Comparative Efficacy and Safety of Different

Antiplatelet Agents for Prevention of Major

Cardiovascular Events and Leg Amputations
in Patients with Peripheral Arterial Disease:
A Systematic Review and Network Meta-
Analysis
Raditya Prasidya 1102014217
Kepaniteraan Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Yarsi 2019
Latar Belakang

Penelitian ini dilakukan karena kurangnya konsesnsus

mengenari jenis obat antiplatelet yang harus digunakan pada
pasien pengidap penyakit arteri perifer, dan kurangnya
pengetahuan tentang manfaat dan bahaya dari terapi
antiplatelet ganda.
Penyakit arteri perifer (PAD) menjangkit antara 10-20% dari
populasi barat dan telah menjadi permasalahan global.[1]
Gejalanya memiliki rentang dari klaudikasio intermiten ke
kehilangan jaringan dan pasien PAD juga memiliki risiko enam
kali lipat kematian akibat kardiovaskular.[2, 3] Faktor risiko
modifikasi meliputi penghentian rokok, control diabetes, diet
dan olahraga yang direkomendasikan. Selain itu, para pasien
juga disarankan untuk mendapatkan terapi antiplatelet untuk
mencegah besarnya kerugian yang dihasilkan dari penyakit
kardiovaskular (MACE) termasuk infarksi miokard (MI). [4–8]
Bukti menunjukkan bahwa terapi antiplatelet tunggal
memiliki peluang 25% dalam mengurangi MACE pada berbagai
pasien yang berisiko tinggi terkena penyakit kardiovaskular.
[9] Ini termasuk pasien dengan MI akut atau pernah terkena
sebelumnya, stroke iskemik akut atau pernah terkena
sebelumnya, angina stabil atau tidak stabil, dan fibrilasi
atrial. [9] Oleh karena itu, pasien dengan gejala PAD
biasanya menerima terapi antiplatelet tunggal dengan
aspirin setiap hari.
Namun, tidak ada consensus mengenai antiplatelet spesifik
mana yang harus digunakan; manfaat dan bahaya dari terapi
antiplatelet ganda; cara terbaik untuk mengobati populasi
PAD, yang mana mewakili sub-kelompok pasien
kardiovaskular dengan risiko pada jantung, otak dan anggota
tubuh bagian bawah; dan keefektifan dari obat antiplatelet
dalam mencegah amputasi pada kaki.
Metode

Referensi ratio MACE dan tingkat kefektivan antiplatelet

dilakukan dengan menganalisis jurnal penelitian meta-analysis
sebelumnya yang sudah ada, diakses dari PubMed, EMBASE,
Scopus, dan CENTRAL. Analisis penelitian dilakukan secara
sistematis dan jaringan meta analisis dari Uji Acak
Terkendali/Randomized Controlled Trial (RCT) yang tersedia untuk
membandingkan aneka obat-obatan antiplatelet pada pasien PAD.
Evaluasi dan hasil Uji Coba antiplatelet diambil dari populasi PAD penelitian
meta-analisis penelitian dibawah ini:

 Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for

prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients.

 Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral

artery disease: a meta-analysis of randomized trials.

 Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease:

collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised
trials

 Stroke prevention by Cilostazol in patients with Atherothrombosis: meta-

analysis of placebo-controlled randomized trials.
Hasil

Penelitian dilakukan dari 49 RCT yang total seluruhnya mencakup 34,518 pasien
dengan 88,358 pasien per berapa tahun berikutnya, dengan placebo sebagai
perbandingan referensi pengobatan. Aspirin, Cilostazol, Vorapazar dan
Picotamide tidak efektif dalam mengurangi MACE. Pengurangan MACE yang
signifikan tercatat dengan tricagrelor ditambah aspirin (RR: 0.67; 95%CrI: 0.46-
0.96, NNT = 66), Clopidogrel (RR: 0.72; 95%CrI 0.58-0.91, NNT = 80), Ticlopidine
(RR: 0.75; 95%CrI: 0.58-0.96, NNT = 87), dan Clopidogrel ditambah aspirin (RR:
0.78; 95%CrI: 0.61-0.99, NNT = 98).
Gambar 3. Pengamatan risiko
kejadian terkendali dan kelompok
RCT aktif yang disertakan Risiko
keseluruhan peristiwa dilaporkan
untuk setiap node dan dinyatakan
sebagai persentase orang-tahun.
Dalam kasus uji coba Cilostazol
dibandingkan dengan plasebo,
jumlah kematian kardiovaskular
tidak didapatkan secara terpisah,
tetapi yang dilaporkan adalah MI dan
stroke fatal dan tidak fatal.* Uji
coba PLATO memasukkan pasien
dengan sindrom koroner akut (ACS)
pada titik awal.
Model efek tetap dan acak dari semua perbandingan
berpasangan langsung yang tersedia disajikan secara rinci
dalam Lampiran S1 (hal 26–42) dan terdapat heterogenitas
minimal (Kematian kardiovaskular: I2 = 0%, MI non-fatal: I2 =
0%, Stroke non-fatal: I2 = 0–37%, keseluruhan I2 = 0% dalam
semua kasus). Antagonis ADP dihubungkan dengan penurunan
kematian kardiovaskular yang signifikan (RR: 0.77; 95% CrI:
0.61–0.98, NNT = 246),
Estimasi yang dikumpulkan untuk titik
akhir gabungan MACE, amputasi besar
pada kaki dan pendarahan hebat (Plot
forest efek tetap). Antiplatelet diurutkan
berdasarkan peringkat keefektifan dan
keamanan. Lingkaran hitam menunjukkan
median posterior dan garis hitam
menunjukkan 95% CrI yang terkait. Angka
mewakili rasio tingkat (RR) dan 95% CRI.
Nilai P diperkirakan oleh probabilitas
posterior dua sisi.
Estimasi yang dikumpulkan untuk
kematian kardiovaskular, MI non-fatal dan
stroke non-fatal (Plot forest efek tetap).
Antiplatelet diurutkan berdasarkan
peringkat keefektifan dan keamanan.
Lingkaran hitam menunjukkan median
posterior dan garis hitam menunjukkan
95% CrI yang terkait. Angka mewakili
rasio tingkat (RR) dan 95% CRI. Nilai P
diperkirakan oleh probabilitas posterior
dua sisi.
Profil manfaat-bahaya dari berbagai
obat-obat antiplatelet. Pemeringkatan
dua dimensi dari obat-obatan
antiplatelet menurut keamanan
(sumbu y) dan keefektifan (sumbu x)
berdasarkan probabilitas peringkat
kumulatif (SUCRA;%). Sudut kanan atas
menunjukkan terapi dengan profil
manfaat-bahaya yang paling baik
(aman dan efektif).
Jaringan tingkatan kelas memengaruhi
plot forest efek tetap. Kelas obat
antiplatelet dilaporkan dalam urutan
keefektifan atau peringkat
keamanannya. Lingkaran hitam
menunjukkan median posterior dan garis
hitam menunjukkan 95% CrI yang
terkait. Angka mewakili rasio tingkat
(RR) dan 95% CRI. Nilai P diperkirakan
oleh probabilitas posterior dua sisi.
skema array icon dari
tingkat kejadian absolut.
Susunan ikon menunjukkan
tingkat kejadian absolut
gabungan MACE (biru) dan
perdarahan hebat (merah)
untuk kelas yang berbeda
dari obat antiplatelet pada
pasien PAD. Hasil berdasarkan
pemodelan efek tetap
Bayesian dari jaringan bukti
tingkatan kelas yang
diringkas.
Analisis stratifikasi risiko hierarkis. Meta-
regresi digunakan untuk mengatasi
variabilitas risiko titik awal dan
menghasilkan hierarki risiko yang
distratifikasi untuk keefektifan komparatif
antiplatelet. Koefisien meta-regresi
analisis risiko titik awal dikombinasikan
dengan ketidakpastian seputar median
posterior dari rasio tingkat kejadian untuk
setiap pengobatan agar dapat
mengkalkulasi tingkat risiko di mana
setiap pengobatan diproyeksikan untuk
mencapai signifikansi statistik. (97.5% CrI
dari kesatuan persilangan median
posterior). Angka merujuk pada
persentase orang-tahun dari risiko titik
awal kejadian (risiko rendah: risiko
menengah: 1-2%, risiko tinggi:> 2%).
Diskusi

Dalam penyelidikan besar ini, kami telah menunjukkan

bahwa aspirin, Cilostazol, Vorapaxar dan Picotamide
sebagian besar tidak efektif dalam melindungi pasien PAD
dari MACE dan/atau amputasi. Hanya antagonis ADP
(Ticlopidine, Clopidogrel, Clopidogrel ditambah aspirin, dan
Ticagrelor ditambah aspirin) yang mencapai pengurangan
signifikan titik akhir komposit dibandingkan dengan plasebo.
Setelah diteliti dari ukuran hasil sekunder individu,
monoterapi Ticlopidine adalah satu-satunya terapi yang
dapat secara signifikan mengurangi kematian kardiovaskular,
tetapi secara bertahap telah ditarik dari penggunaan klinis
karena insiden gangguan hematologis yang lebih tinggi.
Inhibitor ADP adalah pengobatan terbaik untuk mencegah
infark miokard dengan penurunan tingkat kejadian 28%, dan
aspirin memiliki efek perlindungan terkuat terhadap stroke
dengan tingkat pengurangan 27%.
Monoterapi aspirin tergolong efektif hanya di luar batas ambang risiko
kardiovaskular yang sangat tinggi (di atas 5,1%). Monoterapi Clopidogrel
tergolong efektif bahkan dalam kasus dengan risiko kardiovaskular menengah
hingga rendah (di atas 1,3%).

Dalam hal keamanan, kombinasi Vorapaxar dan aspirin berhubungan dengan

peningkatan risiko perdarahan (NNH = 130), seperti Clopidogrel dan aspirin (NNH
= 215). Monoterapi Clopidogrel secara keseluruhan adalah yang paling baik,
kalua dilihat dari korelasi keuntungan dan bahayanya (79% probabilitas peringkat
kumulatif terbaik dan 77% probabilitas peringkat kumulatif paling aman).Oleh
karena itu kami mengusulkan bahwa Clopidogrel harus digunakan untuk
pencegahan sekunder dari efek samping pada pasien PAD dan untuk pencegahan
primer pada pasien tanpa gejala dengan ABI rendah dengan risiko tinggi terkena
PAD.
Temuan lain dari penelitian ini adalah konfirmasi bahwa terapi
antiplatelet ganda dengan kombinasi Clopidogrel dan aspirin dapat
mengurangi amputasi besar pada kaki setelah revaskularisasi
(pengurangan 32% dari tingkat kejadian dibandingkan dengan monoterapi
Aspirin; NNT = 94). Temuan ini adalah hasil dari analisis gabungan 3 RCT
dengan 3.527 pasien dan lebih dari 8.000 orang per beberapa tahun
termasuk revaskularisasi bedah dan endovaskular.
Keterbatasan penelitian ini, Pertama, dengan rancangan jaringan meta-

analisis rentan terhadap ketidakpastian dan potensi bias, yang dapat

membahayakan keakuratan jaringan bukti. Jaringan Meta-analisis sering

memiliki sifat yang menerangkan dan tujuan utamanya untuk

mengidentifikasi bidang-bidang ketidakpastian ilmiah atau untuk

menginformasikan analisis awal selama fase desain uji coba terkontrol

acak yang tepat. Estimasi titik dari node tertentu sebagian besar didapat

dari bukti tidak langsung dan harus dikonfirmasi dengan uji coba di masa

mendatang.