dan identitas produk

3
PREFORMULASI DAN FORMULASI

Pengembangan obat tergantung dari sifat fisika dan kimia bahan aktif,
untuk :

menseleksi formulasi obat dengan komposisi yang optimum untuk rute

pemberian tertentu dan akan dikembangkan menjadi formulasi obat dalam
skala besar

Untuk mendapatkan bentuk sediaan obat yang baik dipasarkan harus

memenuhi persyaratan :

1. Sediaan stabil dalam penyimpanan

2. Kompatibel antara zat aktif dengan bahan aditif

3. Memenuhi persyaratan bioavaibilitas

4. Di produksi dengan biaya yang ekonomis

4
 MACAM SEDIAAN FARMASI

Bio Produk : vaksin,serum

OBAT :
Solida : tablet, tablet salut, supositoria,
1. Bahan sintetik ovula,tablet kunyah, serbuk (ORAL)
2. Bahan alam Larutan : Larutan, suspensi, emulsi
(ORAL)
Semi solida : salep,krim,gel (TOPIKAL)
Sediaan steril : injeksi (PARENTERAL),
salep mata, tetes telinga, tetes mata, tetes
hidung, serbuk

Sistem penghataran obat baru : transdermal, mikropartikulat, intra nasal,

intra buccal, colon, oral pelepasan terkendali, inhalasi, pulsatile,
bioadhesiv/mucoadhesiv, peptida dan protein

5
Jaminan keamanan dan efikasi obat dalam pengembangan
sediaan obat

Untuk menjamin keamanan dan efikasi sediaan obat,

dalam pengembangan obat perlu dihubungkan antara
kimia, manufaktur, dan kontrol

Dasar jaminan keamanan dan effikasi obat :

1. Kualitas bahan
2. Identitas bahan
3. Kemurnian bahan
4. Kekuatan bahan aktif
6
Bahan kimia, manufaktur dan kontrol

Bahan obat

Menurut FDA :

Data dokumen pengembangan obat baru berisi :

1. karakterisasi bahan aktif dan sediaan obat

2. metoda preparasi

3. kontrol kualitas

4. informasi stabilita
7
Studi struktur kimia meliputi :

stereokimia, rumus molekul, bobot molekul

Elusidasi struktur meliputi :

analisis elemen, spektrofotometri masa, LC/MS, NMR, IR,

analisis stereokimia, analisis konfigurasi dan konformasi,
analisis sinar X

8
 Karakterisasi bahan aktif yang penting

Konstanta ionisasi, koefisien partisi, profil kelarutan

Kelarutan bioavalibilitas obat murni dan dalam bentuk

sediaan

Penting :

untuk prediksi toksisisitas obat pada pre klinis dan

perbandingan metabolisme pada binatang dan
manusia

9
Profil konsentrasi obat yang sukar larut
dalam air di dalam plasma dari bentuk
sediaan suspensi dan larutan 10
Stabilitas larutan :

Contoh : derajat absorpsi obat secara oral dipengaruhi

oleh degradasi hidrolitik di dalam lambung.

Studi pH stabilitas obat informasi potensial untuk

mengetahui pengaruh lingkungan dalam tubuh terhadap
pH stabilitas obat

Higroskopisitas dan pembentukan hidrat

Kemampuan obat membentuk hidrat kemungkinan

penguraian obat secara in vivo.

Hidrat disebabkan pengaruh humiditas dalam konversi

order hidrat lebih rendah lebih tinggi
11
 Polimorfisme

Bentuk kristal yang

berbeda dari bahan
aktif yang sama akan
mempengaruhi
kelarutan dan efikasi
obat

Plot Vant Hoff pada sistem

enatiotropik polimorf
12
Distribusi ukuran partikel

Berperan penting pada ketersediaan hayati obat,

terutama pada kecepatan disolusi.

Pengaruh formulasi pada ukuran partikel kelarutan

berubah

Pengaruh pembentukan hidrat pada ukuran partikel

13
KEMURNIAN BAHAN AKTIF: deteksi dg LC-MS lebih baik

Penentuan HPLC bahan aktif dengan metode yang berbeda

Metode A : tidak dapat mendeteksi derajat kemurnian bahan aktif X
Metode B : spesifikasi lebih baik dan mampu mendeteksi
kemurnian bahan aktif X yg ditambahkan 14
Pengaruh proses manufaktur terhadap bahan aktif

Dimulai pada saat proses produksi. Dilakukan optimasi

proses dari skala laboratorium sampai skala produksi
cGMPs (current Good Manufacturing Practices)

Untuk trial klinis perlu dilakukan produksi satu batch untuk

meyakinkan hasil analisis klinis sama dengan evaluasi pra
klinis

15
SPESIFIKASI

Meliputi metode analisis dan pelengkap lain yang

mendukung kriteria yang sudah ditentukan

1. Sediaan obat

2. Eksipien

3. Proses Manufaktur

4. Spesifikasi

16
Hubungan karakterisasi sifat fisiko kimia obat dengan
parameter in vivo

17
 BAHAN AKTIF
BENTUK SEDIAAN
EKSIPIEN
1. PRAFORMULASI
Studi sifat fisika & kimia
Studi farmakologi Skala Pilot
Studi pemasok
Studi harga
Studi interaksi obat dg. eksipien
Studi pasar

2. FORMULA TEORITIK
Hipotesa
Pengembangan formula
Pemilihan eksipien
18
3. EKSPERIMEN
LABORATORIUM
Analisis hambatan
Analisis titik kritis proses
Analisis kebaikan

4. PEWADAHAN
Primer
Sekunder

19
5. PILOT PLAN
Modifikasi
Arah perbaikan skala industri

6.UJI KLINIS
Optimasi
Formula

7. UJI PENYIMPANAN
Suhu
Kelembaban
Cahaya 20
8. PENGEMBANGAN PROSES
Validasi proses
Kapasitas alat produksi

9. DOKUMENTASI PROSES
SOP : Bahan, alat, personal

21
Garis Besar Alur Produksi Sediaan Farmasi

Penerimaan bahan awal

Pengolahan bahan

Pengemasan

Obat jadi

22
 Tahap proses produksi sediaan farmasi
Solida
1. Preformulasi : si fi &ki
(ukuran partikel,sifat
aliran)
2. Milling
3. Mixing
4. Pencetakan : langsung,
granulasi
5. Pewadahan : botol,
striping, blister
6. Evaluasi : in proses
kontrol, produk jadi
Semi Solida
1. Preformulasi : si fi &ki
(kelarutan )
2. Penentuan basis
3. Mixing :
triturasi,pelelehan
4. Milling : homogenitas
5. Pewadahan : tube, pot
6. Evaluasi : in proses
kontrol, produk jadi
23
 Tahap proses produksi sediaan farmasi

Likuida Produk steril

1. Preformulasi : si fi &ki
(kelarutan,stabilitas )
2. a. Melarutkan :pelarut
tunggal,campur
b. Mendispersikan :
padat-cair,cair-cair
3. Mixing
4. Pewadahan
5. Evaluasi : in proses
kontrol, produk jadi
1. Preformulasi : si fi &ki
(kelarutan, termolabil/
stabil )
2. Tahap produksi (tgt
bentuk sediaan )
3. Sterilisasi poduk : cara
kering, cara basah ,
aseptis, gas, filtrasi
4. Pewadahan : tube, vial,
ampul, botol infus
5. Evaluasi : in proses
24
kontrol, produk jadi
 PRODUKSI SKALA PILOT (UP SCALING)

Definisi kualitas
Dejarat kesesuaian dengan tujuan penggunaannya
Fitness for use

Kualitas sediaan dipengaruhi Parameter kualitas obat

1. Bahan baku 1. Kemurnian
2. Formulasi obat 2. Homogenitas zat aktif
3. Proses manufakturing 3. Keamanan
4. Personal 4. Stabilitas
5. CPOB 5. Bioavaibilitas
25
PRODUKSI SKALA PILOT (UP SCALING)

1. Bahan baku
Variasi kualitas satu batch
Variasi kualitas beberapa batch dr satu pabrik
Variasi kualitas dari beberapa pabrik/negara

2. Alat produksi
Variasi alat (alat pengaduk tdk sama)
Perbedaan pengaturan bobot
Perawatan minimum efektivitas <
Usia kerja alat
26
PRODUKSI SKALA PILOT (UP SCALING)
3. Metoda kerja Validasi penting
Kebijakan
Sistem kerja
Prosedur umum dan standar operasional
Proses validasi
Pasti dapat dilaksanakan

4. Manusia
Kualifikasi personal
Minat dan penghayatan terhadap pekerjaan
Emosi : kejujuran, keletihan
27
 TAHAP PRODUKSI SEDIAAN FARMASI

Litbang : vol., 1 2 liter

Evaluasi : fisika kimia bahan dan sediaan
pemasok bahan baku dan kemasan
pasar

Skala pilot : vol. 10 50 liter

Modifikasi & validasi proses dan alat, pembuatan SOP,
alur dokumen dan produksi , personal, kapasitas alat dlm
proses,pewadahan, managemen penyimpanan ( FIFO,
karantina

Skala Produksi : vol. 100 1000 liter

Modifikasi & validasi proses dan alat, penerapan SOP,
dokumentasi, monitoring. 28
Pertimbangan penting dalam studi skala pilot
1. Evaluasi formula dan peralatan tetapkan
modifikasi, kendala,persyaratan proses (CPOB), dan
kemasan

2. Konfirmasi stabilitas dan keseragaman

produkstabilita fisik dan kimia, stabilita dlm wadah
akhir, metoda analisis

3. Evaluasi bahan baku, uji bahan baku berbagai

pemasok, penyusunan spesifikasi, jaminan
kesinambungan pemasok

29
Pertimbangan penting dalam studi skala pilot
4. Proses dalam kecepatan penuh, sasaran standar
produk memenuhi syarat

5. Denah fisik, lay out produksi

6. Persyaratan personalia, direncanakan kualitas

personil

7. Laporan pertanggung jawab, untuk evaluasi tahapan

proses produksi dan kendala, hasil pengamatan
(kendala)

30
 CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK (CPOB)

Definisi :

Pedoman yang digunakan untuk memastikan sifat dan

mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan yang
dipersyaratkan, dilakukan penyesuaian dengan standar
mutu obat yang akan dicapai

31
1. Personalia : organisasi, kualifikasi, tanggung
jawab, pelatihan

2. Bangunan : lokasi, bentuk fisik gedung, peralatan

gedung, rancang bangun, daerah khusus, daerah
pengolahan prod.ttt, fasilitas dan infrastuktur

3. Peralatan : rancang bangun dan konstruksi,

pemasangan dan penempatan, pemeliharaan

4. Sanitasi dan higienis : personalia, bangunan,

peralatan, validasi dan keandalan prosedur

32
4. Produksi : bahan baku, validasi proses,
pencemaran, penomoran batach dan lot,
penimbangan dan penyerahan, pengolahan, proses
produksi

5. Pengawasan mutu : laboratorium uji, personalia,

kalibrasi instrumen uji

6. Evaluasi diri : gugus kendali mutu

7. Dokumentasi

33
 Ruang lingkup validasi
Kerja Validasi Pengujian utk apa
Personal Kualifikasi dan jumlah
Gedung Rancangan dan konstruksi
Servis Air, pencahayaan,
pemanasan, pendinginan,
ventilasi, sanitasi, limbah
Peralatan Rancangan, ukuran,
lokasi, konstruksi, gambar
mesin, suku cadang,
parameter operasi, alat
pencucian
Bahan baku Kontrol, penyimpanan,
distribusi
34
 Ruang lingkup validasi
Kerja Validasi Pengujian utk apa
Prosedur Operasi standar,
manufaktur,batas waktu proses,
reproses, pengemas, labeling,
sampling
Gudang/distribusi FIFO, karantina
Lab. Kontrol Pengujian, pelepasan , uji
stabilitas, pengujian khusus,
cadangan sampel
Record dan laporan Penggunaan dan pencucian alat,
pemakaian kontainer, label dan
etiket, master batch record,
control prosedur, review, laporan
klaim, laboratorium, distribusi
produk, pengembalian produk 35
 FASE PENGEMBANGAN

Studi keamanan non klinis

untuk pendukung
pemasaran obat baru :
PRA KLINIS :
Toksisitas dosis tunggal
pada binatang
Toksisitas dosis ganda
percobaan
Toksisitas reproduksi
Genotoksisitas
Toleransi lokal
Potensi karsinogenik
Keamanan farmakologi
Studi farmakokinetika
36