Hubungan Struktur

Aktivitas Antibiotika
I Gusti Agung Nyoman Prabowo Damar 110115467 (C)
Bill Lewaraja S 110115494 (C)
Andira Yunitya 110115513 (C)
Marlina Umar 1130320 (C)
Gora Dirga Kusuma 1130343 (C)
Tiara sigar 1130208 (C)
 Antibiotik B-Laktam

Turunan Amfenikol

Turunan Tetrasiklin

Turunan Aminoglikosida

Turunan Makrolida
OBAT Turunan Polipeptida
ANTIBIOTIK
Turunan Linkosamida

Antibiotik Polien

Turunan Ansamisin

Turunan Antrasiklin

Fosfomisin
 Turunan Amfenikol
Turunan amfenikol adalah antibiotika yang
terdiri dari kloramfenikol dan senyawa
sintetik analognya. Merupakan senyawa
bakteriostatik dengan spektrum luas,
bersifat mudah larut dalam lemak sehingga
mudah menembus sel bakteri
 Mekanisme Amfenikol
• Menghambat biosintesis protein pada siklus
pemanjangan rantai asam amino, yaitu dg
menghambat pembentukan ikatan peptida.
• Mengikat subunit ribosom 50-S secara
terpulihkan, menghambat enzim peptidil
transferase sehingga mencegah penambahan
asam amino pada rantai peptida.
• Juga menghambat sintesis protein mitokondria
mamalia, karena ada persamaan antara ribosom
70-S bakteri dan mamalia.
 Hubungan Struktur dan Aktivitas
a. Modifikasi pada cincin benzene
1) p-nirobenzen dapat diganti dengan bifenil, 4’-metil bifenil, tanpa
kehilangan aktivitas antibakteri secara bermakna
2) Penggantian gugus fenil dengan gugus aromatik atau alisiklik lain,
seperti sikloheksil, furil, naftil, piridil, kuinolil dan tienil,
menghilangkan aktivitas. Hanya turunan nitro tienil yang aktif sebagai
antibakteri, meskipun aktivitasnya lebih rendah dibanding
kloramfenikol.
3) Penggantian gugus nitro dengan gugus penarik elektron kuat, seperti
asetil (setofenikol) atau metilsulfonil (tiamfenikol), senyawa tetap aktif
sebagai antibakteri. Penggantian dengan sunstituen lain, seperti CN,
CONH2, halogen, NH2, NHR, NHCH2R, N(ch3)2, OH, SO2R,
SO2NHR atau gugus heterosiklik, menghilangkan aktivitas karena
terjadi perubahan keelektronegatifan, volume molekul dan sistem p-
kuinoid.
4) Pemindahan gugus nitro ke posisi orto dan meta menurunkan aktivitas
antibakteri.
b. Rantai samping asil sangat penting untuk aktivitas antibakteri, meskipun
demikian pada rantai samping tersebut dapat dilakukan banyak substitusi.
Peningkatan ukuran rantai menyebabkan penurunan aktivitas. Substitusi gugus
dikloroasetil dengan gugus asidoasetil (azidamfenikol) menghasilkan senyawa
yang tetap aktif sebagai antibakteri.
c. Stereokimia sangat berperan untuk aktivitas antibakteri. Karena
kloramfenikol mempunyai dua pusat kiral, maka dapat membentuk empat
isomer yaitu (-) treo, (+) treo, (-) eritro dan (+) eritro, dari keempat isomer
tersebut yang aktif sebagai antibakteri hanyalah isomer D-(-) treo.
d. Penggantian dua gugus hidroksil, perluasan atau pemendekan
gugus CH2OH ujung dan substitusi atom H pada C-2,
menghilangkan aktivitas antibakteri
e. Penggantian atom dikloro dengan dibromo menurunkan
kekuatan antibakteri, sedang penggantian dengan gugus CF3
dapat meningkatkan aktivitas (1,7 kali) terhadap E.coli
Kloramfenikol
(chroramex,chloromycetin, colain, kloramfenikol
fenicol, kemicetine, neophenicol, adalah antibiotik yang bersifat
paraxin) bakteriostatik dan mempunyai
spektrum luas
Contoh

Tiamfenikol (anicol, kalticol,

lanacol, nilacol, thiamycin,
thianicol, tiacin, thiaven, Tiamfenikol bersifat bakteriostatik
urfamycin) dan mempunyai spektrum luas
seperti kloramfenikol.
 Turunan Tetrasiklin
• Isolasi Steptomyces sp. dikembangkan secara sistemik.
• Merupakan turunan Oktahidronaftasen terbentuk oleh
gabungan 4 buah cincin.
• Mempunyai 5 atau 6 atom asismetrik.
• Tetrasiklin bersifat amfoter karena mengandung
gugus-gugus yang bersifat asam (gugus hidroksil) dan
bersifat basa (gugus dimetilamino)
• Adanya asam kuat membentuk garam yang mudah
larut air dan cukup stabil, porotonasi gugus
dimetilamino pada C-4
• Garam basanya dibentuk dengan basa kuat seperti :
NaOH, KoH, Ca(OH)3
• Mengandung gugus yang membentuk ikatan
Hidrogen intramolekul dan membentuk komplek
dengan garam-garam (Ca, Fe dan Mg), sehingga tidak
boleh diberikan bersamaan dengan (susu, antasida,
obat antianemia)
Gugus Amonium
Kationik
pKa 3 = 9,7

Gugus Gugus
Fenoldiketon Trikarbonilmetan
pKa 2 = 7,7 pKa1= 3,3
 Asam kuat
menyebabkan
dehodrasi, dg
mengambil gugus
OH pada C6 dan
atom H dari C5
membentuk ikatan
rangkap, terjadi
perpindahan ikatan
rangkap dari C
11a, C12a ke C11,
C11a membentuk
Anhidrotetrasiklin
yg tidak aktif
Basa kuat pH > 9, akan memacu
reaksi antara gugus OH pada C6
dengan gugus keton pada C11,
sehingga ikatan C11 – C11a
terputus, membentuk cincin
lakton terjadilah isotetrasiklin
yang tidak aktif
 Mekanisme kerja
Tempat kerja turunan tetrasiklin adalah ribosom bakteri, mencapai
sasaran melalui 2 proses :
1) Difusi pasif melalui pori hidrofil membran terluar sel.
Diksisiklin & minosiklin kelarutan dalam lemak tinggi dapat
secara langsung lewat membran lemak.
2) Sistem pengangkutan aktif yang tergantung energi. Pompa dari
semua turunan tertrasiklin adalah melalui membran sitoplasma
terdalam, kemungkinan dengan pembawa protein periplasma.
Tetrasiklin menghambat interaksi kodon-antikodon pada tempat
reseptor dari subunit ribosom yang terkecil yaitu 30-S atau 40-S dan
menyebabkan tetrasiklin bersifat kurang selektif dan menimbulkan
efek samping yang relatif rendah
 Hubungan Struktur dan Aktivitas
a. Gugus farmakofor dengan aktivitas biologi penuh adalah senyawa
semisintetik sansiklin. Sansiklin mempunyai peran penting pada
pengangkutan turunan tetrasiklin ke dalam sel bakter dan
penghambatan protein didalam sel.
b. Pengaturan linier dari empat cincin adalah dapat menimbulkan
aktivitas biologis. Sistem fenol diketon pada cincin BCD
merupakan planar dan penting untuk aktivitas, sedangan cincin
AB dapat mengalami perubahan bentuk konfirmasi. Turunan
tertrasiklin pada pH fisiologis

Bentuk konformasi tetrasiklin

pada pH fisiologis
c. Adanya dua sistem electron 𝜋 yang berbeda ( gugus kromofor
fenoldiketon dan trikarbonilmetan ) cukup penting untuk aktivitas
antibakteri. Perluasan atau pengurangan gugus kromofor
menyebabkan penurunan atau hilangnya aktivitas.
d. Adanya gugus 4-dimetilamino penting untuk pembentukan ion
zwitter, untuk distribusi optimum dalam tubuh dan untuk aktivitas
in vivo. Hilangnya gugus tersebut menyebabkan senyawa
kehilangan aktivitas.
e. Pada gugus 2-karbonamid, hanya gugus karbonil yang penting
untuk aktivitas. Satu atom H pada gugus amida dapat diganti
dengan gugus lain tanpa kehilangan aktivitas.
f. Daerah hidrofob dari C-5 sampai C-9 dapat diubah dengan cara
yang bervariasi, asal tidak mempengaruhi bentuk konformasi
esensialnya. Modiikasi pada C-6 dan C-7 menghasilkan turunan
yang mempunyai stabilitas kimia lebih besar, memperbaiki sifat
farmakokinetik dan meningkatkan aktivitas antibakteri.
 Turunan tetrasiklin dibagi menjadi beberapa
kelompok yaitu :
1. Tetrasikin alami, contoh: tetrasiklin, klortetrasiklin,
oksitetrasiklin dan demekosiklin.
2. Tetrasilin semisintetik, contoh: sansiklin, doksisiklin, metasiklin
dan minosiklin.
3. Bentuk laten (pra-obat) tetrasiklin
a) Melalui gugus amida membentuk senyawa yang mudah larut
air, contoh: klomosiklin, rolitetrasikin dan pipasiklin.
b) Melalui pembentukan kompleks atau garam, senyawa sukar
larut dalam air, contoh: tetrasiklin komples fosfat dan
tetrasiklin siklamat
4. Produk manipulasi molekul tetrasiklin, contoh: etamosklin (
dupliasi molekul tetrasiklin kafsiklin ( tetrasiklin+ kloramfenikol
suksinat ) penisklin ( tetrasiklin+ penisil V ) dan kolimesiklin ( 3
molekul tetrasiklin + klistin )
 Masa kerja pendek
(6-10 jam) Tetrasiklin,
Klortetrasiklin,
Oksitetrasiklin
Masa kerja sedang
Waktu Paro (12-15 jam)
Demeklosiklin dan
Metasiklin

Masa kerja panjang

(16-19 jam) Doksisiklin dan
Minosiklin
 Tetrasiklin HCl

Klortetrasiklin

Oksitetrasiklin

TURUNAN Metasiklin HCl

TETRASIKLIN

Doksisiklin HCl

Minosiklin HCl

Tigesiklin
 Struktur Keterangan

• Didapat dari streptomyces rimosus.

• Obat ini mempunyai sifat, kegunaan
dan dosis seperti tetrasiklin, hanya
absorpsi dalam saluran cernah lebih
baik

Oksitetrasiklin
• Didapat dari Streptomyces
aurofaciens
• Obat ini mempunyai sifat, kegunaan
dan dosis seperti tetrasiklin

kloretrasiklin
 Struktur HSA Keterangan

• Doksisiklin
mempunyai sifat-
sifat seperti
• Hasil hidrogenasi
• HCl metasiklin
katalik dari
• Absorpsi pada
metasiklin pada
saluran cernah lebih
gugus metilen C-
baik sehingga dosis
6
Doksisiklin HCl lebih rendah
• waktu paro serum
lama
 Struktur HSA Keterangan

• Hasil reduksi dan • Mempunyai sifat-sifat

metilasi dari 7- seperti metasiklin,
dengan absorpsi dalam
nitro-6-demetil-6- saluran cerna lebih baik
deoksitetrasiklin sehingga dosisnya lebih
rendah
• Minosiklin mempunyai
• HCl
waktu paro sangat
panjang dan peningkatan
protein plasma yang
sedang
• Minosiklin aktif terhadap
bakteri gram-positif,
terutama staphylococci
dan streptococci yang
telah resisten terhadap
turunan tetrasiklin yang
Minosiklin HCl lain
 Struktur HSA Keterangan

• Antibiotika baru • Mempunyai spectrum

turunan glisilsiklin aktivitas yang luas,
generasi kedua dari efektif terhadap gram-
tetrasiklin, yang didapat positif bakteri gram-
dari pengembangan negatif, bakteri
struktur minosiklin anaerob, dan MRSA,
termasuk yang sudah
resisten terhadap
turunan tetrasiklin yang
lain.
Tigesiklin
• Digunakan untuk
pengobatan infeksi
pada saluran napas,
• Didapat dari katalik infeksi pada saluran
hidogenolisis urogenital, dan
katalik empedu, infeksi saluran
klortetrasiklin cerna, infeki kulit, dan
infeksi mata
tetrasiklin HCl
 Turunan Aminoglikosida
 Aminoglikosida adalah antibiotika dengan struktur kimia yang
bervariasi basa deoksistreptamin atau streptidin dan gula amino
3-aminoglukosa, 6-aminoglukosa, 2,6-
aminoglukosa,gorasamin, D-glukosamin, L-N-
aminogukosamin, neosamin dan purpurosamin.
 Pada umumnya merupakan senyawa bakterisid, dapat
menghambat pertumbuhan gram fositif dan gram negatif serta
efektif terhadap mikrobakteri.
 Streptomisin
Kanamisin
Gentamisin
Neomisin

Trobtamisin
TURUNAN
AMINOGLIK Amikasin
OSIDA
Netilmisin

Dibekasin

Spektinomisin
 HUBUNGAN STRUKTUR
DAN AKTIVITASNYA
 Pada umumnya turunan aminoglikosida mengandung tiga
cincin yang dihubungkan melalui jembatan eter.
 Contoh : Struktur Kanamycin

III

II
 I. MODIFIKASI PADA CINCIN I

Cincin I sangat penting untuk aktivitas oleh karena merupakan

sasaran utama dalam penginaktifkan enzim bakteri dan
menentukan karakteristik luas spectrum antibakteri
 Gugus-gugus amino pada 6’ dan 2’ berhubungan dengan
kekuatan antibakteri. Kanamisin A yang mengandung kedua
gugus tersebut lebih aktif dibanding kanamisin B (6’-amino,
2’-hidroksil) atau kanamisin C (2’-hidroksil, 6’-amino)
 Metilasi pada posisi C-6’ menyebabkan senyawa tahan
terhadap proses asetilasi enzimati dari gugus 6-amino tanpa
menurunkan aktivitas antibakteri secara bermakna
 Hiangnya gugus 3’-hidroksil atau 4’-hidroksil atau keduanya
tidak menurunkan kemampuan antibakteri kanamisin.
II. MODIFIKASI PADA CINCIN II
Cincin II sangat sensitive terhadap perubahan struktur, modifikasi
gugus fungsional akan menghilangkan aktivitas antibakteri, kecuali:
 Asetilasi pada gugus 1-amino dari kemanisan, menghasilkan
amikasin, tidak menyebabkan hilangnya aktivitas
 N-asetil dari sisomisin, menghasilkan netilmisin, memperpanjang
masa kerja senyawa induk karena tahan terhadap penginaktifkan
oleh beberapa enzim endogen
 Hilangnya atom O dari gugus 5-hidroksil sisomisin, menghasilkan
5-deoksisisiomisin, menyebabkan senyawa tahan terhadap enzim
yang mengasetilasi gugus 3-amino.
III. MODIFIKASI PADA CINCIN III
Gugus-gugus fungsional pada cincin III dapat digani tanpa
menimbulkan penurunan aktivitas yang bermakna
CONTOH STRUKTUR AMINOGLIKOSIDA LAINNYA

Struktur Keterangan

Gentamisin Digunakan secara

parenteral terutama untuk
pengobatan infeksi gram negatif
yang berat seperti, pseudomonas
sp.
Waktu paro ± 2 jam
GENTAMISIN SULFAT

Netilmisin sulfat ( ntromycin ) dan

sisomisin, kegunaan dan sifat
mirip dengan gentamisin

Netilmisin sulfat
 Struktur Keterangan
 Tobaramin efektif terhadap infeksi gram
negatif, seperti Pseudomonas aeruginosa,
E coli, Enterobacter sp., Klesiella sp.,
Proteus sp., Salmonella sp., Shigella sp.
dan Seratian sp., serta gram positif seperti
S. aureus
 Tobramisin digunakan secara parenteral,
untuk pengobatan infeksi pada sistem
saraf pusat, saluran urogenital,saluran
cerna, saluran nafas, kulit, tulang dan
septikemi
 Waktu paro ± 2 jam
Spektinomisin HCl
 Didapatkan Melalui fermentasi dari
Streptomyces spetabilis.
CH  Digunakan secara parenteral sebagai obat
H3 3 pilihan untuk pengobatan gonorhu, yang
C disebabkan oleh Nesseria gonorrhoea
 Waktu paro ± 2 jam
O
H3 H
 Struktur Keterangan

Amikasin sulfat dan dibekasin

sulfat kegunaan dan sifat-sifat
AMIKASIN
mirip dengan tobaramin sulfat

DIBEKASIN
Struktur Keterangan

FRAMISETIN SULFAT
• Turunan amiglikosida dengan
spectrum luas
• Digunakan secara setempat untuk
pengobatan infeksi pada mata,
telinga dan kulit

NEOMISIN SULFAT
• Dihasilkan dari kultur
Streptomyces fradiae
• Pada penggunaan sistemik
toksisitasnya besar sehingga
dianjurkan hanya untuk
pemakaian setempat
 Turunan Antibiotik Makrolida
Cincin lakton yang besar, biasanya
12-17 atom

Gugus keton

Mempunyai
Satu atau dua gula amin
5
karakteristik

Gula netral

Gugus dimetilamino pada residu gula

■ Senyawa turunan makrolida (dihasilkan oleh streptomyces sp)adalah

senyawa bakteriostatik dan hanya efektif pada mikroorganisme yang
aktif membelah.
Struktur HSA Keterangan

Turunan makrolida

1. Strukturnya terdiri dari aglikon

Senyawa bakteriostatik, efektif
eritronolid A, gula amino desosamin
terhadap bakteri gram positif yang
dan gula netral kladinosa.
telah kebal terhadap penisilin seperti
2. Gugus dimetilamino (2’) pada
staphylococus sp, streptococus sp,
desosamin dapat membentuk ester.
mycoplasma, dll.
Eritromisin stearat

Antibiotik ini termasuk dalam kelas azalide

Analog eritromisin yang mempunyai
yang diturunkan dari erythromycin dengan
stabilitas terhadap asam lambung dan
menambahkan atom nitrogen ke cincin
masa kerja lebih panjang.
lakton.
azithromicin

klaritromicin

Memasukan gugus 6-O metil ini

Turunan dari eritromisin dengan
bertujuan agar lebih stabil terhadap
menambahkan gugus 6-O- metil
asam lambung
 Struktur HSA Keterangan

Oleandomisin fosfat Asetilasi 3 gugus hidroksi bebas

Strukturnya terdiri dari aglikon dari oleandomisin
menghasilkan troleandomisin,
oleandolida, gula amino yang mempunyai 2 keuntungan
desosamin dan gula netral L- yaitu praktis tidak berasa dan
kadar obat dalam darah cepat
oleandrosa. dan lebih tinggi karena
peningkatan lipofilisitas.

Spiramisin
Mengandung 70% spiramisin I,
Strukturnya terdiri dari gula amin 20% spiramisin II, 10%
spiramisin III, obat ini terutama
D-forosamin dan gula netral L- digunakan untuk infeksi saluran
mikarosa dan D-mikaminosa nafas, saluran genital, tulang,
kulit dan jaringan lunak.

Roksitromisin Dengan menambah struktur

Dengan menambahkan tersebut pada cicin lakton maka
Pada cincin lakton mempunyai aktivitas lebih
X=C=N-0-CH2-OCH2CH2OCH3, Analog dari eritromisin tinggi dan masa kerja yang lebih
R=H panjang, serta obat ini
diabsobsi dengan baik oleh
saluran cerna.
 Turunan Polipeptida
Antibiotika polipeptida memiliki
struktur yang sangat kompleks,
mengandung polipeptida yang
biasanya membentuk suatu siklik.
Sumber utama turunan
antibiotika ini adalah Bacillus sp,
dan Streptomyces sp.
Memiliki karakteristik tertentu
bila dibandingkan dgn peptida
hewan atau tanaman lain :
Antibiotika peptide yg sama dapat dihasilkan oleh
mikroorganisme dengan taksonomi berbeda.
Banyak dari antibiotika polipeptida mengandung
lemak selain as.amino yg tidak terdapat pada
peptida hewan/tanaman lain
Sedikit modifikasi kimia menghasilkan perubahan yg
nyata dari sifat biologis.
Peptida yg strukturnya bervariasi kemungkinan
menghambat pertumbuhan bakteri melalui
mekanisme kerja yg sama.
Penggunaan antibiotika polipeptida terbatas karena menimbulkan
toksisitas yg besar terutama pada ginjal !!!!
 Menurut sifatnya
antibiotika polipeptida
dibedakan :
Antibiotika yg bersifat asam, mgdg
gugus karboksilat bebas & menunjukkan
bagian struktur yg nonsiklik.

Antibiotika yg bersifat basa,

mgdg gugus amino bebas &
juga menunjukkan bagian
struktur yg nonsiklik.

Antibiotika yg bersifat netral,

tdk mmpunyai gugus
karboksilat dan amino bebas,
karena strukturnya dlm btk
siklik.
 Antibiotika polipeptida :

• Antibiotika polipeptida pd
umumnya punya spektrum aktv
sempit
• Cth : Gramisidin hanya aktif thd
bakteri gram +, sdgkan
polimiksin hanya aktif thd
bakteri gram -.
 Mekanisme kerja
antibiotika polipeptida :
Bbrp antibiotika polipeptida spt :
Tirotrisin,polimiksin B & Kolistin
adalah mol amfifil
• Antibiotika polipeptida dapat
menyebabkan ketidakaturan struktur
membrane sitoplasma & kehilangan
fungsinya sbg rintangan permeabel,
shg ion-ion yg scr normal ada dlm sel
akan keluar & menyebabkan bakteri
mengalami kematian.
 Mekanisme kerja
antibiotika polipeptida :
• Gramisidin :
Membentuk saluran transmembran“pori”,
di mana ion-ion keluar-masuk secara difusi
melalui“pori “ yg berbeda sehingga
membran kehilangan fungsinya sbg
rintangan yg permeabel
• Basitrasin :
Sbg bakteriolitik hny pd fase pertumbuhan
bakteri. Dapat mnghambat scr langsung
enzim peptidoglikan sintetase &
menyebabkan hambatan pembentukan ddg
sel bakteri shg bakteri mengalami kematian
 Antibiotika polipeptida :

• Pada tingkat molekul basitrasin

berinteraksi scr khas dengan
turunan pirofosfat dari
undekaprenil alkohol tersebut
menyebabakan kerusakan
membran. Pada kadar tinggi
basitrasin dapat menimbulkan
ketidakteraturan membran
Antibiotika polipeptida :
Tirotriksin, diisolasi dari kultur Bacillus brevis,
mengandung dua campuran antibiotika, yaitu,
gramisidin 10-20% dan tirosidin. Gramisidin
lebih aktif dibndingkan tirosidin. Gramisidin
terdiri dari gramisidin A1, A2, B1, B2, dan C,
sedang tirosidin terdiri dari tirosidin A, B, C dan
D, perbedaan struktur terutama pd asam
aminonya. Gramisidin efektif terutama
terhadap bakteri Gram-positif & beberapa
bakteri Gram-negatif, dan hanya digunakan utk
pemakian setempat karena secara sistematik
sgt toksik, yaitu dapat menimbulkan kerusakan
sel darah merah, obat tidak diabsorbsi dalam
saluran cerna sehingga aman utk pengobatan
infeksi kerongkongan
 Antibiotika polipeptida :
• Basitrasin, diisolasi dari B.
linchenformis. Sekarang telah
diketahui 10 jenis basitrasin yaitu
basitrasin A, A’, B, C, D, E, F1, F2,
F3 dan G. Basitrasin yg
diperdagangkan adalah basitrasin
A dgn sedikit campuran basitrasin
B, D, E, dan F. Basitrasin digunakan
scr setempat terutama untuk
pengobatan infeksi Staphylococcus
sp. & Streptococcus sp. superfisal.
 Antibiotika polipeptida :
• Polimiksin b sulfat, diisolasi dari Bacillus
polymyxa dan B. aerosporus greer. Dari
species Bacillus diatas dapat
diidentifikasikan polimiksin A, B1, B2, C,
D1, D2, E1 (kolistin B), M, sirkulin A dan B,
dan polipeptin. Polimiksin B mengandung
dua fraksi yang struturnya hanya berbeda
pada satu komponen asam lemak.
Polimiksin B1mengandung asam
isopelargonat sedangkan polimiksin B2
mengandung asam isooktanoat.
Polimiksin B efektif terutama terhadap
bakteri Gram-negatif.
Antibiotika polipeptida :
• Kolistin sulfat (colistine), diisolusi dari
Bacillus polymyxa var. colistinus, suatu
polipeptida yang heterogen dengan
komponen yang dominan adalah
kolistin A. disebabkan oleh bakteri
Gram-negatif, seperti aerobacter,
Escherichia, Klebsiella, Pseudomonas,
Salmonella dan Shigella. Secara oral
obat tidak di absorbsi oleh saluran
cerna dan digunakan untuk pengobatan
infesi usus seperti disentri basiler,
entrokolitis dan gastroenteritis yang
disebabkan oleh bakteri Gram-negatif.
 Turunan linkosamida
 Antibiotik yang mengandung sulfur, dikatakterisasi oleh 4-
alkil asam pipekolat/asam higrat yang terikat pada alkil 6-
amino-α-tiooltopiranosida melalui sambungan amida.
 Mengandung gugus bersifat basa, yaitu N-pirolidin atau N-
piperidin dapat membentuk garam yang mudah larut.
Mekanisme kerja
• Turunan linkosamida adalah senyawa bakteriostatik, pada kadar
tinggi bersifat bakterisid. Efektif terhadap banyak coccus dari gram
positif dan bakteri anaerob dan gram negatif yang patogen.
• Dapat mengikat secara kuat ribosom subunit 50-S bakteri dan
menghambat rekasi enzim peptidil transferase sehingga mencegah
pembentukan ikatan peptida dan menghambat sintesisprotein
bakteri
• Menimbulkan efek samping “antibiotic-associated
pseudomembranous colits“ (AAPMC) dg gejala diare, nyeri
abdominal, demam.
 Contoh

Linkomisin HCL Klindamisin HCL

(Linkobiotic, Lincocin,
Lincomec, Nichomycin) (Albiotin, Dalacin C, Xeledac)
diisolasi dari Bacillus didapat dengan mengganti gugus
linconensis, efektif terhadap hidroksi pada C7 dari linkomisin
gram positif, seperti dengan gugus Cl.
staphylococcus aureus
 Antibiotik Polien
 Diproduksi oleh Streptomyces Sp. Adanya cincin
yang mengandung lakton da ikatan rangkap
terkonjugasi.
 Antibiotik polien tidak memiliki aktivitas
antibekteri atau antiriketsia. Tapi aktif terhadap
jamur dan yeast.
 contoh : banyak digunakan sebagai antijamur
adalah Amfoterisin B, Kandisidin dan Nistatin.
 TURUNAN ANSAMIN
• Turunan ansamisin pada umumnya dihasilkan oleh
Streptomyces sp, dikarakterisasi oleh adanya struktur siklik
yang mengandung gugus aromatik dan jembatan makrosiklik
alifatik panjang, yang dinamakan ansa, diantara posisi dua inti
aromatik yang tidak saling berdekatan. Pada umumnya turunan
ansamisin menimbulkan toksisitas tinggi dan hanya satu yang
digunakan dalam klinik, yaitu rifampisin.
• Rifampisin diisolasi dari fermentasi kultur Nocardia
mediterranea, sering disebut sebagai “obat ajaib” mengandung
17 anggota rantai ansa, dan mempunyai spektrum antibakteri
yang luas. Pada umumnya rifampisin digunakan sebagai obat
antituberkolosis. Penejalasan lebih lanjut tentang rifampisin
dapat dilihat pada bab obat antituberkolosis.
 TURUNAN ANTRASIKLIN
Turunan Antrarsiklin adalah turunan antibiotic antrasiklinon pada
umumnya tetrasiklik, dan dihasilkan oleh Streptomyces sp.
Turunan antrasiklin digunakan sebagai obat antikanker
Mengandung gula pada konfigurasi L yang terikat pada gugus 7-
hidroksil antrasiklinon melalui ikatan glikosidik
Antrasiklinon adalah aglikon yang mengandung kromofor
antrakuinon dalam rangka hidrokarbon yang linier mirip dengan
tetrasiklin
Perbedaan struktur diantara turunan antrasiklin adalah jumlah dan
posisi gugus hidroksil fenol, derajat oksidsi dari dua atom C rantai
samping pada posisi 9 dan adanya ester dari asam karboksilat pada
posisi 10
Contoh daunorubisin HCl, doksorubisin HCl, epirubisin dan
pilkamisin
 Turunan Fosfomisin
Strukturnya berbeda dengan antibiotika yang lain, merupakan turunan
epoksida asam fosfonat. Mekanisme kerjanya yaitu mengikat secara ireversibel gugus
SH ezim enol-piruvil transferase yang mengkatalisir reaksi antara UDP-
asetilglukosamin dengan fosfoenolpituvat membentuk asam uridindifosfo-N-
asetilmuramat

Fosfomisin tidak dapat diberikan secara oral karena tidak stabil terhadap
asam lambung, sehingga pemberian dilakukan secara intravena. Waktu paro plasma
kurang lebih sekitar 2 jam setelah pemberian i.v. Toksisitas relatif rendah dan tidak
menunjukan reaksi alergi-silang atau resistensi-silang dengan antibiotika lain.
Design, synthesis, and biological evaluation of
hexacyclic tetracyclines as potent, broad
spectrum antibacterial agent
Serangkaian analog tetracycline
baru “hexacyclines” dirancang,
disintesis, dan dievaluasi untuk
aktivitas antibakteri terhadap
berbagai macam isolate bakteri,
termasuk multidrug resisten,
pathogen gram-negatif.
Hubungan struktur aktivitas yang
diidentifikasi dan aktivitas
spectrum antibakteri yang kuat,
termasuk aktivitas anti
pseudomonas aeruginosa in vitro
dan in vivo
Scheme 1 : Synthesis of 7-Fluorohexacycline Analogues
 RESULT

Table 1. In vitro antibacterial activity of 7-

Fluorohexacycline Analogues
• Ketika nitrogen pirolidin (N8) tidak diganti, maka analog hexacycline hanya
memiliki aktivitas antibakteri sederhana, seperti ditunjukkan oleh data MIC
dari senyawa 10a, 11a, dan 20a.
• ketika nitrogen digantikan dengan metil, potensi secara dramatis ditingkatkan
dengan 2- hingga> 32 kali lipat terhadap sebagian besar strain di panel kecuali
PM385 (10c vs 10a, 20b vs 20a).
• Peningkatan lebih lanjut dalam lipofilisitas nitrogen substituen cenderung
menurunkan potensi, terutama terhadap Strain Gram-negatif, dengan berbagai
derajat tergantung pada jumlah peningkatan lipofilisitas (10d dan 11c). Itu
kehadiran kelompok kutub tambahan, seperti hidroksil, amino, dan gugus
amida,
• pada substituen nitrogen secara drastis menurunkan aktivitas antibakteri
senyawa (10e − 10h). Menariknya, potensi difluoroetilaminoetil 10g
tersubstitusi analog dikurangi dengan yang jauh lebih rendah derajat, terutama
terhadap patogen Gram-positif, mungkin karena penurunan kebasaan dan /
atau polaritas dari kelompok difluoroetilamino. Substitusi alkil pada C10a
Scheme 2 : Synthesis of 7-Trifluoromethoxyhexcycline Analogues
 RESULT

Table 2. In Vitro antibacterial activity of 7-

Trifluoromethoxyhexcycline analogues
• posisi penurunan potensi terhadap sebagian besar strain di panel,
seperti ditunjukkan oleh analog 10a-metil tersubtitusi 11a, 11b,
dan 11c.
• Tren SAR umum yang serupa juga diamati untuk 7- seri
trifluoromethoxy (Tabel 2). Dengan demikian, gugus metil pada
pyrrolidine nitrogen (N8) adalah substitusi optimal untuk aktivitas
antibakteri (senyawa 20b).
• Polaritas tambahan (20f) atau lipofilisitas (baik dengan substitusi
alkil pada Fring
(20c) atau dengan memasukkan cincin ketujuh (G-ring, 20d, 20e))
penurunan potensi. Menariknya, dibandingkan dengan 7 fluoro
analog 10c, 7-trifluoromethoxy yang sesuai analog 20b lebih kuat
terhadap sebagian besar Gram-positif
strain (≥4 kali lipat) serta beberapa strain Gram-negatif
• (Escherichia coli strain EC107 dan EC155, dan Stenotropho monas
maltophilia SM256) tetapi 2−4 kali lipat kurang aktif melawan
Proteus mirabilis PM385, Pseudomonas aeruginosa PA555, dan
Acinetobacter baumannii AB250.
• Secara keseluruhan, senyawa 10c dan 20b ditampilkan tinggi secara
in vitro
potensi terhadap berbagai MDR Gram-positif dan Patogen gram
negatif. Khususnya, majemuk 10c juga menunjukkan aktivitas in
vitro yang menjanjikan terhadap P. aeruginosa PA555 dengan MIC 4
μg / mL, yang termasuk yang terendah Nilai MIC di kelas
tetrasiklin.
• Penghambatan ribosom adalah dikonfirmasi oleh in vitro P.
aeruginosa digabungkan transkripsi /uji penerjemahan, 15 di mana
senyawa 10c adalah 10 kali lipat lebih banyak ampuh daripada
tetrasiklin dengan nilai IC50 0,21 μM.
• Senyawa 10c selanjutnya diuji untuk efikasi in vivo dalam dua
model infeksi tikus ditantang dengan P. aeruginosa. Di sebuah
 RESULT

Figure 2. In vivo efficacy of compound 10c in (A), mouse lung infection

model challenged with P. aeruginosa PA1145; (B) mouse thigh infection
model challenged with P. aeruginosa PA694
• Di sebuah model infeksi paru-paru tikus ditantang dengan P.
aeruginosa PA1145 (Gambar 2A), senyawa 10c (MIC = 4 μg /
mL) menunjukkan penurunan 4-log colony-forming unit
(CFU) di beban bakteri ketika dosis intravena (IV) pada 40 mg
/ kg, dua kali sehari.
• Senyawa komparator meropenem (MIC = 4 μg / mL) dan
amikacin (MIC = 1 μg / mL) menunjukkan bakteri
pengurangan beban sekitar 2−2,5 log CFU bila diberikan
pada dosis yang sama.
• Dalam model infeksi paha tikus ditantang dengan P. aeruginosa
PA694 (Gambar 2B), senyawa10c (MIC = 8 μg / mL)
menunjukkan dosis proporsional yang menjanjikan
kemanjuran ketika dosis 1,5, 5, 15, dan 40 mg / kg, IV, dua kali
sehari dan sama-sama berkhasiat pada 40 mg / kg sebagai
pembanding levofloxacin (MIC = 1 μg / mL) dosis IV pada 5
mg / kg dua kali setiap hari (1.8 log pengurangan CFU dari T =
0 dan 4.5 log CFU pengurangan dari T = 24 jam).
 KESIMPULAN
• Serangkaian analog hexacycline berdasarkan scaffold 1 adalah dirancang dan
disintesis dengan berbagai substitusi di C7, N8, C9, dan C10a, dan aktivitas
antibakteri mereka dievaluasi terhadap berbagai Gram-negatif dan Gram-
positif patogen, termasuk multidrug-resistant dan tetracyclineresistant strain
bakteri. Analoginya 10c, 7-fluorohexacycline analog, dan 20b, analog 7
trifluoromethoxyhexacycline, menunjukkan spektrum antibakteri in vitro yang
poten dan luas aktivitas.
• Senyawa 10c juga ditampilkan anti-P yang menjanjikan. potensi aeruginosa
dengan nilai MIC mulai dari 4 hingga 8 μg / mL dalam penelitian ini. Studi
efikasi in vivo di paha dan paru-paru
• model infeksi tikus ditantang dengan P. aeruginosa menunjukkan bahwa
senyawa 10c sama atau lebih berkhasiat dari berbagai komparator senyawa
sebanding
tingkat dosis. Data ini mendukung optimalisasi lebih lanjut dari perancah
hexacycline untuk penemuan dan pengembangan baru antibiotik tetrasiklin
terhadap berbagai patogen, termasuk bakteri MDR Gram-negatif.