TEKNOLOGI SEDIAAN STERIL

1
 Apotek/RS
SEDIAAN FARMASI DIRACIK
Industri MUTU SEDIAAN → DIBANGUN :

Validasi bahan, validasi proses,

PRODUKSI MASAL
KRITERIA OBAT
aman dipakai, reprodusibel,
menarik, efikasi
validasi personal, validasi
pemasok, spesifikasi produk,
standardisasi produk ( FI IV,
Farmakope lain )

GOLONGAN OBAT :
Keras K

Terbatas
Bebas 2
MACAM BENTUK SEDIAAN FARMASI

OBAT : Bio Produk : vaksin, serum

1. Bahan sintetik Solida : tablet, tablet salut, supositoria,

ovula, tablet kunyah, serbuk (ORAL)
2. Bahan alam
Larutan : Larutan, suspensi, emulsi
(ORAL)
Semi solida : salep, krim, gel (TOPIKAL)
Sediaan steril : injeksi (PARENTERAL),
salep mata, tetes telinga, tetes mata, tetes
hidung, serbuk steril untuk injeksi, krim
steril

Sistem penghantaran obat baru : transdermal, mikropartikulat, intra nasal,

intra buccal, colon, oral pelepasan terkendali, inhalasi, pulsatile,
bioadhesif/mucoadhesif, peptida dan protein
3
RUTE PEMBERIAN KONVENSIONAL

ORAL
REKTAL
Sediaan cair : larutan, suspensi, sirup,
Supositoria
eliksir
Krim dan salep
Sediaan padat : tabet, kapsul, serbuk
Aerosol

TOPIKAL
Krim, salep, gel, losio, PARENTERAL
liniment Injeksi pelarut air & minyak
Emulsi
Injeksi intra vena
Injeksi rekonstitusi
4
 PENGARUH RUTE PEMBERIAN TERHADAP
VARIASI WAKTU TERJADINYA EFEK

Waktu terjadinya efek obat Bentuk sediaan

DETIK Injeksi Intra vena
MENIT Injeksi intra muskular dan
sub kutan, tablet bukal,
erosol, gas
MENIT SAMPAI JAM Injeksi depo jangka pendek,
larutan, suspensi, serbuk,
BEBERAPA JAM granul, kapsul, tablet, tablet
lepas lambat
Formula tablet enterik
HARI Injeksi depo, implant
BERVARIASI Topikal
5
 Bentuk sediaan parenteral volume
kecil

Bentuk sediaan parenteral volume besar

Bentuk sediaan tetes mata

6
 TAHAP PENGEMBANGAN SEDIAAN
1. TAHAP PREFORMULASI
2. TAHAP FORMULASI SKALA LABORATORIUM
3. TAHAP SKALA PILOT
4. TAHAP PRODUKSI

Modifikasi skala kecil menjadi skala besar perlu dilakukan karena :

1. Jumlah bahan yang digunakan dalam volume besar

2. Proses produksi dan pengemasan tunggal secara otomatis

3. Pengembangan standar metode kontrol kualitas untuk menjamin

stabilita sediaan, homogenitas, kemurnian dan identitas produk

7
 1. BAHAN AKTIF
SEDIAAN FARMASI 2. EKSIPIEN

1. PREFORMULASI
Studi sifat fisika & kimia bahan
Studi farmakologi
Studi pemasok
Studi harga
Studi interaksi obat dg. eksipien
Studi pasar

2. FORMULA TEORITIK
Hipotesa
Pengembangan formula
Pemilihan eksipien
8
3. EKSPERIMEN LABORATORIUM
Analisis hambatan
Analisis titik kritis proses
Analisis kebaikan

4. PEWADAHAN
Primer
Sekunder

5. PILOT PLAN
Modifikasi
Arah perbaikan skala industri

9
6.UJI KLINIS
Optimasi
Formula

7. UJI PENYIMPANAN
Suhu
Kelembaban
Cahaya

8. PENGEMBANGAN PROSES
Validasi proses
Kapasitas alat produksi

9. DOKUMENTASI PROSES
SOP : Bahan, alat, personal
10
 PENGARUH SIFAT FISIKA DAN KIMIA OBAT TERHADAP
PENGEMBANGAN SEDIAAN FARMASI

SIFAT STRES PADA PROSES PROSEDUR

MANUFAKTUR
1. Organoleptik 1. Temperatur 1. Kristalisasi
2. Ukuran partikel, luas 2. Tekanan 2. Pengendapan
permukaan 3. Mekanik 3. Filtrasi
3. Kelarutan 4. Radiasi 4. Emulsifikasi
4. Disolusi 5. Penguapan : gas,uap 5. Pencampuran
5. Koeffisien partisi 6. Mencair 6. Penghalusan
6. Konstanta ion 7. Pengeringan
7. Sifat kristal ( polimorfisa) 8. Granulasi
8. Stabilitas 9. Pencetakan
10. Sterilisasi
11. Penanganan khusus
12. Penyimpanan
13. Transport 11
Sediaan Steril vs Non Steril
 Formulasi dapat sama, pembuatan di ruang
khusus
 Sediaan steril memerlukan proses sterilisasi

Bahan yang digunakan harus dapat disterilisasi,

baik setelah dalam bentuk sediaan atau dalam
komponen tunggal

• Sterilisasi akhir → untuk sediaan

• Sterilisasi awal, dilanjutkan dengan
pembuatan secara aseptis 12
Bentuk Sediaan Steril
Injeksi Volume Kecil
 Larutan dalam air, pelarut campur, minyak
 Serbuk rekonstitusi
Injeksi Volume Besar (Infus)
 Larutan dalam air
Semisolida steril → untuk penggunaan apa?
 Salep, krim, gel
Obat tetes
 Larutan, tablet rekonstitusi
Sediaan padat steril : tablet implan

13
Hal yang penting dalam formulasi
 Ketepatan pemilihan bentuk sediaan
 Stabilita obat
 Kompatibilitas sediaan
- kompatibilitas antar bahan
- kompatibilitas sediaan – tubuh
→ isohidris
→ isotonis
→ tidak iritan, tidak alergenik
 Dapat diterima pasien

14
 Dasar pembuatan sediaan farmasi

• dosis dan sifat kimia dan fisika bahan aktif

• tujuan pengobatan
• rute pemberian
• usia konsumen pengguna sediaan obat

Bahan aktif, bahan obat dengan dosis terapi dan tujuan

pengobatan tertentu

Bahan aditiv, bahan yang ditambahkan untuk membuat bentuk

sediaan agar sesuai dengan standar dan spesifikasi yang telah
ditentukan, stabil, efektif dan aman dalam penggunaannya

15
 PREFORMULASI

Studi preformulasi → studi proses optimasi suatu

sediaan meliputi :
• Penentuan dan identifikasi sifat-sifat fisika dan
kimia agar aman
• Identifikasi interaksi antara komponen dalam
formula sediaan akhir
• Identifikasi kontinuitas pemasok bahan baku
maupun bahan pembantu

16
 BAGAN PEMBUATAN RANCANGAN PREFORMULASI

Penerimaan bahan aktif sediaan Pengusulan bentuk sediaan

untuk obat baru untuk obat baru

Pemeriksaan sifat kimia dan fisika disesuaikan

dengan bentuk sediaan

Didapat informasi yang sesuai Informasi kurang

dengan kebutuhan ditambah dengan data pustaka

Pemeriksaan sifat fisika

Test biologi bentuk normal dan
Pemeriksaan makroskopik, mikroskopik
polimorfisa menjadi ester atau
Pemeriksaan sifat polimorfisa, garam Pilih yang bentuk aktif
solvat & hidrat paling stabil untuk test biologi
Kelarutan,pKa,koefisien partisi
Test biologi baik dan memuaskan

Persiapan rencana kerja dan laporan

Dilakukan uji stabilita preformulasi final untuk memproduksi
obat baru

Check ulang terhadap keseragaman efek, dibuat obat dengan 17

bahan pembantu yang sesuai dengan stabilita yang baik
 Contoh formulir kumpulan data preformulasi
Nama Senyawa :
No Batch/ Lot :
1. Warna, Rasa, Bau :
2.,Penampilan :
3. Komentar pengujian mkroskopik dan fotomikrograf :
4. Polimorfisma, solvat dan sifat kristal, Ukuran partikel
5 Kelarutan (mg/ml) : air,0,1 N HCl., etanol,daparpH 7,4, pelarut lain
6. Titik lebur dan DSC
7. Bobot jenis : Sebenarnya dan Bulk
8. pH, % konsentrasi larutan dalam H2O
9. pKa dan koefisien partisi
10. Kecepatan disolusi permukaan tetap,suspensi
11. Stabilitas bulk obat, 60 0C selama 30 hari,600 lumen selama 30 hari
Kelembaban relatif 75 %, 25 0C selama 30 hari
12. Stabilitas larutan.
pH konstanta kecepatan
40 0C 50 0C 70 0C
Enersi aktivasi
13. Kelembaban relative % pertambahan/kehilangan bobot pada
kesetimbangan 30 % , 50 %, 60 %, 70 %, 90 %, awal
14. Penelitian bentuk padat dengan eksipien
Eksipien obserfasi fisika data KLT data DSC
15. Data analitik penetapan kadar 18
16. Catatan tambahan yang tidak diuraikan di atas dan dianggap perlu.
 Data zat aktif yang diperlukan
(Preformulasi)
a. Kelarutan
❑ Data kelarutan dalam air dari zat aktif sangat diperlukan, karena
bentuk larutan air paling dipilih pada pembuatan sediaan steril.
❑ Data kelarutan ini diperlukan untuk menentukan bentuk
sediaan.
❑ Zat aktif yang larut air dibuat sediaan larutan dalam air, zat
aktif yang larut minyak dibuat larutan dalam pembawa minyak.
Sedangkan zat yang tidak larut dalam kedua pembawa tersebut
dibuat sediaan suspensi.
❑ Jika zat aktif tidak larut dalam air ada beberapa alternatif yang
dapat diambil sebelum memutuskan untuk membuat sediaan
suspensi atau larutan minyak yaitu dengan mencari bentuk garam
dari zat aktif, melakukan reaksi penggaraman, atau dicari bentuk
kompleksnya.

Zat Aktif
 Formulasi larutan
BATASAN KELARUTAN:
Very soluble <1 Slightly soluble 100 – 1,000
Freely soluble 1 - 10 Very slightly soluble 1,000 – 10,000
Soluble 10 – 30 Practically insoluble/ > 10,000
Sparingly soluble 10 - 100 insoluble

➢ Kelarutan ditentukan pada kondisi jenuh & suhu tertentu

➢ Data yang diperlukan untuk menentukan sistem larutan atau

suspensi:
Freely soluble:
1. Kelarutan
• 200 mg / mL
2. Dosis / kekuatan sediaan
• 2 mg/mL
(dibatasi oleh volume injeksi)
20
 FORMULASI LARUTAN ….

Metoda mendapatkan sediaan larutan:

A. Meningkatkan kelarutan dalam air:

pengaturan pH, penambahan kosolven & surfaktan,
membuat kompleks larut air

B. Mempercepat proses pelarutan

1. Ukuran partikel minimum (kecepatan pelarutan)

2. Mengurangi waktu kesetimbangan : pengocokan
dan pemanasan (hanya untuk larutan yang
endotermik dan stabil terhadap panas)
3. Menggunakan bentuk amorf dan bukan kristalnya 21
b. pH stabilitas
❑ pH stabilita adalah pH dimana penguraian zat aktif paling minimal, sehingga
diharapkan kerja farmakologinya optimal. pH stabilita dicapai dengan
menambahkan asam encer (spt: HCl encer, asam bikarbonat), basa lemah
atau dapar isotonis (spt: fosfat, sitrat, dll).
c. Stabilitas zat aktif
❑ Data ini membantu menentukan jenis sediaan, jenis bahan pembawa,
metoda sterilisasi atau cara pembuatan.
Beberapa faktor yang mempengaruhi penguraian zat aktif adalah:
1. Oksigen (Oksidasi)
Pada kasus ini, setelah air dididihkan maka perlu dialiri gas nitrogen dan
sediaan ditambahkan antioksidan.
2. Air (Hidrolisis)
Jika zat aktif terurai oleh air dapat dipilih alternatif :
(a) Dilakukan penambahan asam/basa atau buffer untuk mencapai pH
stabilitas zat
(b) Memilih jenis pelarut dengan polaritas lebih rendah daripada air,
seperti campuran pelarut air-gliserin-propilenglikol atau pelarut
campur lainnya yang cocok;
(c) Dibuat dalam bentuk kering dan steril yang dilarutkan saat
disuntikkan.

Zat Aktif
 POLIMORFISA
Definisi :
Polimorfisa adalah bahan aktif solida yang minimum
mempunyai dua bentuk kristal

Perlu dicari untuk data preformulasi

1. Berapa jumlah polimorf
2. Stabilita bentuk metastabil
3. Adanya bentuk gelas amorf
4. Kemungkinan stabilisasi bentuk metastabil
5. Kelarutan setiap bentuk kristal
6. peningkatan kelarutan dalam proses dan penyimpanan

Parameter : Titik leleh 23

 Pengembangan metode analisis

Untuk analisis stabilita bahan : spektroskopi UV

Konstanta :
kelarutan, bobot molekul, pKa, potensi/ kadar, campuran (stabilita, pemisahan)
Parameter :
panjang gelombang, absorban,sel, pelarut,temperatur, tinggi sel.

Untuk pemisahan : TLC,HPLC

Parameter TLC:
pelarut (fasa gerak), visualisasi spot, fasa diam (partisi,absorpsi normal,fase balik)
HPLC
Perbedaan penentuan berdasarkan :
Fase diam, fase gerak, mekanisme pemisahan,lipofilisitas dan solubilitas zat terlarut
Parameter :
Kepolaran fasa diam & fasa gerak, kepolaran zat terlarut, mekanisme pemisahan

24
 STABILITA OBAT

4 proses utama dalam penguraian bahan

Hidrolisis : H2O, H3O+ , OH-, pH
Oksidasi : O2
Fotolisis : UV dan visibel
Katalisis sesepora ion logam : Fe2+, Fe3+.Cu2+, Co2+

Kondisi stress pada penentuan stabilita

Padat ( Temperatur & kelembaban, higroskopisitas, stress fisik)
Larutan dalam air (pH)
Cahaya
Oksidasi

25
TEMPERATUR
Ekuasi Arrhenius : K = Ae-E/RT
ORDE REAKSI : kinetika penguraian zat aktif, penetuan usia guna
sediaan

HIDROLISIS
IKATAN LABIL NUKLEOFILIK :
laktam >ester>amida>amin dalam air

Kondisi katalisis :
OH- ( + sitrat & fosfat)
H3O+ ( + asam)
Ion metal divalen
26
PENGARUH pH
pH tinggi dan rendah

SOLVOLISIS
• reaksi dengan pelarut → formulasi larutan
• perubahan polarita larutan : konstanta
dielektrik,enersi aktivasi →komponen degradasi polar
+ pelarut kurang polar →stabil
OKSIDASI
Dipengaruhi oleh lingkungan :
cahaya,sesepora ion logam, oksigen
Antioksida, zat penghelat, fotolisis 27
 3. Suhu
Jika zat aktif tidak tahan panas dipilih metode sterilisasi yang
tidak menggunakan panas, seperti filtrasi dengan pengerjaan
secara aseptis.
4. Cahaya
Pengaruh cahaya matahari dihindari dengan penggunaan wadah
berwarna cokelat, dan disimpan di tempat gelap atau terlindung
cahaya.
d. Tak tersatukannya zat aktif , Baik ditinjau dari segi kimia, fisika,
atau farmakologi.
e. Dosis, Data ini menentukan tonisitas larutan dan cara pemberian.

Zat Aktif
d. Rute pemberian
Rute pemberian yang akan digunakan akan berpengaruh pada
formulasi, dalam hal:
❑ Volume maksimal sediaan yang dapat diberikan pada rute
tersebut (intraspinal: 10 ml, intramuskular maks 3 ml,
subkutan 2 ml, intradermal 0,2 ml).
❑ Pemilihan pelarut disesuaikan dengan rute pemberian.
❑ Isotonisitas dari sediaan juga dipengaruhi oleh rute
pemberian. Pada larutan intravena isotonisitas menjadi
kurang penting jika selama pemberian dilakukan dengan
perlahan untuk memberikan waktu pengenceran dan ’adjust’
oleh darah. Injeksi intraspinal mutlak harus isotonis.

Zat Aktif
 ROUTES USUAL VOLUME (mL)

Small Volume Parenterals

Subcutaneous 0,5-2
Intramuscular 0,5-2
Intravenous 1-100
Large Volume Parenterals
≥ 100 (infusion unit)
Other parenteral routes
Intra arterial 2-20
Intrathecal/intraspinal 1-4
Intraepidural 6-30
Intracardial 0,2-1
Intrapleural 2-30

Diagnostic testing, 0,005

intradermal