Hubungan Sifat Fisika Kimia & Aktivitas Biologis Obat

Lia Puspitasari, S.Farm.,M.Si.,Apt.

DESAIN OBAT

S1 FARMASI
INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL
 Pokok Bahasan Desain Obat
• Materi 1 : Hubungan Sifat Fisika Kimia dan Aktivitas Biologis
Obat (P1&2)
• Materi 2 : Metode desain obat klasik dan modern (P3&4)
• Materi 3 : Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (P5-6)
• Aplikasi CADD (P7)
• UTS (P8)

• Materi 4 : Tahapan Perancangan Obat

• Materi 5 : Optimasi Senyawa Penuntun
• Materi 6 : Molecular Docking
• Materi 7 : Analisis Senyawa/Ligan
 Referensi
• Kubinyi, H.,1993,QSAR:Hansch Analysis and Related Approaches, VCH,  New York, USA.

• Siswandono dan Bambang Sukarjo, 1998, Prinsip-prinsip Rancangan Obat, Airlangga University Press,

Surabaya.

• Sardjoko, 1993, Rancangan Obat, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.

• Bravi, G.,E. Garcia, D.V.S. Green, M.M. Hann, 2000, Modelling Structure – Activity Relationship; Virtual

Screening for Bioactive Molecules, vol. 10., Wiley-VCH, Basel, Germany.

• Pranowo, H.D.,2000, Metoda Kimia Kuantum dalam Kimia Komputasi, Pusat Kimia Komputasi Indonesia

Austria, Jurusan Kimia FMIPA Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.

• _______,2011, Pengantar Kimia Komputasi, Lubuk Agung, Bandung.

• Prammer, K.V., M. Winter, T. Kieber Emmons, 1995, Biocomputational Approaches in Protein-Based Drug

Design; Chemical and Structural Approaches to Rational Drug Design, CRC Press, USA.

• _______,1999, HyperCheme® Release 6.0 for Windows, Hypercube Inc.Canada

• Wilson & Gisvold, 2011, Buku Ajar Kimia Medisinal Organik dan Kimia Farmasi, Ed.11, EGC, Jakarta.
Hubungan Sifat Fisika Kimia & Aktivitas
Biologis Obat

MATERI 1
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
EFEK DAN AKTIVITAS MOLEKUL OBAT

ASPEK STEREOKIMIA
 Isomer optik
 Isomer geometrik
 Isomer Konformasional
 Efek sterik

ASPEK ELEKTRONIK
 Efek elektronik langsung
 Korelasi Hammet
 Pengionan Obat
IKATAN KIMIA
 Ikatan Van der Waals
 Antraksi Hidrofob
 Ikatan Hidirogen
 Alih muatan
 Ikatan ion
 Ikatan kovalen
 Dipol
A. Aspek Stereokimia Tentang Kerja Obat

Kerja molekul obat dalam tubuh dipengaruhi oleh sifat fisiko-

kimia obat dan sifat fisikokimia obat dipengaruhi oleh bentuk
struktur molekul obat tersebut dan bentuk struktur obat dipe-
ngaruhi oleh struktur elektronik molekul obat dan struktur
molekul obat terkait dengan struktur elektron unsur penyusun
Molekul obat

Efek faal dari molekul obat merupakan efek komplemeter dari

sifat-sifat fisikokimia molekul tersebut

Kerja obat dalam tubuh dapat bersifat membantu kerja reseptor

dalam tubuh (stimulus), melengkapi subtrat untuk metabolisme,
mengganti peranan reseptor, sebagai subtrat terjadinya meta-
bolisme, menghambat pertumbuhan spesi asing dalam tubuh,
menghambat metabolisme liar (tak sesuai metabolisme)
Stereokimia Molekul Kimia

Stereokimia adalah bentuk struktur molekul asimetrik yang

disebabkan adanya atom C kiral dalam molekul tesebut

 Stereokimia menghasilkan molekul berisomer yaitu

a. Isomer optik (bayangan cermin)
b. Isomer geometri (cis trans)
c. Isomer konformasional (bentuk konformasi)

 Reseptor makromolekul dalam tubuh merupakan senyawa

asimetri seperti protein, lipid, lipoprotein, glikolipid sehingga
senyawa-senyawa stereo memberikan efek kerja terhadap
reseptor. Efek kerja setiap molekul akan spesifik sehingga
diperlukan studi setiap molekul obat terhadap reseptor
 CHO CHO

H OH HO H
Cl OH Cl OH
H OH HO H

H OH H H Cl H
HO H
cis-
trans
H OH HO H
Isomer Geometri
CH2OH CH2OH

Isomer Konformasi
 Molekul obat asimetrik dapat dirancang lebih awal menjadi
suatu molekul optis aktif atau akibat biotransformasi dalam
tubuh obat tersebut terbentuk isomer optis aktif atau geometri
sehingga memberikan efek kerja terhadap reseptor

10

9
10

9
HO

OH OH

(-)trans
OH
(+) TRANS

O
O

HO
OH HO
OH

O
O

OH
OH
 H
H
HO O
HO
H OH H H

OH O
H OH
HO
HO OH
H H
H H

OH OH

 Sifat fisikokimia komplementer akibat struktur tersebut

adalah efek sterik yang disebabkan model ruang struktur
yang menimbulkan interkasi antar substituen dalam molekul
yang berakibat sebagai suatu sifat aktivitas molekul
 Setiap molekul dapat dipelajari hubungan efek sterik
dengan aktivitas, termasuk hubungan kuantitatif antara
parameter efek sterik dengan aktivitas molekul tersebut

 Parameter sterik paling sederhana adalah ukuran substituen,

atau gugus fungsi lain. Usaha pertama studi hubungan
kuantitatif dengan aktivitas farmakologi molekul obat adalah
menggunakan parameter sterik Taft (Es)yang didefinisikan
sebagai selisih antara logaritma laju nisbi hidrolisis terkata-
lisis asam suatu senyawa bersubstituen karboksimetil dengan
logaritma laju hidrolisis metilasetat sebagai baku:

Esx = log KXCOOCH3 – log KCHCOOCH3

X = molekul atau fragmen yang dipelajari

ASPEK ELEKTRONIK & EFEKNYA PADA AKTIVITAS OBAT

 Struktur kimia obat dan sifat fisikokimianya, reaktivitas kimia,

dan kemampuan berantaraksi dengan reseptor tergantung
pada struktur elektroniknya (susunan), sifat, antar aksi
semua elektron dalam molekul

 Pada umumnya, efek penyebaran elektron dalam senyawa

organik dapat memberikan efek langsung dan tak langsung

 Efek langsung terjadi adanya elektron dalam satu titik dengan

awan yang cukup besar sehingga timbul sifat
elektronegativitas sehingga mempengaruhi sifat sifat
disosiasi dan sterik

 Pasangan elektron bebas pada N, S, O sangat berperan

dalam sifat khas obat
 Pasangan elektron bebas merupakan dasar terjadinya
antaraksi nonkovalen seperti ikatan hidrogen, yang khas
pada sifat hidrofil dan hidrofob,dan juga pembentukan ikatan
ion, alih muatan pembentukan kompleks.

 Dalam peristiwa pasangan elektron bebas terjadi antaraksi

donor dan akseptor

 Efek elektronik tak langsung terjadi pada jarak yang lebih

panjang seperti ion elektrostatik, gaya van der waals
(gaya imbasan) dan momen dua kutub (hasil polarisasi
atau kepolaran)

 Semua gaya tersebut sangat penting ditelaah hubungan

kuantitatif sruktur-aktivitas (HKSA) karena efek elektronik
substituen, melalui resonansi atau efek imbasan atau efek
medan, dapat mengubah stereo-elektronik molekul
Korelasi Hammet (1970)

Hammet menyatakan secara kuantitatif hubungan antara

Reaktivitas kimiawi dengan sifat pemberi elektron dan penerima
elektron suatu substituen. Indeks elektron paling luas penggu-
naannya adalah reaktivitas kimiawi tersebut dalam HKSA obat

 Tetapan substituen Hammet (σ) pada mulanya ditetapkan

untuk menghitung efek substituen terhadap tetapan disosiasi
asam benzoat:
log Kx/KH = σ

Kx = tetapan disosiasi asam benzoat yang mengandung

substituen X
KH = tetapan disosiasi asam benzoat
 COOH
COOH

COOH COOH
X

X
Substituen: NH2, NO2, OH, COOR, DST
 Struktur elektronik juga terkait dengan pengionan obat,
dan memberikan efek pada pengangkutan obat ke lokasi
kerja, yang mana pengangkutan obat adalah hasil kerja
sama peningkatan kelarutan bentuk ion suatu obat dan
peningkatan kemampuan bentuk tak terion menembus
plasma sel (lapisan lipid) pada membran sel

 Sel juga mengandung banyak jenis ion seperti fosfolipid,

protein yang dapat menolak atau menerima molekul obat
terionkan.

 Obat terion akan lebih terhidrasi karena berinteraksi dengan

ikatan hidrogen air sehingga lebih meruah dari pada obat
yang tak terion
 Obat melintasi membran dalam bentuk tak terdisosiasi,
tetapi bekerja sebagai ion (jika ada kemungkinan terion).
Karena itu pKa obat dalam batas 6 – 8 ternyata paling baik,
sehingga melewati membran lipid memberikan banyak
kemungkinan untuk menjadi terion dan aktif dalam batas
pKa tersebut.

 Tingkat pengionan molekul obat yang tinggi obat dapat

tertahan diluar sel dan menurunkan toksisitas sistematik,
dan hal ini cocok untuk suatu desinfektan yang diberikan
obat luar atau seperti sulfanamida antibakteri yang
diinginkan tetap tinggal dalam saluran usus guna melawan
infeksi.
IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS HAYATI

 Secara molekul, aktivitas obat dimulai sejak antaraksinya

dengan suatu reseptor karena penggabungan molekul kecil
(molekul obat) dengan molekul besar (reseptor) didorong
dan dimantapkan oleh pembentukan ikatan kimia

 Ikatan-ikatan yang terjadi dalam molekul obat, akan berpe-

ngaruh terhadap ikatannya dengan molekul reseptor.

 Ikatan-ikatan yang dapat terjadi adalah

a. Ikatan Van der Waals, terjadi pada membran fosolipid
pada ekor hidrokarbon bagian lipidnya, gugus CH2
saling tarik dengan kekuatan kira-kira 33 kj/mol tetapi
pada jarak bertindihan. Ikatan itu terjadi akibat gaya
energi yang menumpuk.
 Gaya van der waals ini dapat dimiliki semua molekul, atom,
bahkan gas mulia yang berdasarkan kepolaran, imbasan
(sterik efek) oleh gugus tetangga

 Gaya Van der waals, bekerja efektif pada jarak 0,4 – 0,6 nm
dan menghasilkan gaya tarik kurang dari 2 kJ/mol. Karena
itu gaya ini sering terkalahkan gaya yang lain

 Antaraksi hidrofob, memantapkan konformasi protein

dalam pengangkutan lipid oleh protein plasma, dan untuk
meningkatkan steroid pada reseptornya

 Ikatan hidrogen tidak terlalu penting ditinjau pada ikatan

antar molekul, tetapi dapat mempengaruhi efek imbasan
untuk bekerjanya suatu molekul. Namun baik sekali
menjadi pembawa karena dapat berinteraksi akibat ikatan
hidrogen tersebut.
 Alih muatan, peristiwa antaraksi dua molekul secara
berturut-turut mulai antaraksi dipolar donor-akseptor
yang sangat lemah hingga menghasilkan pasangan
ion.

D + A DA Dδ+ Aδ- D+ A- D+ + A-
 Dipol, yaitu molekul yang membentuk muatan terpisah
dan dapat saling berinteraksi dipol-dipol tersebut atau
berantrasksi dengan ion

 Ikatan Ion, membentuk ion-ion yang menimbulkan gaya

elektrostatik

 Ikatan kovalen, memberikan peranan penting. Namun

ikatan non kovalen lebih reaktif seperti logam-logam
yang mendeaktifkan enzim reseptor
P.2 DRUG ACTIONS
Drugs are designed to exert
• a selective influence on vital processes
• to alleviate or eliminate symptoms of disease

24
 How drug works in the body
• Drugs with Non-specific target
• Drug with Specific target

three main drug targets

(1) lipids
(2) Receptor proteins (glycoproteins)
(3) nucleic acids

25
 Receptors
* macromolecules that operate to bind
messenger substances and transduce this
binding into an effect, i. e., a change in cell
function.

• specific areas of certain proteins and

glycoproteins that are found either
spanning cellular membranes or
in the nuclei of living cells.

26
outer cell membrane

27
 structure of the cell

-Highly prganized
-Functional organelles
* mitochondria
* endoplasmic reticulum
* Golgi apparatus
* lysosome
* centrioles

28
 Cell functions
coordinated by means of
• cytosolic contacts between neighboring cells
(gap junctions,
e. g., in the myocardium)
• messenger substances
for the transfer of information

29
 Receptor ligand
any endogenous or exogenous chemical agent that binds to a specific
receptor

Endogenous signaling chemicals

– Hormones secreted by endocrine glands into the blood, then
into the extracellular fluid
– neurotransmitters
– the prostaglandins and cytokines

30
 Signal transduction
Translation of the message carried by the ligand
through the receptor into a physiological
response
Receptor + ligand  complex R-L

Physiological response

Receptor ligands may be endogenous or exogenous substance

31
Cellular Sites of drug actions
 modifying cell function

32
Neurotransmitter action on its specific
receptor

33
Binding of a messenger to a receptor

34
 ligand–receptor interactions
• causes the opening or closing of ion channels
• release of secondary messengers

which promote a sequence of biochemical

events that result in an appropriate
physiological response

35
 Drug actions
The binding of a drug to a receptor either inhibits or stimulates its action, which
ultimately results in the physiological responses that are characteristic of the
action of the drug.

Alter activity of membrane transport systems

e. g. cardiac glycosides
loop diuretics
calcium antagonists,

Directly interfere with intracellular metabolic processes

• by inhibiting an enzyme (phosphodiesterase inhibitors)
• by activating an enzyme (organic nitrates)
• By affecting processes in the cell nucleus affected
(e. g., DNA damage by certain cytostatics).

36
Ion channel protein structure

37
Opening of ion channel

38
ACETHYLCHOLINE

39
.

40
 Phospholipid membrane
The cell membrane basically consists of a
phospholipid bilayer (50 Å = 5 nm in thickness),

The hydrophobic interior of the phospholipid membrane constitutes a

diffusion barrier virtually impermeable to charged particles.

Apolar particles are better able to penetrate the membrane  of major

importance with respect to the absorption, distribution, and
elimination of drugs.

41
 G-Protein coupled receptors
Binding of the mediator molecule or of a structurally
related agonist molecule induces a change in the
conformation of the receptor protein, enabling the latter
to interact with a G-protein (= guanyl nucleotide-binding
protein)

• consist of an amino acid chain that weaves in and out of

the membrane in serpentine fashion.

42
G-proteins coupled receptors

43
 G-proteins
G-proteins (= guanyl nucleotide-binding protein)lie at the inner leaf of the
plasmalemma andconsist of three subunits designated α, β,and γ.

There are various G-proteins that differ mainly with regard to their α-unit.

Association with the receptor activates the G-protein, leading in turn to

activation of another protein (enzyme, ion channel).

A large number of mediator substances act via G-protein-coupled

receptors

44
 ligand-gated ion channel
the nicotinic cholinoceptor of the motor end plate

Simultaneous binding of two acetylcholine

(ACh) molecules to the two α-subunits results
in opening of the ion channel with entry of
Na+ (and exit of some K+)

45
 Protein synthesis regulating receptors

for steroids and thyroid hormone are found intracellularly

• in the cytosol (e. g., glucocorticoids, mineralocorticoids,
androgens, and gestagens)
• in the cell nucleus (e. g., estrogens, thyroid hormone).

46
 Bonding interactions
between substrate and enzyme

47
 Example of induced fit: pyruvic acid

In order to maximize the strength of these bonds, the enzyme would

have to change shape so that the amino acid residues involved in the binding move
closer to the substrate

48
 Intermolecular interactions

a drug usually attaches to its site of action by

multiple contacts of several types of bonds

Types of Bond
• Covalent Bond
• Noncovalent bond

49
 Covalent Bond

Two atoms enter a covalent bond if each

donates an electron to a shared electron pair.

The covalent bond is “firm,” that is, not

reversible or poorly so.

50
 Drugs covalently bound to biological
structures

 Biological structures of microbes/parasites 

inhibition/cessation of growth

 Biological structures of human patients The bond, and

possibly the effect, persist for a long time after intake of a drug
has been discontinued
 making therapy difficult to control

51
Alkylating cytostatic anticancer

Covalently bound at double helix

DNA

52
 The danger of covalent bonded drug to
biogenic molecules
Certain organic phosphoric acid compounds
bind with high affinity to a serine OH group in
the active center of AChE and thus block the
hydrolysis of acetylcholine.

As a result, the organism is poisoned with its

own transmitter substance, acetylcholine.

53
Covalent bonded organophosphates

54
 covalently bound foreign substances

organophosphates enjoy widespread application as

insecticides. Their use has led to human poisoning
because these toxicants can enter the body through the
intact skin or inhaled air.

Depending on the severity, signs of poisoning include

excessive parasympathetic tonus, ganglionic blockade,
and inhibition of neuromuscular transmission leading to
peripheral respiratory paralysis.

55
 Covalently bonding drugs as potentially
Biological weapons
the organophosphates have been misused as
biological weapons.

In the present global situation, the fear has

arisen that organophosphates may be used by
terrorist groups.
Thus, understanding the signs of poisoning and
the principles of treatment are highly
important.

56
 Noncovalent Bond

The bond is reversible and is typical of most

drug–receptor interactions in human body.

57
Noncovalent interactions

58
 Electrostatic attraction
A positive and a negative charge attract each other.

Ionic interaction: An ion is a particle charged either positively (cation) or

negatively (anion), i. e., the atom is deficient in electrons or has surplus
electrons, respectively.

Attraction between ions of opposite charge is inversely proportional to the

square of the distance between them; it is the initial force drawing a
charged drug to its binding site.

Ionic bonds have a relatively high stability.

59
 Dipole–ion interaction
When bonding electrons are asymmetrically distributed over the atomic
nuclei involved, one atom will bear a negative (δ–), and its partner a
positive (δ+) partial charge.

The molecule thus presents a positive and a negative pole, i. e., it has
polarity or is a dipole. A partial charge can interact electrostatically
with anion of opposite charge.

60
 Dipole-dipole interaction

the electrostatic attraction between opposite

partial charges.

When a hydrogen atom bearing a partial positive

charge bridges two atoms bearing partial
negative charges, a hydrogen bond is created.

61
 van der Waals bonds
formed between apolar molecular groups that have come
into close proximity.
Spontaneous transient distortion of electron clouds
(momentary faint dipole, δδ) may induce an opposite
dipole in the neighboring molecule.

The van der Waals bond, therefore, is also aform of

electrostatic attraction, albeit of very low strength
(inversely proportional to 7thpower of distance).

62
Vander Waals bonding

63
 Hydrophobic interaction
The attraction between the water dipoles is strong enough
to hinder intercalation of any apolar (uncharged)
molecules.

By tending toward each other, H2O molecules squeeze

apolar particles from their midst. Accordingly, in the
organism, apolar particles such as fatty acid chains of cell
membranes or apolar regions of a receptor have an
increased probability of remaining in nonaqueous, apolar
surroundings.

64
Hydrophobic interaction

65
 Agonists—Antagonists

An agonist (A) has affinity (tendency to adhere) for a receptor and affects
the receptor protein in such a manner as to cause achange in cell
function—“intrinsic activity.”

Antagonists (A) attenuate the effect of agonists: they act

“antagonistically.”

Competitive antagonists possess affinity for the receptors, but their

binding does not elicit a change in cell function (to be devoid of
intrinsic activity)

66
 Molecular mechanism of agonist

Agonist induces an active conformation. The agonist binds to the inactive

receptor and thereby causes the resting conformation to change into the
active state.

Allosteric antagonist is bound outside the agonist’s site of attachment at the

receptor and induces a decrease in agonist affinity.

67
Agonist and antagonist

68