Hubungan Sifat Fisika Kimia & Aktivitas Biologis Obat

Lia Puspitasari, S.Farm.,M.Si.,Apt.

DESAIN OBAT

S1 FARMASI
INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL
 Pokok Bahasan Desain Obat
• Materi 1 : Hubungan Sifat Fisika Kimia dan Aktivitas Biologis
Obat (P1&2)
• Materi 2 : Metode desain obat klasik dan modern (P3&4)
• Materi 3 : Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (P5-6)
• Aplikasi CADD (P7)
• UTS (P8)

• Materi 4 : Tahapan Perancangan Obat

• Materi 5 : Optimasi Senyawa Penuntun
• Materi 6 : Molecular Docking
• Materi 7 : Analisis Senyawa/Ligan
 Referensi
• Kubinyi, H.,1993,QSAR:Hansch Analysis and Related Approaches, VCH,  New York, USA.

• Siswandono dan Bambang Sukarjo, 1998, Prinsip-prinsip Rancangan Obat, Airlangga University Press,

Surabaya.

• Sardjoko, 1993, Rancangan Obat, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.

• Bravi, G.,E. Garcia, D.V.S. Green, M.M. Hann, 2000, Modelling Structure – Activity Relationship; Virtual

Screening for Bioactive Molecules, vol. 10., Wiley-VCH, Basel, Germany.

• Pranowo, H.D.,2000, Metoda Kimia Kuantum dalam Kimia Komputasi, Pusat Kimia Komputasi Indonesia

Austria, Jurusan Kimia FMIPA Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.

• _______,2011, Pengantar Kimia Komputasi, Lubuk Agung, Bandung.

• Prammer, K.V., M. Winter, T. Kieber Emmons, 1995, Biocomputational Approaches in Protein-Based Drug

Design; Chemical and Structural Approaches to Rational Drug Design, CRC Press, USA.

• _______,1999, HyperCheme® Release 6.0 for Windows, Hypercube Inc.Canada

• Wilson & Gisvold, 2011, Buku Ajar Kimia Medisinal Organik dan Kimia Farmasi, Ed.11, EGC, Jakarta.
Hubungan Sifat Fisika Kimia & Aktivitas
Biologis Obat

MATERI 1
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
EFEK DAN AKTIVITAS MOLEKUL OBAT

ASPEK STEREOKIMIA
 Isomer optik
 Isomer geometrik
 Isomer Konformasional
 Efek sterik

ASPEK ELEKTRONIK
 Efek elektronik langsung
 Korelasi Hammet
 Pengionan Obat
IKATAN KIMIA
 Ikatan Van der Waals
 Antraksi Hidrofob
 Ikatan Hidirogen
 Alih muatan
 Ikatan ion
 Ikatan kovalen
 Dipol
A. Aspek Stereokimia Tentang Kerja Obat

Kerja molekul obat dalam tubuh dipengaruhi oleh sifat fisiko-

kimia obat dan sifat fisikokimia obat dipengaruhi oleh bentuk
struktur molekul obat tersebut dan bentuk struktur obat dipe-
ngaruhi oleh struktur elektronik molekul obat dan struktur
molekul obat terkait dengan struktur elektron unsur penyusun
Molekul obat

Efek faal dari molekul obat merupakan efek komplemeter dari

sifat-sifat fisikokimia molekul tersebut

Kerja obat dalam tubuh dapat bersifat membantu kerja reseptor

dalam tubuh (stimulus), melengkapi subtrat untuk metabolisme,
mengganti peranan reseptor, sebagai subtrat terjadinya meta-
bolisme, menghambat pertumbuhan spesi asing dalam tubuh,
menghambat metabolisme liar (tak sesuai metabolisme)
Stereokimia Molekul Kimia

Stereokimia adalah bentuk struktur molekul asimetrik yang

disebabkan adanya atom C kiral dalam molekul tesebut

 Stereokimia menghasilkan molekul berisomer yaitu

a. Isomer optik (bayangan cermin)
b. Isomer geometri (cis trans)
c. Isomer konformasional (bentuk konformasi)

 Reseptor makromolekul dalam tubuh merupakan senyawa

asimetri seperti protein, lipid, lipoprotein, glikolipid sehingga
senyawa-senyawa stereo memberikan efek kerja terhadap
reseptor. Efek kerja setiap molekul akan spesifik sehingga
diperlukan studi setiap molekul obat terhadap reseptor
 CHO CHO

H OH HO H
Cl OH Cl OH
H OH HO H

H OH H H Cl H
HO H
cis-
trans
H OH HO H
Isomer Geometri
CH2OH CH2OH

Isomer Konformasi
 Molekul obat asimetrik dapat dirancang lebih awal menjadi
suatu molekul optis aktif atau akibat biotransformasi dalam
tubuh obat tersebut terbentuk isomer optis aktif atau geometri
sehingga memberikan efek kerja terhadap reseptor

10

9
10

9
HO

OH OH

(-)trans
OH
(+) TRANS

O
O

HO
OH HO
OH

O
O

OH
OH
 H
H
HO O
HO
H OH H H

OH O
H OH
HO
HO OH
H H
H H

OH OH

 Sifat fisikokimia komplementer akibat struktur tersebut

adalah efek sterik yang disebabkan model ruang struktur
yang menimbulkan interkasi antar substituen dalam molekul
yang berakibat sebagai suatu sifat aktivitas molekul
 Setiap molekul dapat dipelajari hubungan efek sterik
dengan aktivitas, termasuk hubungan kuantitatif antara
parameter efek sterik dengan aktivitas molekul tersebut

 Parameter sterik paling sederhana adalah ukuran substituen,

atau gugus fungsi lain. Usaha pertama studi hubungan
kuantitatif dengan aktivitas farmakologi molekul obat adalah
menggunakan parameter sterik Taft (Es)yang didefinisikan
sebagai selisih antara logaritma laju nisbi hidrolisis terkata-
lisis asam suatu senyawa bersubstituen karboksimetil dengan
logaritma laju hidrolisis metilasetat sebagai baku:

Esx = log KXCOOCH3 – log KCHCOOCH3

X = molekul atau fragmen yang dipelajari

ASPEK ELEKTRONIK & EFEKNYA PADA AKTIVITAS OBAT

 Struktur kimia obat dan sifat fisikokimianya, reaktivitas kimia,

dan kemampuan berantaraksi dengan reseptor tergantung
pada struktur elektroniknya (susunan), sifat, antar aksi
semua elektron dalam molekul

 Pada umumnya, efek penyebaran elektron dalam senyawa

organik dapat memberikan efek langsung dan tak langsung

 Efek langsung terjadi adanya elektron dalam satu titik dengan

awan yang cukup besar sehingga timbul sifat
elektronegativitas sehingga mempengaruhi sifat sifat
disosiasi dan sterik

 Pasangan elektron bebas pada N, S, O sangat berperan

dalam sifat khas obat
 Pasangan elektron bebas merupakan dasar terjadinya
antaraksi nonkovalen seperti ikatan hidrogen, yang khas
pada sifat hidrofil dan hidrofob,dan juga pembentukan ikatan
ion, alih muatan pembentukan kompleks.

 Dalam peristiwa pasangan elektron bebas terjadi antaraksi

donor dan akseptor

 Efek elektronik tak langsung terjadi pada jarak yang lebih

panjang seperti ion elektrostatik, gaya van der waals
(gaya imbasan) dan momen dua kutub (hasil polarisasi
atau kepolaran)

 Semua gaya tersebut sangat penting ditelaah hubungan

kuantitatif sruktur-aktivitas (HKSA) karena efek elektronik
substituen, melalui resonansi atau efek imbasan atau efek
medan, dapat mengubah stereo-elektronik molekul
Korelasi Hammet (1970)

Hammet menyatakan secara kuantitatif hubungan antara

Reaktivitas kimiawi dengan sifat pemberi elektron dan penerima
elektron suatu substituen. Indeks elektron paling luas penggu-
naannya adalah reaktivitas kimiawi tersebut dalam HKSA obat

 Tetapan substituen Hammet (σ) pada mulanya ditetapkan

untuk menghitung efek substituen terhadap tetapan disosiasi
asam benzoat:
log Kx/KH = σ

Kx = tetapan disosiasi asam benzoat yang mengandung

substituen X
KH = tetapan disosiasi asam benzoat
 COOH
COOH

COOH COOH
X

X
Substituen: NH2, NO2, OH, COOR, DST
 Struktur elektronik juga terkait dengan pengionan obat,
dan memberikan efek pada pengangkutan obat ke lokasi
kerja, yang mana pengangkutan obat adalah hasil kerja
sama peningkatan kelarutan bentuk ion suatu obat dan
peningkatan kemampuan bentuk tak terion menembus
plasma sel (lapisan lipid) pada membran sel

 Sel juga mengandung banyak jenis ion seperti fosfolipid,

protein yang dapat menolak atau menerima molekul obat
terionkan.

 Obat terion akan lebih terhidrasi karena berinteraksi dengan

ikatan hidrogen air sehingga lebih meruah dari pada obat
yang tak terion
 Obat melintasi membran dalam bentuk tak terdisosiasi,
tetapi bekerja sebagai ion (jika ada kemungkinan terion).
Karena itu pKa obat dalam batas 6 – 8 ternyata paling baik,
sehingga melewati membran lipid memberikan banyak
kemungkinan untuk menjadi terion dan aktif dalam batas
pKa tersebut.

 Tingkat pengionan molekul obat yang tinggi obat dapat

tertahan diluar sel dan menurunkan toksisitas sistematik,
dan hal ini cocok untuk suatu desinfektan yang diberikan
obat luar atau seperti sulfanamida antibakteri yang
diinginkan tetap tinggal dalam saluran usus guna melawan
infeksi.
IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS HAYATI

 Secara molekul, aktivitas obat dimulai sejak antaraksinya

dengan suatu reseptor karena penggabungan molekul kecil
(molekul obat) dengan molekul besar (reseptor) didorong
dan dimantapkan oleh pembentukan ikatan kimia

 Ikatan-ikatan yang terjadi dalam molekul obat, akan berpe-

ngaruh terhadap ikatannya dengan molekul reseptor.

 Ikatan-ikatan yang dapat terjadi adalah

a. Ikatan Van der Waals, terjadi pada membran fosolipid
pada ekor hidrokarbon bagian lipidnya, gugus CH2
saling tarik dengan kekuatan kira-kira 33 kj/mol tetapi
pada jarak bertindihan. Ikatan itu terjadi akibat gaya
energi yang menumpuk.
 Gaya van der waals ini dapat dimiliki semua molekul, atom,
bahkan gas mulia yang berdasarkan kepolaran, imbasan
(sterik efek) oleh gugus tetangga

 Gaya Van der waals, bekerja efektif pada jarak 0,4 – 0,6 nm
dan menghasilkan gaya tarik kurang dari 2 kJ/mol. Karena
itu gaya ini sering terkalahkan gaya yang lain

 Antaraksi hidrofob, memantapkan konformasi protein

dalam pengangkutan lipid oleh protein plasma, dan untuk
meningkatkan steroid pada reseptornya

 Ikatan hidrogen tidak terlalu penting ditinjau pada ikatan

antar molekul, tetapi dapat mempengaruhi efek imbasan
untuk bekerjanya suatu molekul. Namun baik sekali
menjadi pembawa karena dapat berinteraksi akibat ikatan
hidrogen tersebut.
 Alih muatan, peristiwa antaraksi dua molekul secara
berturut-turut mulai antaraksi dipolar donor-akseptor
yang sangat lemah hingga menghasilkan pasangan
ion.

D + A DA Dδ+ Aδ- D+ A- D+ + A-
 Dipol, yaitu molekul yang membentuk muatan terpisah
dan dapat saling berinteraksi dipol-dipol tersebut atau
berantrasksi dengan ion

 Ikatan Ion, membentuk ion-ion yang menimbulkan gaya

elektrostatik

 Ikatan kovalen, memberikan peranan penting. Namun

ikatan non kovalen lebih reaktif seperti logam-logam
yang mendeaktifkan enzim reseptor