Farmasi Industri

“Validasi di Industri Farmasi”

D-3 Farmasi
Universitas Pekalongan

Disadur dari materi Drs. Bambang Priyambodo, Apt.

Definisi Validasi di Industri
 Definisi :
◦ Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap
bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau
mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan
mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara
konsisten (berkelanjutan)
 Pengertian validasi adalah :
◦ Tindakan pembuktian  dokumentasi
◦ Dengan cara yang sesuai  metode
◦ Bahan, proses, prosedur, kegiatan, dll  obyek
◦ Dalam produksi dan pengendalian mutu  ruang lingkup
◦ Senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus -
 sasaran/target

2
Bagaimana melaksanakan validasi ??
1. Membentuk komite validasi & gugus tugas
2. Membuat rencana induk validasi (validation
master plan)
3. Menetapkan jadwal validasi
4. Membuat dokumen validasi (protokol dan
laporan validasi)

3
Komite validasi
(Validation Committee)
 Ketua : QA managemen
 Anggota : Produksi, QC/IPC, Teknik, R&D
serta bagian lain yang terkait.

4
Rencana Induk Validasi
(Validation Master Plan)
 Definisi :
◦ Dokumen yang menguraikan (dalam garis besar)
tentang program/kegiatan validasi di industri
farmasi yang bersangkutan secara keseluruhan.
 Format :
1. Pendahuluan (filosofi, maksud dan tujuan
pelaksanaan program validasi)
2. Organisasi dan tanggung jawab
3. Perencanaan, pendekatan dan jadwal
pelaksanaan
 Fasilitas, proses dan produk, kriteria pelulusan, format
dokumentasi, matriks pendekatan dan penjadwalan
kegiatan.

5
Process Validation Timeline
for a new Process

Design Install Prepare Start Up Operate

Time
Definition of Instalation Operational Prospective
process Performance Commercial
Qualification Qualification
And System Qualification Production

(IQ) (OQ) (PQ) Concurrent/

Retrospective
Performance
Process Calibrations Qualification
PQ
R&D IQ/OQ Phase Phase

Process Validation

6
Macam-macam Validasi
1. Validasi (kualifikasi) mesin, peralatan produksi dan
sarana penunjang
◦ Design Qualification (DQ)
◦ Installation Qualification (IQ)
◦ Operational Qualification (OQ)
◦ Performance Qualification (PQ)
2. Validasi metode analisa
3. Validasi proses produksi
◦ Prospective validation
◦ Concurrent validation
◦ Retrospective validation
4. Validasi proses pengemasan
5. Validasi pembersihan (cleaning validation)

7
Kualifikasi Mesin, Peralatan Produksi
& Sarana Penunjang
 Ketentuan Umum
◦ Validasi pada mesin, peralatan dan sarana penunjang
disebut dengan kualifikasi
◦ Kualifikasi adalah kegiatan pembuktian (dokumentasi)
bahwa perlengkapan, fasilitas atau sistem yang
digunakan dalam proses/ sistem akan bekerja dengan
kriteria yang diinginkan secara konsisten
◦ Kualifikasi merupakan first step dari keseluruhan
pelaksanaan validasi
◦ Terdiri dari 4 tingkatan :
 Design qualification
 Installation qualification
 Operational qualification
 Performance qualification

8
Design Qualification (DQ)
 Tujuan:
◦ Untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau
mesin/peralatan atau bangunan yang akan diinstalasi atau dibangun
(rancang bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang dalam
ketentuan CPOB yang berlaku.
 Sasaran/target:
◦ Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan
diinstal sesuai dengan persyaratan CPOB yang berlaku
◦ Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan
diinstal memperhatikan aspek-aspek keamanan dan kemudahan
operasional (HAZOPs – Hazard and Operational Studies)
◦ Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan
diinstal telah dilengkapi dengan modul desain, gambar teknis, dan
spesifikasi produk secara lengkap,
◦ Khusus untuk bangunan industri farmasi, rancang bangun/ rencana
untuk pembangunan/ perbaikan telah mendapat persetujuan dari Badan
POM

9
 Design Qualification (DQ)
• kebutuhan pemakai (user)

• persyaratan CPOB • Kebutuhan operasional

• HAZOPs DQ • Pemahaman pelaksanaan

• RIP
• gambar teknis, rencana design
• spesifikasi produk, studi
klasifikasi area

10
 Installation Qualification (IQ)
 Tujuan:
◦ Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang
diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian,
manual alat ybs dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang
telah ditetapkan.
 Sasaran/Target:
◦ Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang telah dipasang sesuai rencana
desain yang telah ditentukan (GMP complienze)
◦ Memastikan bahwa bahan dan kostruksi peralatan telah sesuai dengan
spesifikasi yang telah ditentukan (jenis baja anti karat, kemudahan
pembersihan dll)
◦ Memastikan ketersediaan perlengkapan pengawasan (alat kontrol) dan
pemantauan (monitor) sesuai dengan penggunaannya.
◦ Memastikan sistem atau peralatan aman digunakan serta tersedia sistem
pengaman yang sesuai.
◦ Memastikan bahwa sistem penunjang (listrik, air, udara dll) telah tersedia
dalam kualitas dan kuantitas yang memadai sesuai dengan penggunaanya
◦ Memastikan bahwa kondisi instalasi dan sistem penunjang telah tersedia dan
terpasang dengan benar.
11
 Installation Qualification (IQ)
Spesifikasi Order
• Verifikasi order
• check-list
• Spesifikasi garansi

• Pemasangan fisik/instakasi
Manual instalasi, gambar • Pemasangan ke dalam
teknik sistem mutu
IQ  kalibrasi
Memuat operasional dan
perawatan
Aksesoris pengamanan
Sarana penunjang
Daftar kalirasi instrumen
Daftar sertifikasi
Inspeksi (kondisi alat/sistem)

12
Operational Qualification (OQ)
 Tujuan:
◦ Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai
dengan spesifikasi yang diinginkan.
 Sasaran/target:
◦ Memastikan bahwa sistem atau peralatan bekerja sesuai rencana
desain dan spesifikasi.
◦ Memastikan bahwa kapasitas mesin atau peralatan secara aktual
dan operasional telah sesuai dengan rencana design yang telah
ditentukan.
◦ Memastikan bahwa parameter operasi yang berdampak terhadap
kualitas produk akhir telah bekerja sesuai dengan rancangan
design yang ditentukan.
◦ Memastikan bahwa langkah operasi (urutan tata cara kerja)
berdasarkan petunjuk operasional, telah sesuai dengan waktu dan
peristiwa dalam operasi secara berurutan.

13
 Operational Qualification (OQ)
• Kesesuaian Spesifikasi

• Kalibrasi • Kebutuhan operasional

OQ • Limitasi pelaksanaan
• pembersihan/perawatan

• Protap operasional
• Pelatiahan operasional

14
 Performance Qualification (PQ)
 Tujuan:
◦ Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan
yang telah diinstalasi bekerja sesuai dengan spesifikasi yang telah
diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan
penggunaan.
 Sasaran/target:
◦ Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang digunakan bekerja
sesuai dengan yang diharapkan dan spesifikasi yang telah ditetapkan
◦ Pada umumnya pelaksanaan dilakukan dengan placebo
◦ Selanjutnya dengan menggunakan produk (obat) dan pada kondisi
produksi normal
◦ Dilakukan 3 kali secara berurutan
◦ PQ check:
 Kesinambungan operasi dan fungsinya
 Dapat diulang kembali
 Memastikan dalam kondisi yang sama, mutu produk dan spesifikasi obat menjadi
terwujud

(PQ) = Validasi Proses Produksi  perubahan alat baru

15
 Performance Qualification (PQ)
• Fasilitas
• Lingkungan

• SOP
• sarana
•Kondisi operasional
PQ penunjang

• personalia

• peralatan/mesin

16
 Validasi Metode Analisa
 Tujuan
◦ Dilakukan untuk semua metoda analisa yang digunakan dalam pengujian maupun
pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten
 Cakupan (ruang lingkup):
◦ Dilakukan untuk semua metode analisa yang digunakan untuk pengawasan
kegiatan produksi
◦ Dilakukan dengan semua peralatan yang telah dikaliberasi dan diuji kesesuaian
sistemnya
◦ Menggunakan bahan baku pembanding yang sudah dibakukan dan disimpan di
tempat yang sesuai
◦ Untuk metode analisa adopsi (prosedur sudah ada di dokumen resmi)
parameter yang diuji hanya akurasi dan presisi (verivikasi)
◦ Untuk metode analisa modifikasi atau eksplorasi (prosedur belum ada), semua
parameter harus diuji (validasi)  spesifitas/selektifitas, linearitas, akurasi, presisi,
limit of detection, limit of quantitation dan robustness

17
Parameter validasi metode analisa
1. Spesifitas/selektifitas
2. Linearitas
3. Akurasi
4. Presisi
5. Limit of Detection (LOD)
6. Limit of Quantitation (LOQ)
7. Robustness

18
Spesifitas/selektifitas
 Kemampuan suatu metode analisa untuk
membedakan senyawa yang diuji dengan
derivat/metabolitnya.
 Digunakan placebo dan zat yang memiliki
struktur yang mirip
 Misal HPLC : peak harus terpisah
sempurna (Rs 1,2-1,5)
 Untuk spektrofotometer : jarak antara 2
puncak minimal 10 nm
19
Linearitas
 Kemampuan suatu metode analisa untuk
menunjukkan hubungan secara langsung
atau proporsional antara respon dengan
perubahan konsentrasi analit
 Diuji melalui statistik :
◦ Linear Regrassion
 y = ax + b dan koefisien korelasi (r2 ≥ 0,99)
 Biasanya digunakan minimum 5 sampel

20
Akurasi
 Kemampuan suatu metode analisa untuk
memperoleh nilai yang sebenarnya
(ketepatan pengukuran)
 Akurasi dinyatakan sebagai persentase (%)
perolehan kembali (recovery)
 Ketepatan metode analisa dihitung dari
besarnya rata-rata (mean) kadar yang
diperoleh dari serangkaian pegukuran
dibandingkan dengan kadar yang sebenarnya.
 Syarat recovery = 98 – 102%

21
Presisi
 Kemampuan suatu metode analisa untuk
menunjukkan kedekatan dari suatu seri
pengukuran yang diperoleh dari sampel
yang homogen
 Dinyatakan dalam bentuk RSD (Relative
Standard Deviation)
 RSD ≤ 2,5% atau t hitung < t tabel

22
Limit of Detection
 Lowest amount of analyte in a sample that
can be detected but not necessarily
quantitated
Limit of Quantification
 Lowest amount of analyte in a sample that can be
quantitated with suitable accuracy and precission

Robustness (ketegaran)
 Merupakan kapasitas suatu metode analisa untuk
tidak terpengaruh oleh variasi kecil dalam parameter
metode
 Contoh pada HPLC : pH fase gerak, jumlah pelarut
organik yang dimodifikasi, konsentrasi buffer, flow rate,
suhu kolom dll.
23
Pelaksanaan validasi metode analisa
1. Pemilihan metode analisa yang diuji
2. Pembuatan protokol validasi
3. Pembuatan sampel (larutan/cuplikan baku)
4. Pelaksanaan pengujian
5. Penentuan kriteria (batas) penerimaan
6. Membuat kesimpulan
7. Pembuatan laporan validasi

Kriteria pemilihan metode analisis yang diuji

1. Potensi bahan yang diuji
2. Stabilitas bahan
3. Mudah atau tidaknya bahan dianalisis
24
Pembuatan cuplikan baku
 Dibuat oleh 2 orang analis yang cakap, pada
hari yang berbeda sebanyak 6 sampel terdiri
dari 3 dosis, sbb:
◦ Dosis 1: 100% - {(1,5 sd 3) x (100% - syarat
minimum monografi)}, dibuat2 sampel
◦ Dosis 2: 100% klaim label, dibuat 2 sampel
◦ Dosis 3: 100% + {(1,5 sd 3) x (syarat maximum
monografi-100%)}, dibuat 2 sampel
 Tiap sampel diuji triplo (3 replikasi), dihitung
rata-rata dan RSD
 Hasil yang diperoleh, kemudian ditabulasikan
25
Intepretasi hasil analisa
 Hitung rata-rata % hasil uji (mean, x)
 Hitung simpangan baku relatif (SD)
 Analisa hasil dengan uji ANAVA (t-test) 
dibandingkan antar dosis maupun antar
analis

26
Kriteria penerimaan
 Metode analisa dinyatakan memenuhi
syarat (valid), jika:
◦ Seluruh parameter uji (spesifitas/selektifitas,
linearitas, akurasi, presisi, LOD, LOQ dan
robustness) memenuhi persyaratan yang telah
ditetapkan
◦ Tidak ada perbedaan bermakna antar analit
atau antar dosis yang diuji atau antar analis
(t uji < t tabel)

27
Validasi proses produksi
 Tujuan :
◦ Memberikan dokumentasi secara tertulis
bahwa prosedur produksi yang berlaku dan
digunakan dalam proses produksi, senantiasa
mencapai hasil yang diinginkan secara terus
menerus.
◦ Mengurangi problem yang terjadi selama
proses produksi
◦ Memperkecil kemungkinan terjadinya proses
ulang
◦ Meningkatkan efektifitas dan efisinsi produksi
28
 Ketentuan umum:
◦ Validasi proses produksi adalah BUKAN merupakan bagian
dari R&D, namun merupakan proses pembuktian prosedur
produksi yang telah disusun oleh R&D (prosedur produksi
sudah ada)
◦ Validasi BUKAN merupakan proses “mencari” namun
proses “pembuktian” bahwa prosedur produksi yang
digunakan akan menghasilkan produk yang memenuhi
syarat (spesifikasi) produk yang telah ditetapkan secara
terus-menerus
◦ Validasi proses produksi baru bisa dilakukan, jika hal-hal
berikut sudah dilaksanakan:
 Kualifikasi mesin/peralatan produksi/sarana penunjang
 Validasi metode analisa
◦ Sebelum pelaksanaan validasi proses produksi harus dibuat
protokol validasi yang sudah disetujui oleh QA Manager

29
Ada 3 macam validasi proses
produksi
1. Prospective Validation
2. Concurrent Validation
3. Retrospective Validation

30
Prospective Validation
 Untuk produk-produk yang belum pernah
diproduksi
 Dilakukan pada tiga batch pertama
 Bisa digunakan untuk dijual (commercial
batch)
 Bukan termasuk trial batch (skala lab)

31
Concurrent validation
 Untuk produk yang sudah berjalan (sudah
diproduksi) tetapi oleh karena satu dan lain
hal, belum dilakukan validasi prospektive.
 Terjadi perubahan pada parameter kritis,
seperti peralatan yang digunakan, prosedur
pembuatan, spesifikasi bahan baku, cara
pengujian, dll yang dapat mempengaruhi
mutu dan spesifikasi produk
 Validasi dilakukan pada batch produksi yang
sedang berjalan minimal 3 batch berturut-
turut.
32
Retrospective validation
 Untuk produk-produk yang sudah lama
diproduksi yang belum divalidasi, namun
memerlukan data validasi (misal untuk
keperluan registrasi ulang)
 Penelusuran dari data produksi yang
sedang berjalan
 Data berasal dari batch record (minimum
10-20 batch)
 Penelusuran sejarah/riwayat produk yang
bersangkutan
33
Urut-urutan pelaksanaan validasi
proses produksi
1. Pemilihan proses produksi yang di-validasi
2. Pembuatan protokol validasi dan penentuan
kriteria (batas) penerimaan
3. Pembuatan lembar kerja (worksheet)
validasi
4. Pelaksanaan validasi
5. Pengujian sampel
6. Membuat kesimpulan
7. Pembuatan laporan validasi
34
Penentuan parameter kritis dan tes
pengujian
 Dilakukan setiap tahap dalam proses produksi
 Merupakan parameter yang langsung maupun tidak
langsung mempengaruhi mutu obat
Penanganan sampel dan pengujian:
◦ Sampel yang dikumpulkan harus diberi penandaan yang
jelas dan ditempatkan pada wadah khusus agar tidak
tercampur
◦ Segera setelah sampel terkumpul, dilakukan pengujian
◦ Hasil pengujian (dari 3 batch berturut-turut) dibuat
tabulasi berdasarkan parameter yang diuji
◦ Metode pengujian yang digunakan untuk uji parameter
kritis harus sudah divalidasi
◦ Hasil pengujian yang sudah ditabulasi, kemudian dianalisa
secara statistik (ANAVA maupun t-test)

35
36
Contoh proses produksi
tablet CTM Penimbangan
Bahan baku:
-Corn strach
-CTM
-Lactose 200 mesh
Pencampuran awal
Pengambilan sampel
Binder:
-Eurocert Tartrazine Granulasi basah
-Corn strach
-Aquadem
Pengayakan basah

Pengeringan granul Pengambilan sampel

Pengayakan kering Pengambilan sampel

Lubricant/ disintegrant:
-Microcel PH 101
-Talkum Pencampuran akhir
-Mg stearate Pengambilan sampel

Pencetakan tablet Pengambilan sampel

37
Intepretasi Hasil
 Masing-masing parameter uji dihitung:
◦ Rata-rata % hasil uji (mean, x) dan
◦ Simpangan baku relatif (Relatif Standard Deviation)
 Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik
dengan menggunakan uji ANOVA atau t-test

Kriteria penerimaan
Proses produksi dapat dinyatakan memenuhi
persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi
persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi
produk ybs dan secara statistik menunjukkan
konsistensi hasil pada setiap batchnya.

38
Validasi Proses Pengemasan
 Tujuan:
Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa:
◦ Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan
prosedur tetap proses pengemasan yang telah ditentukan
serta memberi hasil yang sesuai dengan persyaratan
(rekonsiliasi) yang telah ditentukan secara terus menerus
(reliable and reproducible)
◦ Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan
kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan
peralatan pengemasan yang telah ditentukan
◦ Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa
mix-up (campur baur) antar produk maupun antar batch
 Mengapa harus dilakukan validasi pengemasan ?
◦ Sebagian besar kesalahan ada di bagian proses pengemasan
◦ Kesalahan di bagian pengemasan, sulit dideteksi
◦ Ada anggapan bahwa proses pengemasan BUKAN proses
yang penting, sehingga pengawasan sering diabaikan
39
 Apa yang harus divalidasi ?
1. Kemasan strip/blister
◦ Jumlah tablet yang dikemas vs jumlah tablet yang dihasilkan
◦ Penandaan (no batch, pembuatan, ED) pada blister, dus, karton
◦ Tes kebocoran blister
◦ Jumlah tablet dalam blister
◦ Jumlah blister dalam dus
◦ Jumlah dus dalam karton
◦ Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)
◦ Kerapian
◦ Rekonsiliasi bahan pengemas
2. Kemasan botol (sirup, suspensi, dll)
◦ Jumlah botol yang dihasilkan vs jumalh cairan yang diproduksi
◦ Volume per botol
◦ Kebocoran (tutup)
◦ Jumlah botol dalam dus
◦ Jumlah dus dalam karton
◦ Kelengkapan
◦ Kerapian
◦ Rekonsiliasi bahan pengemas
40
Intepretasi Hasil
 Masing-masing parameter uji dihitung:
◦ Rata-rata % hasil uji (mean, x) dan
◦ Simpangan baku relatif (Relatif Standard Deviation)
 Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik
dengan menggunakan uji ANOVA atau t-test

Kriteria penerimaan
Proses pengemasan dapat dinyatakan memenuhi
persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi
persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi
produk ybs dan secara statistik menunjukkan
konsistensi hasil pada setiap batchnya.

41
Validasi pembersihan
 Tujuan:
untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa:
◦ Cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan
berulang-ulang
◦ Peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negatif
karena efek pencucian
◦ opertor/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten,
mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan
yang akan ditentukan
◦ Cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah
ditetapkan. Misal: sisa residu, kadar kontaminan dll.
 Mengapa prosedur pembersihan harus divalidasi?
◦ Peralatan digunakan untuk bermacam produk
◦ Meningkatkan kontak permukaan antara bahan dengan alat/mesin
◦ Tuntutan GMP

42
 Bagaimana cara pelaksanaan validasi
pembersihan?
1. Pemilihan protap sanitasi yang diuji
2. Pembuatan protokol validasi
3. Penetapan metode pengambilan sampel
4. Pembuatan lembar kerja validasi
5. Pelaksanaan validasi
6. Pengujian sampel
7. Penentuan kriteria penerimaan
8. Membuat kesimpulan
9. Pembuatan laporan validasi
Penetapan prosedur pembersihan (bekas produk/ active substance) yang
divalidasi:
 Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengamatan)
 Produk-produk yang memiliki tingkat kelarutan yang jelek
 Produk-produk yang mengandung bahan yang sangat toksik,
karsinogenik, mutagenik, teratogenik, dll
 Untuk bahan yang sama, dipilih yang memiliki dosis yang lebih tinggi
43
 Kriteria alat/mesin yang dievaluasi
 Peralatan/mesin baru
 Untuk mesin yang sama (merek, jenis/tipe) hanya salah satu
yang akan dievaluasi
 Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda
secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin
harus tetap divalidasi secara terpisah
 Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang
permanen, validasi bisa dilaksanakan bersama-sama
Hal-hal yang perlu diperhatikan :
 Design peralatan (apakah banyak pipa2, apakah ada kesullitan
unt melakukan sampling, lekukan2 dsb)
 Teknik sampling (metode pengambilan sampel): swab test, rinse
sampling atau placebo sampling
 Jumlah titik sampling, lokasi sampling, contaminasi sampel, dll
 Formulasi : cairan, powder, aseptik, steril, dll

44
Metode pengambilan contoh
(sampling plan)
1. Metode Apus (Swab Sampling Method)
Pengambilan contoh dengan cara apus, umumnya
menggunakan bahan apus (swab material) yang dibasahi
dg pelarut yg langsung dapat menyerap residu dari
permukaan alat
◦ bahan yang digunakan untuk sampling (swab material)
harus:
 kompatibel dg solven dan metode analisisnya
 tidak ada sisa2 serat yang mengganggu analisa
 ukuran harus disesuaikan dengan area sampling
◦ solven (pelarut) harus:
 disesuaikan dg spesifikasi bahan yang diperiksa
 tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji
 sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan pemeriksaan/ uji
penemuan kembali (recovery test) dengan larutan yang diketahui
kadarnya.
45
2. Metode pembilasan akhir (rinse sampling method)
◦ Umumnya dilakukan untuk alat, mesin yang sulit
dijangkau dengan cara apus (banyak pipa, lekukan, dll)
◦ Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut
organik (metanol, alkohol) atau hanya
akuademinerallisata, pelarut kemudian ditampung dan
dianalisa
◦ Kelebihan: jika dilakukan dengan benar, hasil
pemeriksaan mencerminkan kondisi seluruh
permukaan alat
◦ Kekurangan: ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan
(residu) larut dalam bahan pelarut sehingga residu
tidak bisa dideteksi
3. Metode dengan menggunakan placebo
◦ Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang
bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan yang
sudah dibersihkan kemudian dianalisa
◦ Tidak disarankan karena tidak reprodusibel
46
Metode analisa (pemeriksaan)
 Metode analisa yang digunakan untuk pemeriksaan
sisa residu HARUS sudah divalidasi
 Spesifik untuk bahan yang diperiksa
 Cukup sensitif untuk mendeteksi sisa residu
 Alat yang dipakai : HPLC, spektro UV/Vis dan KLT
 Pemeriksaan lain : pH, konduktivitas, konduktivitas,
kejernihan, sisa deterjen
Penentuan total residu:
 Dengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua
bagian
 Mengkonversi jumlah total residu dari sisa residu yang
disampel
 Jika tidak ada residu yang terdeteksi, perhitungan sisa
residu menggunakan LOD
47
Kriteria penerimaan
 Penentuan resiko terjadinya kontaminasi silang (cross-
contamination) dengan “worst case scenario”:
◦ Seluruh sisa residu akan diterima (tercampur) oleh produk
berikutnya
◦ Sisa residu akan tercampur secara homogen pada produk
selanjutnya
◦ TIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis
terapetik terkecil per hari sebagai bahan perhitungan
 Acceptable criteria:
◦ Kriteria dosis: cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x
dosis harian maksimal perhari dari produk selanjutnya
◦ Kriteria ppm: produk berikutnya mengandung tidak lebih
dari 10 ppm cemaran produk sebelumnya
◦ Bersih secara visual: pada alat yang telah dibersihkan, tidak
terlihat secara visual adanya sisa produk sebelumnya

48
Periodic Review, Change Control &
Revalidation
 Periodic Review
◦ periodic review merupakan evaluasi secara
berkala pada setiap periode tertentu terhadap
seluruh dokumen validasi yang telah disusun
◦ Periodic review : membandingkan (me-review)
kondisi dinamic obyek validasi pada saat dilakukan
validasi dengan kondisi terkini
 Change Control
◦ Change control merupakan upaya industri farmasi
untuk melakukan pengawasan terhadap
perubahan yang dapat mengakibatkan perubahan
kualitas produk, misalnya: sistem/prosedur, proses
produksi, spesifikasi bahan, dll

49