Pengaruh Sifat Fisiko-Kimia obat

terhadap Aktivitas (1)

By: apt. Dedi Nofiandi, M.Farm
 Pendahuluan
• Distribusi obat dalam darah sangat tergantung
pada laju disolusi atau desintegrasi obat tersebut
dalam darah.
• Disolusi atau desintegrasi obat dalam tubuh
sangat dipengaruhi oleh sifat fisiko-kimia,
akibatnya sifat fisiko-kimia obat sangat
berpengaruh pada aktivitas obat, misalnya sifat
lipofilitas atau ke nonpolaran obat sangat
berpengaruh pada obat-obat saraf sehingga nilai
log P (Koefisien partisi) molekul obat selalu
sangat berpengaruh dalam aktivitas obat.
 Klasifikasi obat berdasarkan aksi Farmakologi

1. Obat berstruktur nonspesifik

2. Obat berstruktur spesifik
 Obat berstruktur nonspesifik
• Obat yang mempunyai struktur nonspesifik
memiliki efek farmakologi yang secara
langsung tidak tergantung pada struktur
kimianya, tetapi pada sifat fisiko-kimianya
antara lain absorbsi, kelarutan, pKa,
potensial oksidasi-reduksi yang
mempengaruhi permeabilitas, depresiasi
membran, koagulasi dan protein.
 Obat berstruktur spesifik
• Obat ini mengadaptasikan diri ke dalam
struktur reseptor dalam bentuk 3 dimensi
dalam organisme dengan membentuk suatu
kompleks.
• Oleh karena obat ini memiliki aktivitas kimia,
bentuk, ukuran, susunan struktur kimia dalam
molekul dan distribusi gugus fungsionalnya,
efek resonansi, efek induksi, distribusi elektron
yang sama dan kemungkinan ikatan dengan
reseptor disamping faktor lainnya.
 Perbedaan obat berstruktur nonspesifik dengan spesifik

Obat Struktuk Nonspesifik Obat struktur spesifik

1. Aktivitas biologis berlangsung dan 1. Aktivitas biologi tidak hanya
berhubungan dengan aktivitas tergantung aktivitas termodinamika,
termodinamika, biasanya tinggi biasanya rendah kecil 0,01 dan efektif
dengan harga 0,01-0,05 dan berarti dalam konsentrasi lebih kecil dari pada
obat bekerja dengan dosis relatif tinggi obat2 struktur nonspesifik
2. Obat golongan ini struktur kimianya 2. Mempunyai struktur yang
berbeda tapi memberikan respon yang karakteristik dan struktur fundamental
sama dan berorientasikan gugus2
fungsional.
3. Modifikasi dalam struktur kimia tidak 3. Modifikasi sedikit dalam struktur
menghasilkan perubahan yang nyata kimianya akan menghasilkan
dalam aksi biologinya perubahan dalam aktivitas biologinya.
 Tabel konsentrasi bakterisidal dan aktivitas
termodinamika dalam aksi biologi

Senyawa Konsentrasi Aktivitas

bakterisidal (mol/L)
Fenol 0,097 0,11
O-kresol 0,039 0,17
Etil alkohol 4,86 0,32
Oktil alkohol 0,0034 0,88
Propaldehid 1,03 0,37
Timol 0,00122 0,38
Aseton 3,89 0,40
Anilin 0,17 0,44
Sikloheksanol 0,18 0,47
Resorsinol 3,09 0,54
Metil propil keton 0,39 0,56
Butil aldehid 0,39 0,76
 Parameter yang identik dengan aspek fisiko-kimia suatu obat

1. Aspek fisiko kimia

2. Aspek stereokimia obat
3. Aspek elektronik
 Aspek fisiko-kimia
• Aspek ini menggambarkan karakteristik obat dalam
lingkungan air maupun lipid yang membantu obat
berpenetrasi menembus sawar darah otak dan
mencapai target di seluruh tubuh.
• Semua reaksi biologis terjadi dalam media air atau
pada antarmuka air-lipid
• Air merupakan komponen terbesar dalam tubuh
manusia memiliki peran dalam semua reaksi biokimia
• Molekul kecil yang terlarut dalam fasa air atau
makromolekul terdispersi dalam fasa air berinteraksi
dengan targetnya menghasilkan respon aktivitas
 Lanjutan...
• Yang larut lipid dalam sel (membran plasma,
organela membran) bersifat melarutkan molekul
hidrofobik non polar.
• Oleh karena itu kelarutan suatu zat aktif obat
merupakan sifat penting dari molekul obat karena
obat hanya dapat berinteraksi dengan reseptor
bila dalam bentuk terlarut
• Kelarutan merupakan fungsi dari berbagai
parameter molekuler (ionisasi, struktur dan
ukuran molekul, streokimia, dan struktur
elektronik lain yang terlibat dalam interaksi
antara solut dan solven).
 Aspek streokimia obat
• Umumnya target obat seperti reseptor
atau enzim atau glikoprotein dapat berupa
makromolekul biologis yang memiliki sifat
aktif optik
• Obat yang berinteraksi dengan reseptor
umumnya mempunyai streokimia tertentu
 Aspek elektronik
• Pengaruh elektronik akan memberikan
dampak pada ionisasi obat atau polaritas
• Yang juga akan berpengaruh seberapa
mudah obat bisa melewati membran sel
atau seberapa kuat dia bisa berinteraksi
dengan situs yang mengikatnya.
 Beberapa persamaan

• Persamaan Hammet
persamaan yang digunakan untuk menghitung
pKa dari obat berdasarkan struktur ion as-benzoat
Misalnya : menghitung pKa dari meta nitrobenzoat
dari persamaan Hammet
log Km-NO₂ /pKH = ρσm-NO₂
pKH = pKa dari asam benzoat = 4,2
ρ = konstanta disosiasi dari asam benzoat yang
terdisosiasi = 1,00
σm-NO₂ = konstanta substitusi dari gugus nitro pada
posisi meta = +0,710
 Lanjutan...

Jika dimasukkan dalam persamaan :

pKm-NO₂ = pKH - ρσm-NO₂
= 4,2 – (1,00 x 0,710)
= 3,47 (angka ini sebagai bahan
organik atau asam yang cukup kuat)
 Tabel Konstanta (σ) dari senyawa tersubstitusi

Substituen Meta Para Substituen Meta Para

-O -0,708 -1,00 -F +0,337 +0,062
-OH +0,121 -0,37 -Cl +0,373 +0,227
_OCH₃ +0,115 -0,268 -COOH +0,355 +0,406
-NH₃ +0,161 -0,660 -COCH₃ +0,376 +0,502
-CH₃ -0,069 -0,170 -NO₂ +0,710 +0,778
-C₆H₅ +0,06 -0,01 -N⁺(CH₃)₃ +0,359 +0,4089
-H 0,00 0,00 -N₂⁺ +1,76 +1,91
-SH +0,25 +0,15
 Persamaan Taft
• Persamaan ini dikenal sebagai persamaan
sterik
Es = (log Kx/Ka)
Ket :
Es = Efek sterik
Kx = Konstanta Substitusi α asetat
(XCH2COOR)
Ka = konstanta hidrolisis asam
 Efek Sterik
• Terjadi di dalam suatu molekul
• Terjadi karena adanya crowding di sekitar
atom C reaktif
• Mempengaruhi kereaktifan suatu molekul
• Terjadi pada mekanisme substitusi nukleofilik
• Mempengaruhi konformasi suatu molekul
• Dapat meningkatkan energi potensial yang
terdapat dalam suatu molekul, dengan
demikian menyebabkan turunnya kestabilan
molekul dan cenderung memiliki reaktifitas
yang lebih tinggi.
 Reaktivitas Molar
• Persamaan ini diberikan oleh Lorentz-
Lorentz untuk menghitung kereaktifan
suatu senyawa obat.
MR = n² - 1 MW / n² + 2d
Ket :
MR = Reaktivitas Molar
d = densitas
MW = berat Molekul
n = refraksi indeks
 Sifat Fisiko Kimia

1. Kelarutan
2. Koeffisien partisi
3. Derajat ionisasi
4. Aktivitas tegangan permukaan
5. Pembentukan khelat dan aktivitas
biologis
 Kelarutan
• Ada dua pelarut yaitu pelarut polar (air)
atau pelarut non polar (minyak atau
lemak)
• Pelarut polar bersifat Hidrofil/hidrofob
sedangkan pelarut non polar bersifat
lipofil/lipofob
• Kelarutan sangat penting dalam absorbsi
obat karena intensitas obat tergantung
pada aktivitas absorbsinya.
Bagan Metabolisme obat dalam membran
 Lanjutan...
• Efisiensi alur metabolisme sangat ditentukan oleh
kelarutan dari obat baik melarutkan dalam air
atau melalui lapisan lipid (minyak)
• Absorbsi bisa secara aktif maupun pasif
• Transpor melalui membran dilakukan secara
langsung, melalui pori-pori membran atau secara
pinositosis
• Pinositosis yaitu suatu kantong dari membran sel
membentuk vesikel yang mengelilingi zat seolah-
olah dimakan yang dikenal dengan sel drinking
 Lanjutan...
• Obat-obat yang mempunyai struktur kimia mirip dengan
komponen normal sel dapat melewati membran seluler
melalui proses absorbsi aktif, sedangkan sejumlah
senyawa yang tak larut dalam lipid/minyak melakukan
proses penetrasi melalui difusi pasif
• Difusi pasif tergantung pada ukuran pori-pori, volume
molekul dari larutan dalam air dan perbedaan
konsentrasi cairan pemisah membran seluler
• Bila obat secara struktur tak sama dengan komponen
normal sel, obat tersebut tidak dapat ditranspor melalui
dinding maka perlu mekanisme secara transport aktif
 Lanjutan...
• Molekul kompartemen adalah faktor yang
cendrung akan mengaktifkan konsentrasi
dari bentuk aktif secara konstan akan
diekresikan secara langsung atau
selanjutnya diaktivasi secara biokimia,
sebagian juga akan diikat dalam bentuk
persediaan/simpanan seperti pada protein
plasma dan hal ini juga akan menegatifkan
efektifitasnya.
BERSAMBUNG PADA BAGIAN KE DUA