FISIOLOGI PERSALINAN

Lintang Sekar Gumilar

Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Rumah Sakit dr. Moewardi Surakarta
2019
 PROSES PERSALINAN
Fase 1:
Uterus dalam keadaan tenang dan pelunakan serviks

Fase 2:
Persiapan persalinan

Fase 3:
Persalinan aktif

Fase 4: masa nifas

Fase 1:
Uterus dalam keadaan tenang dan pelunakan serviks

• Kontraksi miometrium ditahan dan tidak responsif terhadap

rangsangan alami.
• Miometrium tampak tenang dengan pemeliharaan integritas
struktural ototnya.
• Uterus mulai mengalami perubahan dalam ukuran dan
vaskularisasi  persiapan kontraksi uterus
• Terjadi kontraksi miometrium intensitas rendah tanpa dilatasi
serviks = kontraksi Braxton hicks
Fase 1:
Uterus dalam keadaan tenang dan pelunakan serviks

• Pelunakan serviks ditandai dengan compliance jaringan, tetap

kuat dan tidak mudah lentur.
• Mulai terjadi UK 4 – 6 minggu  pernah sbg diagnosis
kehamilan (1985)
• Pelunakan serviks terjadi akibat: peningkatan vaskularisasi,
hipertrofi stroma, hipertrofi dan hiperplasi kelenjar, dan
perubahan komposisi atau struktur matriks ekstraseluler
(utamanya kolagen) baik lambat maupun progresif.
Fase 2:
Persiapan persalinan

Persiapan persalinan: terjadi aktivasi uterus. Bila terjadi

pergeseran waktu pada fase ini dapat menyebabkan persalinan
preterm atau terlambat.
• Yang terjadi perubahan:
• Perubahan miometrium
• Pematangan serviks
• Epitel endoserviks
• Jaringan conective serviks (kolagen, proteoglikans,
glikosaminoglikan)
• Perubahan inflamasi
Fase 2:
Persiapan persalinan PERUBAHAN MIOMETRIUM

• Mempersiapkan kontraksi untuk persalinan

• Terjadi akibat CAP (contraction associated proteins) yang
mengontrol kontraktilitas, yang terdiri: reseptor oksitosin,
prostaglandin F, dan conexin 43.
• Adanya peningkatan CAP  peningkatan iritabilitas atau
responsivitas uterus terhadap agen uterotonika  kontraksi
• Terjadi perubahan formasi segmen bawah uterus dari isthmus
 kepala turun atau masuk panggul.
Fase 2:
Persiapan persalinan PEMATANGAN SERVIKS

• Pematangan serviks  modifikasi serviks dengan melibatkan

perubahan jaringan ikat.
• Transisi antara uterine softening dengan uterine ripening
terjadi beberapa hari-minggu sebelum kontraks  terjadi
perubahan komposisi matriks (proteoglikan dan
glikosaminoglikan)  ketika terjadi inisiasi kontraksi kuat,
terjadi kelenturan dan dilatasi serviks.
Fase 2:
Persiapan persalinan EPITEL ENDOSERVIKS

• Terjadi proliferasi sel-sel epitel endoserviks  jumlah kelenjar

endoserviks >>>
• Kanal endoserviks dilapisi oleh epitel kolumner yang dapat
menghasilkan mukus dan epitel squamous kompleks 
mencegah invasi patogen dan menjaga antigen yang
diekspresikan oleh Toll-like receptors serta dapat membunuh
bakteri dan virus melalui antimikroba dan inhibitor protease.
Fase 2:
Persiapan persalinan CONNECTIVE TISSUE

KOLAGEN
• Kolagen sebelum pematangan: ukuran fibril sama dan jarak
antar fibril sama
• Kolagen setelah pematangan: ukuran fibril tidak sama dan
jarak antar fibril tidak teratur  adanya akumulasi dari
poorly cross-linked collagen  menurunnya ekspresi matriks
protein  integritas jaringan hilang dan tissue compliance
meningkat.
Fase 2:
Persiapan persalinan CONNECTIVE TISSUE

GLIKOSAMINOGLIKAN
• Glikosaminoglikan  polisakarida dengan berat molekul tinggi yg bersama protein akan
membentuk proteoglikan.
• 1 Glikosaminoglikan = 1 hialuronan (pembentukannya dilakukan oleh enzim hialuronidase)
• Fungsi enzim hialuronidase tergantung ukuran dan berat molekulnya.
• Fungsi Hialuronidase dengan BM besar: meningkatkan viskoelastisitas dan disorganisasi
matriks  jumlahnya mendominasi pada fase pematangan serviks
• Fungsi Hialuronidase dengan BM kecil: sebagai pro inflamasi  dominan pada masa
kehamilan dan masa nifas
Fase 2:
Persiapan persalinan CONNECTIVE TISSUE

PROTEOGLIKAN
• Proteoglikan  glikoprotein yang terdiri dari protein dan
glikosaminoglikan.
• Perubahan pada jumlah/ukuran dari komposisi proteoglikan  perubahan
fungsi proteoglikan
• Proteoglikan yang mengandung kaya akan leusin diekspresikan pada
serviks melalui decorin, biglycan, dan fibromodulin.
• Fungsi decorin: akan berikatan dengan kolagen  packaging of collagen.
Fase 2:
Persiapan persalinan MEDIATOR INFLAMASI

• Fase pematangan serviks terjadi perubahan matriks ekstraseluler

disertai invasi stroma dan sel inflamasi  pematangan serviks =
proses inflamasi
• Penelitian menunjukan: aktivasi neutrofil, makrofag M1 proinflamasi,
dan makrofag M2 aktif meningkat dalam waktu 2 jam setelah
kelahiran.  Peran sel inflamasi pada postpartum dan perbaikan
serviks  persalinan tidak dimulai dengan proses inflamasi.
Fase 2:
Persiapan persalinan INDUKSI DAN PENCEGAHAN
PEMATANGAN SERVIKS

• Tidak ada terapi untuk mencegah pematangan serviks.

• Induksi:
• Prostaglandin E2 (PGE2) dan F2α (PGF2α) dengan cara
memodifikasi matriks ekstrasel untuk membantu
pematangan serviks.
• Antagonis progesteron  pematangan serviks.
Fase 3:
Persalinan aktif

Fase 1: Fase 2: Fase 3:

Pengeluaran
Onset klinis Penurunan/ekspulsi membran dan
persalinan janin plasenta
Fase 3:
Persalinan aktif Fase 1:
Onset klinis persalinan

• Fase 1: kontraksi uterus dengan frekuensi, intensitas dan durasi cukup agar
terjadi penipisan dan dilatasi serviks sampai 10cm
• Kontraksi rahim saat persalinan sangat sakit, hal ini mungkin karena:
 Hipoksia dari kontraksi miometrium
 Kompresi ganglia saraf di serviks dan rahim bagian bawah karena
kontraksi ikatan otot yang saling berhubungan.
 Peregangan serviks saat dilatasi
 Peregangan peritonium diatas fundus.
Fase 3:
Persalinan aktif Fase 1:
Onset klinis persalinan

• Refleks Ferguson  Peregangan serviks menyebabkan aktivitas uterus

meningkat
• Manipulasi serviks dan “stripping" selaput janin dikaitkan dengan
peningkatan kadar metabolit prostaglandin F2α dalam darah.
• Periode antara relaksasi dan kontraksi dibutuhkan untuk kesejahteraan janin.
• Kontraksi yang terus menerus  terganggunya aliran darah uteroplasenta 
menyebabkan hipoksemia janin
• Aktivasi persalinan: durasi kontraksi 30 – 90 s.
Fase 3:
Persalinan aktif Fase 1:
Onset klinis persalinan

Perbedaan segmen atas dan bawah

Uterus
• Anatomi uterus jelas terlihat pada fase ke
2 dari persalinan aktif
• Saat palpasi (sebelum membran pecah):
dirasakan saat kontraksi
 Segmen atas: tegas
 Segmen bawah: lebih lunak, buncit, dan
lebih pasif.
Fase 3:
Persalinan aktif Fase 1:
Onset klinis persalinan

Perubahan Bentuk Rahim Selama Persalinan

• Sekali kontraksi  perpanjangan bentuk rahim yang ovoid dengan
penurunan diameter horizontal secara bersamaan.
• Fungsi penurunan diameter horizontal: meluruskan kolom vertebra janin
 menekan kuat kutub atas janin terhadap fundus dan kutub bawah
didorong lebih jauh ke bawah.
• Fungsi pemanjangan rahim:, serat otot memanjang ditarik kencang 
segmen bawah dan serviks satu-satunya bagian yang fleksibel
Fase 3:
Persalinan aktif Fase 1:
Onset klinis persalinan

Perubahan Serviks
• Kontraksi mengakibatkan dilatasi dan penipisan serviks.
• Serviks dikatakan melebar: 10 cm  janin bisa ekspulsi melalui serviks.
• Penipisan serviks adalah obliterasi/ taking up serviks  memperpendek
saluran serviks dari panjang sekitar 2 cm menjadi hanya lubang bundar
dengan ujung hampir setipis kertas.
• Serabut otot di serviks internal ditarik ke atas ke segmen bawah uterus
• Kondisi otot di serviks eksternal tidak berubah.
Fase 3:
Persalinan aktif Fase 1:
Onset klinis persalinan

Perubahan Serviks: dilatasi

Dilatasi Bersifat variabel, karena sensitif
Fase laten terhadap faktor luar
serviks
Dapat memprediksi
Fase akselerasi
hasil kehamilan

Fase maximum
Fase aktif
slope

Fase deselerasi
Fase 3:
Persalinan aktif
Fase 2:
Penurunan/ekspulsi janin

• Nulipara: engagement terjadi sebelum persalinan dimulai.

• Pola penurunan kepala janin pada persalinan normal membentuk kurva hiperbolik
yang khas (durasi persalinan saat kepala janin diplotkan di station)

Station adalah penurunan dari biparietal kepala janin terhadap garis yang
ditarik antara 2 ischiadicus ibu.

• Nulipara: penurunan kepala janin diamati pada fase maximum slope dan pada fase
tersebut terjadi penurunan maksimal.
Fase 3:
Persalinan aktif
Fase 2:
Penurunan/ekspulsi janin

Perubahan dasar panggul

• Otot levator ani mengalami hipertrofi membentuk pita tebal yang memanjang ke
belakang dari pubis dan mengelilingi vagina sekitar 2 cm diatas hymen

Saat kontraksi: otot levator ani menarik rektum dan vagina ke depan dan ke
atas ke arah simfisis pubis  menutup vagina.

• Jaringan ikat fibromuskuler: perubahan struktur/komposisi matriks ekstraseluler

Fase 3:
Persalinan aktif Fase 3:
Pengeluaran membran dan
plasenta

• Setelah bayi lahir  kontraksi masih

berlangsung  fundus uteri berada
dibawah umbilikus  ukuran uterus
berkurang  plasenta
menyesuaikan perubahannya
dengan meningkatkan ketebalan
dan melengkung karena
elastisitasnya terbatas.
Fase 3:
Persalinan aktif Fase 3:
Pengeluaran membran dan
plasenta

Pemisahan membran janin dan

tekanan plasenta
• Penurunan ukuran rongga uterus
secara langsung memisahkan
selaput janin — amniochorion
dan desidua parietalis ke dalam
lipatan yang tak terhitung
banyaknya.
Fase 4: masa nifas

• Satu jam setelah plasenta keluar, miometrium

masih berkontraksi, kaku, dan retraksi 
mengkompresi pembuluh darah  mencegah
perdarahan.
• Terjadi involusi uterus dan perbaikan serviks.
• Masa nifas awal: laktogenesis dan milk let –
down di kelenjar mammae.
• Persiapan ovulasi terjadi 4-6 minggu setelah
PROSES FISIOLOGI DAN
BIOKIMIA YANG
MENGATUR PROSES
KELAHIRAN
 2 teori kontemporer terkait inisiasi
persalinan
• Kehilangan fungsional faktor maintenance
kehamilan.
• Sintesis faktor yang menginisiasi persalinan

Lainnya :
• Fetus matur merupakan inisiasi persalinan itu sendiri
• Produksi ureterotonin atau reseptor uterotonin meningkat
MYOMETRIAL ACTION
PERTIMBANGAN FISIOLOGI DAN ANATOMI

Ciri unik otot polos (miometrium) :

• Dapat memendek dengan kontraksi yang memberikan magnitude kontraksi
lebih besar dibanding otot lurik
• Gaya pada otot polos dapat dieksersikan ke berbagai arah (otot lurik selalu
segaris dengan aksis serabut otot)
• Otot polos tidak terorganisir dengan pola yang sama dengan otot lurik.
Dimana penataan pleksiform ini bertujuan untuk kapasitas energi dan
pemendekan otot lebih besar
• Adanya gaya multi arah yang lebih besar di fundus uterus dibandingkan
segmen uterus bawah memungkinkan terjadinya gaya ekspulsif yang
beragam
PENGATURAN RELAKSASI DAN KONTRAKSI
MIOMETRIUM
Kontraksi diatur oleh transkripsi gen kunci yang memproduksi protein
yang menekan atau meningkatkan kontraktilitas seluler.

Protein ini berfungsi:

• Meningkatkan interaksi aktin miosin yang menyebabkan kontraksi otot.
• Meningkatkan eksitabilitas sel miometrium
• Mendorong cross talk intracellular yang memungkinkan kontraksi
sinkron
• Interaksi ini dipengaruhi oleh enzim
fosforilasi rantai terang miosin
• Interaksi Aktin Miosin
Mengubah aktin dalam bentuk globular menjadi filamen

Aktin harus menempel di titik fokal membran sel untuk terjadinya

perkembangan tension

Aktin harus berpasangan dengan miosin yang terdiri dari rantai

tebal dan tipis

Mengaktivasi ATPase, hidrolisasi ATP, dan menghasilkan energi

 • Kalsium Intraseluler
• Mendorong kontraksi sel miometrium untuk meningkatkan
konsentrasi kalsium sitosol intrasel [Ca2+], atau memungkinkan influx
Ca ekstraseluler melalui kanal Ca yang diatur ligan atau voltase.
• Peningkatan [Ca2+] sering transient, tapi kontraksi dapat diperpanjang
melalui inhibisi aktivitas miosin fosfatase
• Kondisi yang menurunkan [Ca2+] dan meningkatkan konsentrasi
intraseluler cAMP atau cGMP mendorong relaksasi uterin
• CRP  faktor yang mengatur [Ca2+] dan memodulasi ekspresi kanal
potassium di myometrium large-conductance (BKCa)
GAMBAR 21-11 Relaksasi dan kontraksi miosit uterus. A. Relaksasi uterus dijaga oleh faktor-faktor yang
meningkatkan myocyte cyclic adenosine monophosphate (cAMP). Ini menghasilkan aktivitas ATPase untuk
menyebabkan sliding of myosin di atas actin fibril, yang merupakan kontraktor uterus. AC = adenylyl cyclase; Ca+
+ = calcium; DAG = diacylglycerol; Gs and Gα = G-receptor proteins; IP3 = inositol triphosphate; LC20 = light chain
20; PIP3 = phosphatidylinositol 3,4,5–triphosphate; PLC = phospholipase C; R-PKA = inactive protein kinase.
(Redrawn from Smith, 2007.)
 • Kalsium Intraseluler
Sebagai tambahan untuk kontraktilitas miosit, eksitabilitas miosit juga diatur oleh
perubahan gradien potensial elektrokimia yang melewati membran plasma.
• miosit mempertahankan elektroaktivitas interior yang
Sebelum
relatif tinggi, oleh kombinasi ATP-ase yang bergantung
persalinan
pompa Na K dan tegangan konduksi yang besar

Saat • perubahan elektronegativitas mengarah ke depolarisasi

persalinan dan kontraksi.

Seiring proses • ada peningkatan aktivitas elektrik uterin yang

kelahiran tersinkronisasi
 • Myometrial Gap Junction
• Sinyal seluler yang mengatur kontraksi dan relaksasi miometrium dapat
secara efektif ditransfer antar sel melalui kanal junctional interseluler.
• Kanal transmembran yang membentuk celah junction terdiri dari dua
protein hemi-channel. Connexon ini terdiri masing-masing enam protein
subunit konneksin (Gambar 21-12)
• Jumlah optimal celah junction penting dalam sinkronisasi miometrium
elektrik.
• 4 yang digambarkan dalam uterin adalah connexin 26, 40, 43, 45
• Connexin 43 jarang pada uterus wanita yang tidak hamil, ukuran dan
jumlahnya meningkat selama proses persalinan.
 GAMBAR 21-12 Subunit protein dari saluran gap-
junction disebut connexin. Enam connexins membentuk
hemichannel (connexon), dan dua connexon (satu dari
setiap sel) membentuk saluran gap junction. Connexon
dan saluran gap junction dapat dibentuk dari satu atau
lebih protein connexin. Komposisi saluran gap junction
penting untuk selektivitasnya sehubungan dengan
perjalanan molekul dan komunikasi antar sel.
 • Reseptor Permukaan Sel
• Kebanyakan reseptor G-protein-coupled
3 kelas mayor

dikaitkan dengan aktivasi adenyl cyclase,

G-protein-linked lainnya dikaitkan dengan aktivasi G-
protein-mediated fosfolipase C.
• Ligan untuk reseptor G-protein-coupled
Ion-channel-linked
meliputi berbagai macam neuropeptida,
hormon, autakoid (tersedia di miometrium
Enzyme-linked selama kehamilan dalam konsentrasi tinggi
melalui mekanisme endokrin atau
autokrin)
GAMBAR 21-13 Jalur transduksi sinyal reseptor berpasangan protein-G. A. Reseptor yang digabungkan dengan protein pengikat guanosin-riphosphate (GTP)
heterotrimerik adalah protein transmembran integral yang mentransduksi sinyal ekstraseluler ke interior sel. Reseptor berpasangan-G menunjukkan motif struktural
yang sama yang terdiri dari tujuh daerah selaput membran. B. Pekerjaan reseptor meningkatkan interaksi antara reseptor dan protein G pada permukaan bagian
dalam membran. Ini menginduksi pertukaran guanosin difosfat (PDB) untuk GTP pada subunit protein G dan disosiasi subunit α dari heterodimer βγ. Bergantung
pada isoformnya, kompleks subunit GTP-a memediasi pensinyalan intraseluler baik secara tidak langsung dengan bekerja pada molekul efektor seperti adenylyl
cyclase (AC) atau phospholipase C (PLC), atau langsung dengan mengatur saluran ion atau fungsi kinase. cAMP = cyclic adenosine monophosphate; DAG =
diacylglycerol; IP3= inositol triphosphate.
GAMBAR 21-14 Sistem fail-safe teoretis yang melibatkan mekanisme endokrin, parakrin, dan autokrin untuk pemeliharaan fase 1 proses
kelahiran, ketenangan uterus. CRH = corticotropin-releasing hormone; hCG = human chorionic gonadotropin; PGE2 = prostaglandin E2 ; PGI2 =
prostaglandin I2; PGDH = 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase.
DILATASI SERVIKS SELAMA
PERSALINAN
Terdapat influx besar dari leukosit stroma servikal dengan dilatasi servikal.

Level leukosit kemoatraktan jaringan servikal seperti IL-8 meningkat sesaat

setelah persalinan, begitu juga reseptor IL-8.

Identifikasi gen yang meningkat setelah persalinan pervaginam menunjukkan

dilatasi dan tahap awal perbaikan post partum, dibantu oleh respon inflamasi,
apoptosis, aktivasi protease yang mendegradasi komponen matriks ekstraseluler.
 Pada hari-hari setelah kelahiran,
Komposisi glikosaminoglikan,
pemulihan struktur serviks
proteoglikan, dan fibril kolagen
melibatkan proses yang
yang terbentuk selama dilatasi
memperbaiki inflamasi,
harus cepat dihilangkan untuk
mendorong perbaikan jaringan,
memungkinkan reorganisasi dan
dan regenerasi dengan integritas
penyembuhan struktur serviks.
struktural dan kekuatan mekanik.
 FASE 1 : KETENANGAN
UTERUS DAN KOMPETENSI
SERVIKAL

• Kemungkinan diinduksi oleh
berbagai proses biomolekuler
kooperatif dan independen.
• Kemungkinan seluruh tindakan
sistem molekuler –neural,
endokrin, parakrin, autokrin-
mengkoordinasikan keadaan
uterin yang relatif tidak
responsif
Merupakan hasil dari banyak
faktor, meliputi
• Aksi estrogen dan progesteron
via reseptor intaseluler,
• Reseptor yang dimediasi
membran plasma sel
miometrium meningkat pada
cAMP,
• Generasi cGMP,
• Sistem lain, termasuk
modifikasi kanal ion sel
miometrium.
Gambar 21-15 The key
factors thought to
regulate the phases of
parturition. CRH =
corticotropin-releasing
hormone; hCG = human
chorionic gonadotropin;
SPA = surfactant protein
A. (Adapted from
Challis, 2002.)
 • Kontribusi Progesteron dan Estrogen

Pada manusia Pada banyak spesies Pada spesies lain

• progesterone dan • progesterone • Memberikan
estrogen merupakan withdrawal secara progesterone akan
komponen system langsung melanjutkan menghambat
molekuler berbasis progres fase 1 ke fase 2 persalinan melalui
lebih luas yang proses kelahiran. penurunan aktivitas
mengimplementasikan myometrium dan
dan mempertahankan mempertahankan
ketenangan uterus. kompetensi serviks
• Kontribusi Progesteron dan Estrogen
Tingkatan plasma estrogen dan progesterone pada kehamilan normal luar
biasa banyak dan kelebihan besar dari konstanta afinitas untuk
reseptornya  sulit memahami perubahan relatif tak kentara pada rasio
konsentrasinya dapat memodulasi proses fisilogi selama kehamilan.

Pemberian antagonis reseptor progesterone mifepristone (RU-486) atau

onapristone akan mendorong beberapa atau keseluruhan fitur kunci
persalinan (pembukaan servikal, peningkatan distensibilitas serviks,
peningkatan sesnsitivitas uterin terhadap uterotonin)
 • Kontribusi Progesteron dan Estrogen
Peranan pasti estrogen dalam mengatur aktivitas uterus dan
kompetensi serviks masih kurang dipahami.

Estrogen dapat bertindak mendorong responsivitas

progesterone, dan mendorong ketenangan uterus.

Reseptor estrogen menginduksi sintesis reseptor progesterone

 memungkinkan peningkatan fungsi yang dimediasi
progesteron
 • Komunikasi Sel-ke-Sel Miometrium
• Progesteron mempertahankan ketenangan uterus melalui berbagai
mekanisme yang sebabkan penurunan ekspresi Contraction-associated
proteins(CAPs).
• Progesteron mendorong ekspresi faktor transkripsi inhibitor ZEB1 (zinc
finger E-box binding homeobox protein 1) yang dapat menghambat
ekspresi gen CAP, connexin 43, dan reseptor oksitosin
• Progesteron berkaitan dengan reseptor progesterone (PR) dapat
merekrut faktor koregulator yang menghambat ekspresi gen yang
menyandi celah junctional connexin 43 pada miosit tikus dan manusia
(Xie. 2012)
 • Reseptor G-Protein-Coupled

• Biasanya dikaitan dengan aktivasi yang dimediasi Gα3 dari adenylyl

cyclase dan meningkatkan level cAMP
• Reseptor ini bersama dengan ligan dapat bertindak dengan hormone
steroid sex sebagai bagian dari system fail-safe untuk
mempertahankan ketenangan uterus.
 • Beta-Adrenoreceptors

• Contoh prototipik sinyal cAMP yang menyebabkan relaksasi

myometrium
• Agen yang berikatan dengan reseptor ini digunakan untuk tokolisis
dengan persalinan preterm dan termasuk ritodrine dan terbutaline.
• Reseptor β-adrenergic memediasi peningkatan yang terstimulasi Gα3
pada adenylyl cyclase, peningkatan cAMP, relaksasi sel myometrium.
Faktor pembatas rasio adalah jumlah reseptor yang diekspresikan dan
tingkal ekspresi adenylyl cyclase.
 • Reseptor Luteinizing Hormone (LH) dan Human
Chorionic Gonadotropin (hCG)
• Level reseptor myometrium LH-hCG lebih besar sebelum persalinan
dibandingkan selama persalinan (Zuo, 1994)
• hCG  mengaktivasi adenylyl cyclase dengan cara system receptor-
Gα3-linked membrane plasma  menurunkan frekuensi kontraksi dan
gaya serta menurunkan jumlah celah junction sel myometrium
spesifik jaringan (Ambrus, 1994; Eta, 1994)
• Tingkat sirkulasi hCG yang tinggi mungkin satu mekanisme yang
sebabkan ketenangan uterus
 • Relaksin
• Terdiri dari rantai A dan B, struturnya mirip family protein insulin
• Memediasi pemanjangan ligament pubis, pematangan serviks, relaksasi
vagina, inhibisi kontraksi myometrium
• Ada 2 gen  H1 (utamanya di desidua, trofoblas, prostat); H2 (di korpus
luteum)
• Relaksin dalam plasma wanita hamil  dari sekresi korpus luteum
• Plasma meningkat sekitar 1 ng/mL antara gestasi minggu ke 8-12, lalu
menurun di level rendah yang bertahan sampai tanggal lahir.
• Menghambat kontraksi myometrium yang tidak hamil
• Berefek remodeling serviks melalui proliferasi sel dan modulasi komponen
matriks ekstraseluler seperti kolagen dan hyaluronan.
 • Corticotropin-Releasing Hormone (CRH)
• Disintesis dalam plasenta dan hipotalamus.
• Kadar meningkat secara drastis selama 6 sampai 8 minggu terakhir
kehamilan normal dan telah terlibat dalam mekanisme yang
mengendalikan waktu kelahiran manusia
• Meningkatkan ketenangan miometrium selama sebagian besar
kehamilan dan membantu kontraksi miometrium dengan onset
kelahiran.
• Studi terbaru menunjukkan bahwa tindakan yang berlawanan ini
dicapai dengan tindakan diferensial CRH melalui reseptor CRHR1.
 • Corticotropin-Releasing Hormone (CRH)

• Ini menghasilkan penghambatan produksi inositol trifosfat (IP3) dan

stabilisasi [Ca2+] (You, 2012).
• Dalam kondisi miometrium yang bekerja, [Ca2+] meningkat dengan
aktivasi CRH dari protein G Gq dan Gi dan mengarah pada stimulasi
produksi IP3 dan peningkatan kontraktilitas.
• Penyatuan CRH dengan protein pengikatnya, yang dapat membatasi
bioavailability. Kadar protein pengikat CRH tinggi selama kehamilan
dan dilaporkan menurun pada saat persalinan.
 • Prostaglandin

• Biasanya dianggap sebagai uterotonin.

• Jalur sintetik utama yang terlibat dalam biosintesis prostaglandin
ditunjukkan pada Gambar 21-16.
• Diproduksi menggunakan asam arakidonat yang diturunkan dari
membran plasma, yang biasanya dilepaskan oleh aksi fosfolipase A2
atau C. Asam arakidonat kemudian dapat bertindak sebagai substrat
untuk kedua tipe 1 dan tipe 2 prostaglandin H synthase (PGHS-1 dan
-2) , yang juga disebut cyclooxygenase-1 dan -2 (COX-1 dan -2).
Gambar 21-16.
Overview biosintesis prostaglandin
 • Prostaglandin
• Efek prostaglandin pada target jaringan rumit karena ada sejumlah
reseptor prostaglandin berpasangan G-protein
• Baik PGE2 dan PGI2 berpotensi bertindak untuk menjaga ketenangan
uterus dengan meningkatkan pensinyalan cAMP, namun PGE2 dapat
mempromosikan kontraktilitas uterus melalui pengikatan dengan
reseptor 1 dan 3 prostaglandin E (EP1 dan EP3).
• Generasi prostaglandin spesifik atau ekspresi relatif dari berbagai
reseptor prostaglandin dapat menentukan respon miometrium
terhadap prostaglandin
 • Peptida Natriuretik Atrium dan Otak dan
Cyclic Guanosine Monophosphate (cGMP)
• Aktivasi guanylyl cyclase meningkatkan level cGMP intraseluler, yang
mempromosikan relaksasi otot polos
• Level cGMP intraselular meningkat pada miometrium hamil dan
dapat distimulasi oleh atrial natriuretic peptide (ANP), brain
natriuretic peptide (BNP), dan reseptor nitrat oksida
• Semua faktor ini dan reseptornya diekspresikan dalam rahim hamil.
Namun, masih belum jelas apakah faktor-faktor ini dan cGMP
intraseluler berperan dalam ketenangan uterus dalam fisiologi
kehamilan normal
 • Degradasi Uterotonin yang Dipercepat
• Ada peningkatan mencolok dalam aktivitas enzim yang menurunkan
atau menonaktifkan uterotonin yang diproduksi secara endogen.
• Beberapa di antaranya dan enzim degradatifnya meliputi: PGDH dan
prostaglandin; enkephalinase dan endothelin; okxytocinase dan
oksitosin; diamine oksidase dan histamin; katekol O-metiltransferase
dan katekolamin; angiotensinases dan angiotensin-II; dan platelet-
activating factor (PAF) acetylhydrolase dan PAF.
• Aktivitas beberapa enzim ini meningkat oleh progesteron, dan banyak
menurun pada akhir kehamilan
 FASE 2:
AKTIVASI RAHIM DAN PEMATANGAN
SERVIKS
 • Penarikan Progesteron Klasik dan Proses
Kelahiran
• Perkembangan proses kelahiran menjadi persalinan dapat dihalangi
dengan memberikan progesteron kepada ibu.
• Kemungkinan bahwa suntikan yang mengandung progesteron atau
supositoria vagina dapat digunakan untuk mencegah persalinan
prematur telah dipelajari dalam sejumlah percobaan acak yang
dilakukan selama 15 tahun terakhir. Tetapi secara umum,
penggunaannya memiliki manfaat klinis marjinal dalam mencegah
kelahiran prematur berulang dan morbiditas perinatal yang terkait.
 • Antagonis Reseptor Progesteron dan
Kelahiran Manusia
• Ketika steroid antiprogestin mifepristone (RU-486) ​diberikan selama fase
terakhir dari siklus ovarium, itu menginduksi menstruasi sebelum
waktunya.
• Merupakan abortifasien yang efektif selama awal kehamilan.
• Mifepristone  kurang efektif dalam menginduksi aborsi atau persalinan
pada wanita di akhir kehamilan, berefek pada pematangan serviks dan
pada peningkatan sensitivitas miometrium terhadap uterotonin
• Manusia memiliki mekanisme inaktivasi progesteron, di mana miometrium
dan serviks menjadi refrakter terhadap tindakan penghambatan
progesteron.
 • Penarikan Progesteron Fungsional dalam
Proses Kelahiran Manusia
• Dimediasi melalui beberapa mekanisme
• (1) perubahan dalam ekspresi relatif dari isoform reseptor progesterone (PR) nuklir,
PR-A, PR-B, dan PR-C
• (2) perubahan dalam ekspresi relatif reseptor progesteron yang terikat membrane
• (3) modifikasi posttranslasional dari reseptor progesterone
• (4) perubahan dalam aktivitas PR melalui perubahan ekspresi coactivators atau
corepressors yang secara langsung mempengaruhi fungsi reseptor
• (5) inaktivasi lokal progesteron oleh enzim yang memetabolisme steroid atau
sintesis antagonis alami
• (6) regulasi mikroRNA dari enzim yang memetabolisme progesteron dan faktor
transkripsi yang memodulasi ketenangan uterus.
 • Penarikan Progesteron Fungsional dalam
Proses Kelahiran Manusia

• Ada beberapa jalur untuk penarikan progesteron fungsional :

• perubahan dalam level isoform PR dan coactivator reseptor, regulasi
microRNA, dan peningkatan metabolisme hormon lokal menjadi
produk yang kurang aktif.
 • Reseptor Oksitosin

• Ada sedikit keraguan, bahwa ada peningkatan reseptor oksitosin

miometrium selama fase 2 proses kelahiran.
• Progesteron dan estradiol tampaknya menjadi pengatur utama
ekspresi reseptor oksitosin.
• Pengobatan Estradiol in vivo atau pada eksplan miometrium
meningkatkan konsentrasi reseptor oksitosin myometrium  dicegah
dengan pengobatan simultan dengan progesteron
 • Reseptor Oksitosin
• Progesteron di miometrium meningkatkan degradasi reseptor
oksitosin dan menghambat aktivasi oksitosin reseptornya di
permukaan sel
• Mekanisme progesteron mempertahankan ketenangan uterus adalah
melalui penghambatan respon oksitosin miometrium.

• Level mRNA reseptor oksitosin dalam miometrium aterm lebih besar

daripada preterm. Mungkin disebabkan oleh peningkatan transkripsi
gen. Unsur respon estrogen tidak ada dalam gen reseptor oksitosin,
menunjukkan bahwa efek stimulasi estrogen mungkin tidak langsung.
 • Relaksin
• Berperan juga di fase 2 : remodeling matriks ekstraseluler dari
uterus, serviks, vagina, payudara, dan simpisis pubis dan juga
mendorong proliferasi sel dan hambat apoptosis.
• Dalam proliferasi dan apoptosis dimediasi reseptor G-protein-
coupled, RXFP1, sedangkan beberapa tapi tidak semua tidakan
relaksin dalam remodeling matriks dimediasi reseptor ini.
• Mekanisme pasti  belum jelas
• Memediasi sintesis glikosaminoglikan dan proteoglikan dan degradasi
matriks makromolekul (seperti kolagen) dengan induksi matriks
metalloprotease.
KONTRIBUSI FETAL DALAM INISIASI
PROSES KELAHIRAN
Penelitian masih berlanjut  Fetus dapat menyediakan sinyal melalui
agen blood-borne yang bertindak di plasenta

Walaupun sinyal bisa diberikan oleh fetus, uterus dan serviks pertama
harus siap untuk persalinan sebelum uterotonin yang dihasilkan oleh
atau yang dirilis distimulasikan oleh fetus bisa efektif optimal.
 • Peregangan Uterus dan Proses Kelahiran

• Pertumbuhan fetus merupakan komponen pentin

Fisk, uterus di fase 1. Peningkatan signifikan stress tens
1992 dan tekanan cairan amnion mengikuti setelahnya

• Dengan aktivasi uterin, dibutuhkan peregangan un

Tattersall protein terkait kontraksi spesifik (CAPs). Peregang
, 2012 ekspresi celah junction protein. Gastrin-releasing
agonis otot polos, meningkat dengan peregangan
 • Peregangan Uterus dan Proses Kelahiran
• Dukungan klinik untuk peran peregangan  kehamilan multifetal
berisiko lebih besar untuk persalinan preterm dibanding janin
tunggal. Persalinan preterm juga signifikan lebih sering pada
kehamilan dengan komplikasi hidramnion.
• Sistem sinyal sel digunakan oleh peregangan untuk mengatur sel
myometrium masih didefiniskan. Proses ini –mekanotransduksi–
dapat melibatkan aktivasi reseptor sel permukaan atau kanal ion,
reansmisi sinyal mealui matriks ekstraseluler, atau pelepasan molekul
autokrin yang bertindak langsung pada myometrium.
• Fetal Endocrine Cascades yang Mengarah pada
Proses Kelahiran
• Fetus menyediakan sinyal untuk onset partus pada domba. Sinyal ini
ditunjukkan dari hyphothalamic-pituitary-adrenal axis.
• Mekanisme pasti regulasi partus pada manusia tidiak setepat di
domba
• Aktivasi pada fetus manusia HPA Axis dipertimbangkan sebagai
komponen penting dari partus normal. Aktivasi premature aksis ini
dipertimbangkan menjadi penyebab persalinan preterm.

• Komponen kunci pada manusia : kemampuan plasenta memproduksi

sejumlah CRH
GAMBAR 21-17
Kaskade endokrin adrenal plasenta-
janin. Pada akhir kehamilan, hormon
pelepas kortikotropin (CRH) plasenta
merangsang produksi adrenal janin
dehydroepiandrosterone sulfate
(DHEA-S) dan kortisol janin. Yang
terakhir menstimulasi produksi CRH
plasenta, yang mengarah ke
rangsangan umpan-maju yang
meningkatkan produksi hormon
steroid adrenal.
 • Produksi Placental Corticotropin-Releasing
Hormone
• CRH disintesis plasenta relatif banyak
• Kortisol menunjukkan stimulasi produksi CRH plasental  oleh
aktivasi faktor transkripsi, nuclear factor kappa B (NF-κB) 
memungkinkan menciptakan kaskade endokrin feed-forward yang
tidak berakhir sampai kelahiran.
Plasma CRH maternal :
• Rendah di trimester awal
• Meningkat semakin kehamilan sesuai bulan.
• 12 minggu akhir meningkat berpangkat, puncaknya ketika persalinan,
terjun setelah kelahiran.
 • Produksi Placental Corticotropin-Releasing
Hormone
• Konsentrasi CRH di plasma fetus, cairan amnion, plasma maternal,
meningkat pada kehamilan yang dipengaruhi “stress” dibandingkan
gestasi normal
• Sumber peningkatan konsentrasi CRH  plasenta
• Peningkatan pada produksi CRH plasenta selama gestasi normal dan
sekresi berlebih CRH plasenta pada kehamilan komplikasi dapat
berperan dalam sintesis kortiosl adrenal fetal.
• Corticotropin-Releasing Hormones dan Waktu
Persalinan
• CRH plasental  meningkatkan produksi kortisol fetal dalam
menyediakan umpan balik positif  plasenta hasilkan CRH lebih
banyak
• Kehamilan akhir (fase 2/3 persalinan) modifikasi pada reseptor CRH
memperkenankan perubahan dari formasi cAMP menjadi
peningkatan kalsium sel myometrium via aktivasi protein kinase C
• Oksitosin melemahkan akumulasi stimulsi CRH dari cAMP di jaringan
myometrium.
• Corticotropin-Releasing Hormones dan Waktu
CRH
Persalinan
• Menambah potensi induksi-kontraksi dari oksitosin yang diberikan pada
myometrium.

CRH menstimulasi sintesis adrenal fetal C19-steroid

• Meningkatkan substrat untuk aromatisasi plasenta

Produksi estrogen yang meningkat

• Akan menggeser rasio estrogen-progesterone, mendorong ekspresi protein

kontraktil myometrium.
SURFAKTAN PARU FETUS
DAN PROSES KELAHIRAN
• Surfactant protein A (SP-A) yang diproduksi oleh paru fetus
dibutuhkan untuk pematangan paru.
• SP-A diekspresikan di amnion manusia dan desidua, ada di cairan
amnion, mendorong pathway sinyal di sel myometrium.
• Mekanisme pastinya masih belum terklarifikasi
• SP-A secara selektif menghambat prostglanding F2α pada desidua,
dan konsentrasi cairan amnion SP-A menurun ketika kehamilan cukup
bulan.
 • Anomali Fetal dan Penundaan Proses
Kelahiran
• Kehamilan dengan produksi estrogen yang berkurang dapat dikaitkan
dengan gestasi yang memanjang

• Malpas (1933)
• Kaitan antara anensefali dan gestasi yang diperpanjang disebabkan
anomaly fungsi brain-pituitary-adrenal fetus. Kelenjar adrenal fetus
anensefali sangat kecil, dan pada kehamilan cukup bulan, hanya bisa
sebesar 5-10 persen dari fetus normal. Hal ini disebabkan oleh
kegagalan perkembangan zona fetus yang normanya pada hampir
seluruh massa adrenal fetus dan produksi C19-steroid hormone.
 FASE 3 :
STIMULASI UTERIN
• Sinonim : kontraksi uterus yang menyebabkan dilatasi dan persalinan
serviks yang progresif, mendukung Uterotonin Theory of Labor
Initiation
• Peningkatan produksi uterotonin akan mengikuti ketika fase 1
ditangguhkan dan proses fase 2 uterin diimplementasikan.
• Sejumlah uterotonin mungkin penting untuk menyukseskan fase 3
(persalinan aktif)
• Uterotonin yang merupakan kandidat untuk induksi persalinan
termasuk oksitosin, prostaglandin, serotonin, histamin, PAF,
angiotensin II. Semuanya menstimulasi kontraksi otot polos melalui
G-protein coupling.
 • Oksitosin dan Fase 3 Proses Kelahiran

Oksitosin :
• Disintesis di neuron magnoseluler dari supraoptic dan neuron
paraventrikuler.
• Prohormon ditransportasikan dengan protein pembawa, neurophysin,
sepanjang akson ke lobus neural dari kelenjar pituitary posterior
dalam vesikel untuk penyimpanan dan pelepasan nantinya.
• Prohormon dikonversi dengan enzim menjadi oksitosin selama
transport.
 • Peranan Oksitosin di Fase 3 dan 4 Proses
Kelahiran
Karena induksi persalinan sukses dengan oksitosin, dicurigai berperan
dalam inisiasi partus.
Oksitosin merupakan uterotonin poten dan terjadi natural pada manusia
Observasi yang mendukung teori ini
• (1) jumlah reseptor oksitosin meningkat pesat di myometrium dan
jaringan desidua mendekati akhir gestasi;
• (2) oksitosin bertindak pada jaringan desidua untuk mendorong
pelepasan prostaglandin
• (3) oksitosin disintesis langsung di desidua dan jaringan fetus
ekstraembrional dan di plsenta.
 • Peranan Oksitosin di Fase 3 dan 4 Proses
Kelahiran
Peningkatan oksitosin serum maternal :
• (1) Selama persalinan tahap 2, dimana di akhir fase 3 partus
• (2) Di awal puerperium
• (3) Selama menyusui

Setelah melahirkan (fase 3 lengkap) ontraksi uterin persisten dan kuat

serta retraksi myometrium penting untuk mencegah perdarahan post
partum. Oksitosin kemungkinan menyebabkan kontraksi yang persisten.
Aksi oksitosisn di akhir persalinan dapat terlibat dalam involusi uteri.
 • Prostaglandin dan Fase 3 Proses Kelahiran

1. Prostaglandin di cairan amnion, plasma maternal, dan urin maternal

meningkat selama persalinan.
2. Terapi wanita hamil dengan prostaglandin, dengan rute pemberian
apapun, menyebabkan aborsi atau persalinan di seluruh tahap
gestasional.
3. Terapi prostaglandin jaringan myometrium in vitro kadang
menyebabkan kontraksi, tergantung uji prostanoid dan status
fisiologis dari jaringan yang diterapi.
Gambar 21-18
Konsentrasi rata-rata (± SD)
prostaglandin F2α (PGF2α) dan
prostaglandin E2 (PGE2) dalam cairan
amnion pada aterm sebelum
persalinan dan di kompartemen atas
dan forebag selama persalinan pada
semua tahap dilatasi serviks. (Data dari
MacDonald, 1993.)
 • Uterin Meregulasi Produksi Prostaglandin
• Selama persalinan, produksi prostaglandin dalam myometrium dan
desidua merupakan mekanisme efisien untuk aktivasi kontraksi.
• Membran fetus dan plasenta juga memproduksi prostaglandin
(utamanya PGE2, tapi juga PGF2α)
• Seiring fetus tumbuh, level prostaglandin meningkat gradual.
Peningkatan mayor setelah mulai persalinan. Kemungkinan
merupakan hasil dari dilatasi serviks dan ekspos jaringan desidua.
• Peningkatan sitokin dan prostaglandin lebih jauh mendegredasi
matriks ekstraseluler, sehingga melemahkan membrane fetus.
Gambar 21-19
Tampilan sagital dari forebag yang
terbuka dan fragmen desidua yang
melekat setelah dilatasi serviks selama
persalinan. (Digambar dari MacDonald,
1996.)
Endothelin-I
• Keluarga peptide asam amino 21 yang menginduksi kontraksi
myometrium
• Reseptor endotelin A  di otot polos, berefek meningkatkan kalsium
intraseluler.
• Endotelin 1 diproduksi di myometrium saat gestasi cukup bulan dan
dapat menginduksi sintesis mediator kotraksi lainnya.
• Kepentingan endotelin-1 dalam partus normal tidak bisa dipungkiri.
Ada bukti patologis terkait dengan ekspresi endotelin-1 yang
menyimpang, seperti lahir premature dan leiomyoma uterin.
Angiotensin II
• Ada 2 reseptor G-protein-linked angiotensin II di uterus : AT1, AT2
• Pada wanita tidak hamil : AT2 lebih dominan
• Angiotensin II berikatan ke reseptor membrane plasma menimbulkan
kontraksi.
• Selama kehamilan, otot polos pembuluh darah yang
mengekspresikan reseptor AT2 refrakter terhadap efek pressor dari
angiotensin II yang diinfuskan. Namun, pada miometrium dalam
waktu dekat, angiotensin II mungkin merupakan komponen lain dari
sistem uterotonin fase 3 persalinan
KONTRIBUSI JARINGAN
INTRAUTERIN PADA
PROSES KELAHIRAN
• Membran dan desidua membuat cangkang jaringan penting di sekitar
fetus yang berguna sebagai pelindung metabolik, imunologi, fisik,
untuk melindungi inisiasi partus sebelum waktunya. Di akhir gestasi,
membrane fetus bertindak untuk mempersiapkan persalinan
 Amnion
• Seluruh kekuatan regangan –resistensi untuk terkoyak dan ruptur– dari
membrane fetus disediakan oleh amnion
• Jaringan avaskuler ini resistant tinggi dari penetrasi leukosit, mikroorganisme,
dan sel neoplasma
• Terdiri dari filter selektif untuk mencegah ikatan partikel fetus dari sekresi kulit
dan paru dalam mencapai kommpartmen maternal
• Tempat sintesis peptide bioaktif dan prostaglandin yang sebabkan
relaksasi/kontraksi miomterium
• Di akhir kehamilan, biosintesis prostaglandin amnion meningkat, fosfolipase
A2 dan PGHS-2 aktivitasnya meningkat
Amnion mensintesis prostaglandin, dan pada akhir kehamilan, sintesis
ditingkatkan dengan meningkatnya fosfolipase A2 dan aktivitas Gambar 21-20
prostaglandin H synthase, tipe 2 (PGHS-2). Selama kehamilan, transportasi
prostaglandin dari amnion ke jaringan ibu dibatasi oleh ekspresi enzim
yang tidak aktif, prostaglandin dehydrogenase (PGDH), di chorion. Selama
persalinan, kadar PGDH menurun, dan prostaglandin yang diturunkan
amnion dapat mempengaruhi ruptur membran dan kontraktilitas uterus.
Peran aktivasi desidua dalam proses kelahiran tidak jelas tetapi mungkin
melibatkan metabolisme progesteron lokal dan peningkatan konsentrasi
reseptor prostaglandin, sehingga meningkatkan aksi prostaglandin uterus
dan produksi sitokin. (Diadaptasi dari Smith, 2007.)
 Chorion
Laeve
• Utamanya protektif dan menyediakan dukungan imunologis.
• Diperkaya enzim yang menginaktivasi uterotonin (termasuk prostaglandin
dehydrogenase – PGDH, oksitokinase, enkefalinase)
• Dengan adanya rupture korion, barrier ini akan hilang, dan prostaglandin
dapat siap sedia mempengaruhi desidua terdekat dan myometrium.
• Level PGDH di korion menurun selama persalinan  memungkinkan
peningkatan aktivitas matriks metalloproteinase yang distimulasi
prostaglandin terkait dengan rupture membran  memungkinakn masuknya
prostaglandin ke kompartmen maternal untuk mendorong kontraktilitas
myometrium.
 Desidua
• Generasi uterotonin desidua yang bertindak sebagai parakrin pada
myometrium yang berdekatan bersifat intuitif.
• Desidua mengekspresikan enzim metabolism steroid seperti 20α-HSD
dan steroid 5αR1 yang dapat mengatur withdrawal progesterone lokal.
• Aktivasi desidua dicirikan dengan peningkatan sel proinflamasi dan
peningkatan ekspresi sitokiin proinflamasi, prostaglandin, dan
uterotonin
• Sitokin yang diproduksi di desidua dapat meningkatkan produksi
uterotonin. Bisa juga bertindak langsung sebabkan kontraksi
miometrium.
 RANGKUMAN:
REGULASI FASE 3 DAN 4 PROSES KELAHIRAN

• Fase 3 tampak peningkatan aktivasi reseptor berpasangan G-protein

yang menghambat pembentukan cAMP, meningkatkan simpanan
kalsium intraseluler, dan mendorong interaksi aktin dan miosin dan
generasi kekuatan selanjutnya.
• Secara bersamaan, komposisi proteoglikan serviks dan struktur
kolagen diubah menjadi bentuk yang meningkatkan distensibilitas
jaringan dan peningkatan kepatuhan.
 RANGKUMAN:
REGULASI FASE 3 DAN 4 PROSES KELAHIRAN

• Hasil akhir : inisiasi kontraksi miometrium terkoordinasi dengan

amplitudo dan frekuensi yang cukup untuk melebarkan serviks yang
dipersiapkan dan mendorong janin melalui jalan lahir.
• Berbagai ligan pengatur mengatur proses ini dan bervariasi dari
hormon endokrin seperti oksitosin hingga prostaglandin yang
diproduksi secara lokal.
 RANGKUMAN:
REGULASI FASE 3 DAN 4 PROSES KELAHIRAN

• Dalam fase 4 proses kelahiran, serangkaian proses perbaikan yang

rumit dimulai untuk menyelesaikan respon inflamasi dan
menghilangkan glikosaminoglikan, proteoglikan, dan kolagen yang
dikompromikan secara struktural.
• Secara bersamaan, matriks dan komponen seluler yang diperlukan
untuk involusi uterus lengkap disintesis, dan jaringan ikat padat dan
integritas struktural serviks direformasi.
TERIMA KASIH