Konsep TFD dalam Sediaan

Solid

Rini Dwiastuti
• Pre formulation – Suatu tahap proses penelitian dan perkembangan
sebelum proses formulasi, dimana mulai dilakukan studi terkait karakterisasi
sifat-sifat fisik, kimia dan mekanik dari substansi rangka mengembangkan
bentuk sediaan yang stabil, aman dan efektif.

• Formulation – studi tentang komposisi bentuk sediaan obat, termasuk

didalamnya karakterisasi raw material dan prosedur yang dibutuhkan untuk
memprosesnya.
2
 STUDI PREFORMULASI
Karakterisasi studi preformulasi :
 Karakterisasi kimia, yang nantinya akan menentukan struktur kimia
suatu senyawa
 Karakterisasi fisik, (titik leleh, kelarutan, stabilitas, keasaman, dsb.)

Berbagai karakter sifat tersebut akan memberikan efek terhadap

penampilan suatu bentuk sediaan obat.

3
Dosage Form
Pre-formulation Process development for large
Development of scale production of the dosage
activities – clinical trial form. Testing of stability of the
consultations with formulation dosage and determination of
pharmacists / shelf-life
determination of
physical and
Develop Market formulation based on known
chemical properties of First dosage characteristics of medicine and patient group
compound, e.g. form for involved, e.g. age and condition. For example
particle size volunteer trials tablets, capsules, injectables or transdermal Process validation and
patches production of the dosage form
for launch

Research Early Development Full Development Pre-Market Activity

and Discovery

0 5 8 12 15
Years

4
 KOMPETENSI FARMASIS DALAM PRODUCT
DEVELOPMENT
1. MEMILIKI PENGETAHUAN DALAM FORMULASI
2. MENGAPLIKASIKAN FORMULA PADA FASILITAS
PRODUKSI
3. MAMPU MENGEVALUASI, MERANCANG dan
MENENTUKAN BAHAN PENGEMAS YANG COCOK
4. MAMPU MENYUSUN DATA PENUNJANG REGISTRASI
 1. MEMILIKI PENGETAHUAN DALAM FORMULASI

• Memahami dan dapat menjalankan preformulasi

• Dapat membuat formula sediaan obat yang berkualitas
 2. MENGAPLIKASIKAN FORMULA PADA
FASILITAS PRODUKSI

• Melakukan pemilihan mesin dan prosedur pembuatan

• Dapat melakukan scale-up
• Dapat melakukan validasi proses
• Dapat menyiapkan master formula
 3. MAMPU MENGEVALUASI,MERANCANG dan
MENENTUKAN BAHAN PENGEMAS YANG COCOK

 Dapat melakukan pemilihan , pengujian dan penelitian bahan

pengemas
 Dapat melakukan trial pengemasan dan evaluasinya
 Dapat melakukan pengujian stabilitas bahan pengemas
 4. MAMPU MENYUSUN DATA
PENUNJANG REGISTRASI

• Mampu mengevaluasi data-data penunjang proses

registrasi
• Dapat melakukan validasi proses dan membuat
rancangan kemasan
 PENGEMBANGAN PRODUK

• MENGUBAH BAHAN BAKU MENJADI PRODUK SEDIAAN

FARMASI YANG BERKUALITAS MENGGUNAKAN
PROSEDUR FABRIKASI YANG TELAH DITETAPKAN

PRODUK SEDIAAN FARMASI YANG BERKUALITAS ?

 PARAMETERS OF DRUG QUALITY

1. SAFE (AMAN)
TIDAK MENIMBULKAN EFEK SAMPING YANG TIDAK
DIKEHENDAKI PADA PEMBERIAN DOSIS TERAPEUTIK

2. EFFECTIVE (BERKHASIAT)
MENIMBULKAN EFEK FARMAKOLOGIS PADA HEWAN
ATAU MANUSIA

3. ACCEPTABLE (NYAMAN)
DAPAT DITERIMA OLEH PASIEN (PENGGUNA OBAT)
 KANDUNGAN SEDIAAN OBAT

R/ Bahan obat (Zat aktif)

Bahan tambahan (Eksipien)

SAFE BAHAN AKTIF

EFFECTIVE BAHAN AKTIF
ACCEPTABLE EKSIPIEN
 Quality does not just happen

Quality has to be designed and built into a product

during the entire manufacturing process
 MUTU HARUS DI DESAIN

Realisasinya
• Menetapkan metode pembuatan
• Menetapkan proses pembuatan
1. Menetapkan metode pembuatan
Misal : Pembuatan -- Tablet
a. Metode Granulasi Basah ,
- Untuk zat aktif yang tahan pemanasan dan tahan air
b. Metode Granulasi Kering
- Untuk zat aktif yang tahan terhadap tekanan tinggi
akibat pegempaan
c. Metode Kempa Langsung
- Untuk zat- zat yang mempunyai sifat alir dan
kompresibilitas yang baik
Misal : Tablet PARACETAMOL Metode Granulasi Basah
2. Menetapkan proses pembuatan

Penimbangan Pencampuran Penambahan bahan pengikat

waktu pencampuran - volume penambahan

Pengayakan kering Pengeringan Pengayakan basah

- nomer ayakan - lama pengeringan - nomer ayakan

Penambahan bahan eksternal Penabletan

- lama pencampuran - tekanan kompresi
 MUTU HARUS DIBANGUN

Realisasinya
• Mewujudkan apa yang direncanakan
• Mengerjakan apa yang tercatat
• Mencatat apa yang dikerjakan
• Melakukan kontrol sebelum , selama dan sesudah
fabrikasi
1. Mewujudkan apa yang direncanakan

Merealisasikan metode fabrikasi yang sudah

ditetapkan dalam proses produksinya.
 2. Do What Has Been Written Down
( Mengerjakan semua urutan proses fabrikasi yang sudah
ditetapkan )

3. Write Down What Has To Be Done

( Pengisian laporan kerja dan pengamatan pada berkas kerja yang ada
selama proses berlangsung )
 4. Melakukan kontrol sebelum , selama dan sesudah
fabrikasi

• Sebelum : - Ukuran partikel, bentuk partikel,

kelarutan dalam solven, dan lain-lain
• Selama : - Kontrol homogenitas campuran,
kadar air dalam granul
• Sesudah : - Kontrol keseragaman bobot tablet ,
kekerasan ,kerapuhan, waktu hancur
tablet , dan kontrol kandungan zat
aktif
 FORMULASI DAN TEKNOLOGI PENGEMBANGAN
• Bahan aktif (obat) : Untuk memberikan efek terapeutik
• Bahan tambahan (eksipien) :
- memudahkan pembuatan bentuk sediaan
- memperbaiki bentuk penampilan
- meningkatkan stabilitas obat
- melindungi rasa pahit / rasa yang tidak enak
bahan aktif
- mempercepat aksi obat
 Contoh formula tablet Vitamin C

R/ Vitamin C 250 mg
Etil selulosa 100 cps 45 mg
Amilum 50 mg
Talkum 12 mg
Asam stearat 5 mg
PHYSICAL PROPERTIES dari SOLID STATE
• SANGAT PENTING dalam PREFORMULASI
• BERLAKU UNTUK ZAT AKTIF DAN EKSIPIEN
Cakupan :
- UKURAN PARTIKEL , DISTRIBUSI PARTIKEL
- BENTUK PARTIKEL / KRISTAL
- POLIMORFI , HIDRAT, SOLVAT
- TITIK LEBUR , KELARUTAN
- KOEFISIEN PARTISI, DISOLUSI
- FLUIDITAS (SIFAT ALIR), KOMPAKTIBILITAS
- PEMBASAHAN

- PRODUKSI /FABRIKASI
- KETERSEDIAAN FARMASETIK / HAYATI
 SIFAT FISIKA KIMIA - ZAT AKTIF
DOSIS OBAT : Dosis obat besar atau kecil
KELARUTAN DALAM AIR : Obat yang kelarutan dalam air besar ,
disolusi cepat
KOEFISIEN PARTISI : Koefisien partisi berkaitan erat dengan absorpsi
dalam tubuh
STABILITAS OBAT : Penting dalam pemilihan metode pembuatan
MACAM dan FUNGSI EKSIPIEN yang BIASA DIGUNAKAN
• BAHAN PENGISI TABLET : DIBASIC CALCIUM PHOSPHATE,
KAOLIN, LAKTOSA, MANITOL,
AVICEL,AMILUM, SORBITOL,
Ca KARBONAT
• BAHAN PENGIKAT TABLET : GELATIN, ASAM ALGINAT,
AMILUM, CMC Na, ETIL SELULOSA
• BAHAN PENGHANCUR TABLET : AMILUM, Na GLIKOLAT,
AVICEL
• BAHAN PELICIN TABLET : KOLOIDAL SILIKA, TALKUM,
Mg STEARAT
• SUSPENDING AGENT : TRAGAKAN, BENTONIT, PGA, VEEGUM
• BASIS SALEP : VASELIN, LANOLIN, HIDROFILIK, PETROLATUM

• BASIS SUPOSITORIA : OLEUM CACAO, PEG

• PLASTICIZER : GLISERIN, DIETIL FTALAT

• SURFAKTAN : POLISORBAT 80, Na LAURIL SULFAT

• BAHAN PEWARNA : KARMIN, FD&C RED , KARAMEL

• BAHAN PEMANIS : ASAM ASPARTAT, DEKSTROSA, SUKROSA

PEMBUATAN FORMULASI PEMBUATAN TABLET

1. PENETAPAN BERAT ZAT AKTIF

2. PENETAPAN BERAT TABLET
3. PENETAPAN BERAT BAHAN PENGHANCUR
4. PENETAPAN BERAT BAHAN PELICIN
5. MEMPERKIRAKAN BERAT BAHAN PENGIKAT
6. MENETAPKAN BERAT BAHAN PENGISI
 BAHAN PENGHANCUR
Fungsi : - Mempermudah hancurnya tablet
Contoh :
• Amilum kering : 2% - 10%
• Asam alginat : 2% - 10%
• Mikrokristal selulosa : 1% - 10%
Cat : - % tase dari berat tablet
 BAHAN PELICIN

Fungsi : - Memperbaiki fluiditas granul (glidants)

- Mengurangi gesekan dengan dinding matris
- Mencegah lengketnya dengan stempel
Contoh :
- Talk : 1% - 5%
- Magnesium stearat : 0,1 % - 1%
- Aerosil : 0,1 % - 0,5%
Cat : % terhadap berat tablet
 BAHAN PENGIKAT

Fungsi : - Merekatkan partikel serbuk

- Membentuk granul
Contoh :
Amilum : 5% - 15%
Gelatin : 5% - 20%
Etil selulosa : 2% - 5%
Poli vinil pirolidon : 2% - 10%
Natrium alginat : 2% - 10%
 BAHAN PENGISI TABLET
FUNGSI : - MEMPERBESAR VOLUME DAN BERAT TABLET
- MENAIKKAN BOBOT JENIS GRANUL

- Calcium fosfat : menaikkan bobot jenis

- Calcium hidrogen fosfat : untuk kempa langsung
- Dekstrose anhidrat : dapat mengabsorpsi uap air
- Lactose : Spray Dried Lactose, Lactose anhidrat
- Manitol : Untuk tablet hisap
- Mikrokristal selulosa ( Avicel pH 101, pH 102 )
 Metodologi pembuatan formula tablet
Campuran zat aktif dan eksipien Dapat ditablet ?

Uji fluiditas
T > 10 detik Koreksi dengan penambahan
bahan pelicin
Uji pengetapan
T > 20% Granulasi
Uji kompaktibilitas
F > 400 Koreksi dengan penambahan eksipien
dengan harga F yang rendah
Uji kompresibilitas
Bentuk siklus ? Seleksi I
Uji lubrikasi
Bentuk kurva ? Seleksi II
Percobaan skala industri Keseragaman bobot tablet ,
Kekerasan tablet
Kerapuhan tablet
Seleksi akhir Waktu hancur tablet
Disolusi tablet
 INTERAKSI FISIS SELAMA PROSES PRODUKSI

1. FLUIDITAS
2. KOMPAKTIBILITAS / KOMPRESIBILITAS
FLUIDITAS SERBUK / GRANUL

PENDAHULUAN
Sifat alir serbuk berperan pada :
- pengisian pada ruang kompresi pada saat pembuatan tablet
- pengisian pada cangkang kapsul

Apabila :
Fluiditas serbuk baik Pengisian ruang kompresi seragam
Kadar zat aktif antar tablet sama Berat tablet konstan

Efek terapetik identik

 FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH
PADA FLUIDITAS SERBUK

1. Ukuran partikel
- Secara umum, untuk partikel yang ekidimensional
semakin besar diameter maka sifat alir serbuk
semakin baik
- Untuk partikel yang anisometrik maka hasilnya bisa
lain
- Sifat alir paling baik terjadi pada diameter optimum
partikel
2. Bentuk partikel
BENTUK PARTIKEL
3. Kerapatan jenis partikel
Untuk partikel dengan ukuran dan bentuk yang sama, maka
semakin besar kerapatan jenis (ρ)-nya sifat alir serbuk semakin
baik
4. Porositas serbuk
Dengan asumsi porositas adalah celah antar partikel
dan kohesi antar partikel dihilangkan, maka semakin
besar porositas sifat alir semakin baik
5. Elektrostatika
 Semakin besar gaya elektrostatika yang timbul, maka sifat alir
semakin jelek
 Besarnya gaya elektrostatika, dipengaruhi oleh faktor internal,
seperti struktur kimia partikel, bentuk dan ukuran partikel, serta
faktor eksternal seperti tekanan udara, ionisasi atmosfer dan
kelembaban relatif
6. Kelembaban relatif (RH)
Pengaruhnya pada fenomena elektrostatika. Dalam kondisi RH
yang sangat rendah , fenomena elektrostatika semakin kuat
sehingga sifat alir serbuk semakin jelek
7.Kondisi permukaan partikel
• Pengaruhnya secara langsung terlihat pada
permukaan serbuk yang licin, akan memudahkan
serbuk mengalir karena gaya friksi antar partikel
sangat kecil. Demikian juga sebaliknya.
• Secara tidak langsung, permukaan serbuk akan
berpengaruh pada fluiditas serbuk melalui
fenomena elektrostatika dan
penyerapan kelembaban udara
8. Struktur kimia
Tergantung struktur kimianya, maka ada
zat yang bersifat konduktor dan isolator.
9. Metode pengukuran
- Metode langsung
- Metode tidak langsung
Powder densities

Bulk powder tapped powder True volume of powder

43
Powder flow properties
Dipegaruhi oleh:
• Particle size
• Density
• Shape
• Electrostatic charge
• Adsorbed moisture
44
Solubility
• It is important to investigate the solubility of compounds during
preformulation studies.

• Drugs with limited solubility in GIT fluids exhibit poor absorption unless
dosage forms are specially designed for the drug.

45
Solubility
Studi Preformulasi terkait kelarutan meliputi:
• Solubility temperature dependence

• Determination of pKa

• pH solubility profile

• Solubilization mechanisms

• Rate of dissolution

46
Dissolution
Faktor yang berpengaruh terhadap disolusi:
• Polymorphism
• Particle size
• Particle shape
• Solubility
• Surface area
• Wetting properties

47
Stability
• Preformulation studies are the first assessment studies for
chemical stability of a new drug.

• The studies include solution and solid state stability for

handling, formulation, and storage.

48
Solution stability
• Preformulation studies at this stage aim at identifying conditions to form
stable solution of the drug.

• These conditions include the effect of: pH; Temperature; Ionic strengt;
Cosolvent; Light; oxygen.

49
PENGERINGAN
Pendahuluan
• Definisi: sbg penghilangan cairan dr bahan dg menggunakan panas
dan dilakukan dg pemindahan cairan dari permukaan ke dlm fase
uap yang belum jenuh.
• Banyak metode pengeringan tanpa pemanasan
Memeras
Ekstraksi
Adsorbsi dg bahan pengering (Aerosil)
Pendahuluan
Kegunaan pengeringan adalah
Unit proses di industri misal pengeringan granul
Memproses bahan misal lactosa spray-dried
Mengurangi bulk dan berat
Mengawetkan
Memudahkan penghalusan
Kandungan Lembab solid basah

Kandungan lembab solid basah diekspresikan sebagai kg lembab yg

dihubungkan dg solid bebas lembab
Kandungan lembab 0,4 artinya 0,4 kg air yang dipindahkan dari 1 kg solid
bebas lembab sth pengeringan sempurna, kadang dihitung sbg persen
kandungan lembab
Kandungan lembab total adalah jml total liquid yang dihubkan dg solid
basah
Kandungan Lembab solid basah
Ada 2 macam lembab:
Kandungan lembab bebas (free moisture content): air yang mudah
dipindahkan
Kandungan lembab setimbang (equilibrium moisture content):
lembab yang sulit dipindahkan dg kata lain kandungan lembab yang
berada di solid dan dlm keadaan setimbang dg lingkungan
Air yg mudah dipindahkan sering disebut sebagai air bebas (unbound
water) dapat dipindahkan dg proses penguapan biasa
Kandungan Lembab solid basah
Tidak semua lembab dp dipindahkan dari massa solid, krn adanya
kesetimbangan lembab dg udara
Nilai kandungan lembab setimbang berubah dg perubahan
temperatur, kelembaban dan sifat alami solid
Air terikat adalah air yg terperangkap di dalam struktur solid dan
menyebabkannya tidak mudah menguap
Air terikat (bound water) lebih sulit dipindah dibandingkan dg air
bebas (unbound water)
Kelembaban relatif (RH = relative humidity)
Udara pada temperatur tertentu mempunyai kemampuan
mengambil uap air sampai jenuh (100% RH)
RH didefinisikan sebagai:

tekanan uap dr uap air di udara

x100
tekanan uap dr uap air di udara jenuh pd suhu sama

Definisi di atas hampir sama dg persen kejenuhan

Kelembaban relatif (RH = relative humidity)

massa uap per kg udara kering

x100
massa uap yg dibutuhkan utk menjenuhka n
1 kg udara pd suhu sama

Dr 2 rumus di atas terlihat bahwa RH tgt pd

jml lembab di udara
temperature
Kelembaban relatif (RH = relative humidity)
Hrs dicatat: pd pengeringan konvektif dimana udara hangat
dilewatkan di atas permk solid basah, RH mgk naik selama proses
sbg hasil dr:
pengambilan uap air yg teruapkan dr solid basah
pendinginan udara krn panas ditransfer ke solid basah
Jk tjd pendinginan berlebihan mk udara akan mencapai nilai yg
disebut titik embun (dew point) dimana uap akan mengembun
Kelembaban relatif (RH = relative humidity)
Wet-bulb & Dry-bulb temperature
suhu wet-bulb lb rendah
dibandingkan dry-bulb
krn suhu akan terjaga rendah dg
adanya air bebas
kedua temp akan sama jk RH 100%
Hub Web-bulb dan dry-bulb dp ut
menghitung RH
Hubungan antara kandungan lembab setimbang dan RH

Transfer lembab dr solid akan

berhenti jk sudah mencapai
kesetimbangan dg lingk
smkn rendah RH lingkungan smkn
banyak lembab bisa diuapkan dr
solid.
Hilangnya air dr solid basah

air bebas mudah hilang dg

penguapan sp kandungan lembab
setimbang (EMC) tercapai
Sth EMC penambahan waktu
pengeringan tdk akan menurunkan
lembab
Ut menurunkan lembab dr solid adl
dg menurunkan RH lingkungan
Hilangnya air dr solid basah
Cara menurunkan RH lingkungan
Skala besar dg AC
Skala kecil dg Silica gel & phosporus pentoxida mll mekanisme: memindahkan
air dr udara shg RH lingk turun (5 – 10%)
Teori pengeringan
Ada 2 proses pd pengeringan
transfer panas
transfer massa
Panas hrs dipindahkan ke bahan yg dikeringkan ut memasok panas
laten yg diperlukan ut penguapan lembab.
Perpindahan massa dr partikel  ?
Teori pengeringan
konveksi adl perpindahan panas dari satu titik ke titik lain
melalui aliran
konduksi adl perpindahan panas dr satu bagian ke bagian lain dr
partikel yg sama atau dg partikel lain melalui kontak langsung
radiasi adl perpindahan energi panas menggunakan gelombang
elektromagnetik
Pengeringan zat padat
Susut pada saat pengeringan (LOD = Loss on drying) : suatu
pernyataan kelembaban berdasarkan berat basah
Kandungan lembab (MC = Moisture Content) : suatu pernyataan
kelembaban berdasarkan berat kering
berat air dlm sampel
%LOD  x100
berat seluruh sampel basah

berat air dlm sampel

%M C  x100
berat sampel kering
Perilaku zat padat selama pengeringan
Ada 5 tahapan yg terjadi selama proses pengeringan
penyesuaian awal
periode laju konstan
periode penurunan laju I
periode penurunan laju II
kandungan lembab setimbang
Perilaku zat padat selama pengeringan
Penyesuaian laju
zat padat basah yg diletakkan pd oven menyerap panas shg suhu naik
saat yg sama lembab mulai menguap shg mendinginkan zat padat
periode ini selesai pd titik B yaitu saat laju pemanasan = dg laju pendinginan
shg suhu stabil
Perilaku zat padat selama pengeringan
Periode laju konstan
temperatur stabil dan tetap konstan krn lap tipis kelembaban yg tertinggal di
permk solid
antara B dan C lembab yg menguap diganti lembab yg berdifusi
kec difusi = kec evaporasi
pada titik C air dipermk tidak lagi dp digantikan oleh air yg berdifusi.
Perilaku zat padat selama pengeringan
Periode penurunan laju I
laju evaporasi > laju difusi (C – D)
mulai timbul bintik-bintik kering dipermukaan zat padat
laju pengeringan mulai turun
disebut juga periode pengeringan permukaan tidak jenuh
diakhiri saat semua permukaan zat padat kering
Perilaku zat padat selama pengeringan
Periode penurunan laju II
laju pengeringan tergantung dr laju difusi lembab ke permukaan zat padat
penurunan laju pengeringan lebih cepat dibandingkan penurunan laju yg ke
satu
berakhir pada titik E
Perilaku zat padat selama pengeringan
Kandungan lembab setimbang
Setelah titik E dimulai periode kandungan lembab setimbang, penambahan
waktu pengeringan tidak akan menurunkan lembab zat padat
laju pengeringan sama dg nol
kelembaban zat padat berada dlm kesetimbangan dg lingkungan.
 Klasifikasi zat padat berdasar pengeringan
Zat padat tipe granul/kristal
air terkurung pada pori sempit dan terbuka shg mudah berdifusi
co: Ca-sulfat, Zn-oksida, Mg-oksida
periode laju konstan merupakan bag utama dr kurva pengeringan
kesetimbangan kandungan lembab hampir mencapai nol
Klasifikasi zat padat berdasar pengeringan
Zat padat tipe amorf
kelembaban mrpk bag integral bahan ini
co: pati, kasein, Al-hidroksida
periode laju konstan pendek, sedangkan periode penurunan laju panjang
kesetimbangan kandungan lembab masih tinggi
Drier
Beberapa hal yg harus dipertimbangkan saat memilih cara
pengeringan
sensitivitas panas bahan
karakter fisika bahan
kebutuhan menjadi steril
sifat liquid yg dipindahkan
skala operasi
ketersediaan sumber panas
Drier
Beberapa prinsip umum spy pengeringan menjadi efektif
luas permukaan area besar ut perpindahan panas
perpindahan panas efisien per unit area (mensuplai panas laten penguapan
atau panas laten sublimasi pada freeze drying)
perpindahan massa yg efisien dr air yang menguap
perpindahan uap yg efisien
Drier
Tipe-tipe metode pengeringan
pengeringan scr konveksi dr solid basah
statik
dinamik
pengeringan scr konduksi dr solid basah
pengeringan radiasi dr solid basah
pengering utk larutan dan suspensi encer
Freeze drying (pengering beku)
Pengering konveksi
Tray drier (statik)
Pengering konveksi : Tray drier (statik)
Faktor penting yg hrs dikendalikan
uap air melewati lap batas pd permk menuju ke aliran udara
RH harus tidak mencapai kondisi jenuh
tebal lapisan solid
Pengering konveksi : Fluidized bed drier (dinamis)
 Pengering konveksi : Fluidized bed drier (dinamis)
 terjadi turbulensi shg udara panas dp kontak dg partikel tunggal
 pengeringan berjalan cepat krn
udara turbulen menyebabkan perpindahan panas dan massa berlangsung
cepat
 ukuran pengering I kg (skala lab) sampai 200-500 kg utk skala
produksi
Pengering konveksi: Fluidized bed drier (dinamis)
 keuntungan
perpindahan massa dan panas berlangsung efisien shg kec pengeringan
tinggi, dan waktu yg diperlukan lebih singkat dibandingkan tray drier
proses pengeringan terjadi pd semua permukaan partikel tdk hanya pada
permukaan lapisan tumpukan serbuk. Periode laju konstan dan penurunan
laju sgt singkat (mencegah over heating)
suhu disemua bagian sama
turbulensi menyebabkan gesekan antar partikel, partikel mjd lebih sferis
Pengering konveksi: Fluidized bed drier (dinamis)
 keuntungan
mengeliminasi terjadinya migrasi intergranuler
wadah mobile
waktu pengeringan singkat dlm arti tempat kecil dg hasil pengeringan tinggi
 Kerugian
gesekan yg berlebihan dp merusak granul dan menghasilkan debu yg
berlebihan
fines partikel akan masuk dust collector, hindari tjdnya segregasi dan
kehilangan fines partikel
pergerakan partikel yg sgt kuat dp menyebabkan timbulnya muatan listrik
statis
Pengering konduksi: Vacuum oven
Pengering konduksi: Vacuum oven
Bagian dr vacuum oven:
jacketed vessel
condensor
vacuum pump
tekanan saat alat bekerja 0.03 – 0.06 bar, saat tersebut air mendidih
pd 25 – 350C
skala besar, uk 1.5 m dg 20 rak
jarang digunakan (hanya utk skala lab)
Pengering konduksi: Vacuum oven
Keuntungan:
pengeringan dicapai pd suhu rendah
hanya ada sedikit udara pada saat pengoperasian shg meminimumkan
resiko oksidasi
Pengering radiasi
berbeda dg model pengeringan konveksi dan konduksi pd model
radiasi tdk memerlukan media utk perpindahan panas
energi radiasi dp melewati ruang hampa
tdk digunakan radiasi infrared krn:
diabsorpsi sgt cepat
penetrasi tdk dalam
Digunakan radiasi microwave
 = 10 mm – 1 m shg penetrasi lb baik dr IR
Pengering radiasi
Radiasi microwave diproduksi oleh magnetron mll jendela polipropilen
pd chamber pengering
Digunakan frekuensi 960 – 2450 MHz
Panas krn gelombang mikro masuk ke solid basah scr seragam
Loss factor: rasio dr emergi microwave yg diabsorpsi oleh tiap partikel,
smkn besar loss factor smkn besar absorpsi energi microwave
Pengering radiasi
Material Loss factor
Metanol 13.6
Ethanol 8.6
Air 6.1
Isopropanol 2.9
amilum jagung 0.41
Mg carbonate 0.08
Laktosa 0.02
Pengering radiasi

•
Pengering radiasi
Mekanisme pengeringan:
Radiasi dihasilkan oleh magnetron, masuk mll jendela polipropilen.
Radiasi diabsorpsi oleh lembab dlm granul basah
Panas yg terjadi menyebabkan penguapan lembab dr granul
Saat pengeringan komplet mk radiasi akan meningkat, krn solid kering tdk
mengabsorpsi radiasi spt lembab
Kenaikkan radiasi dideteksi magnetron yg akan mati dg sendirinya.
Pengering radiasi
Keuntungan
Pengeringan cepat pd suhu rendah
Efisiensi panas tinggi, casing tetap dingin
Tumpukan serbuk tetap, menghindari tjdnya debu dan gesekan
Migrasi dieliminasi
Alat sgt efisien
Titik akhir pengeringan diukur dg mengukur energi microwave sisa
Pengering radiasi
Kerugian
Ukuran kecil
Hati-hati dlm penggunaan krn adanya radiasi microwave
Pengering utk larutan dan suspensi encer
Tujuan pengering ini
Menyebarkan larutan shg mp luas area sebesar mgk untuk perpindahan panas
dan massa
Mengumpulkan solid kering
Ada 2 macam
Pengering drum
Pengering semprot (Spray drier)
Pengering utk larutan dan suspensi encer
Pengering Drum
• Diameter 0.75 – 1.5 m
• Panjang 2 – 4 m
• Pemanasan dr dalam
• Liquid disebarkan di permk drum
(dg feed pan)
• Drum dipanaskan dg uap atau air
panas
• Kec pengeringan dikendalikan dg
– Kec putar drum
– Temp drum
Pengering utk larutan dan suspensi encer Pengering Drum
Keuntungan
Pengeringan berlangsung cepat
Alat kecil tdk memerlukan ruang yg luas
Waktu pemanasan singkat
Drum ditutup dg vacuum jacket, mencegah suhu pengeringan turun
Solid kering berbentuk flake (lempengan)
Pengering utk larutan dan suspensi encer Pengering Drum
Kerugian
Kondisi pengeringan hrs benar-benar terkontrol
Kec putar
Ketebalan liquid
Suhu drum
Pengering utk larutan dan suspensi encer
Pengering Semprot (spray drier)
Luas permk area utk transfer panas dan massa besar
Drying chamber resembles a cyclone
Menjamin sirkulasi udara yg baik
Transfer panas dan massa
Memisahkan solid kering dg gaya sentrifugal
Karakter solid kering dikendalikan oleh ukuran tetesan
Produk seragam dg bentuk hollow spheres kdg dg lubang kecil
Pengering utk larutan dan suspensi encer
Pengering Semprot (spray drier)
Pengering utk larutan dan suspensi encer
Pengering Semprot (spray drier)
Keuntungan
Krn banyaknya tetesan2 kecil mk penguapan berjalan cepat
Suhu tetap rendah krn panas yg terpaparkan adl panas laten penguapan
Produk mp bulk density tinggi dan kec disolusi tinggi
Bentuk dan ukuran partikel solid terkontrol
Produk free flowing
Pengering utk larutan dan suspensi encer Pengering
Semprot (spray drier)

Kerugian
peralatan sgt besar, utk skala industri tinngi 15 m dan lebar 6 m
waktu pengeringan agak lambat, utk menghindari kondensasi
Kegunaan
sgt berguna untuk bahan termolabil
output 2000 kg/jam
ukuran 1-7 mm berbentuk sferis
dpt mengeringkan dlm kondisi aseptis, dg filter
Freeze drying (pengering beku)
Digunakan untuk bahan yg sangat peka terhadap panas
Protein, produk darah, organisme
Larutan dibekukan, kmd tekanan diatas kondisi bekunya diturunkan
dan air akan dipindahkan dg sublimasi
Freeze drying (pengering beku)
Diagram fase air
Ada 3 area, masing-masing satu fase
Garis menggambarkan kondisi 2 fase
Ada satu titik yang disebut titik triple point, air berada pada 3 fase
Freeze drying (pengering beku)
Diagram fase air
Di bawah garis BO adl titik
didih air
Di atas garis AO adl titik leleh
air
Dibawah garis CO air berubah
dari solid ke gas
Freeze drying (pengering beku): Diagram fase air
Pd tekanan atmosfer
Es akan mencair pada suhu 0 0C
Jk pemanasan diteruskan sampai 100 0C maka air dalam wujud cair akan
berubah menjadi uap
Jika tekanan dibuat dibawah tekanan triple point maka jika es
dipanaskan akan berubah menjadi uap tanpa melalui proses pencairan
 pengeringan dapat terjadi pada suhu dibawah 0 0C
Freeze drying (pengering beku): Diagram fase air
Supaya sublimasi tetap tjd mk tekanan dijaga tetap di bawah triple
point  uap air dipindahkan secepat mungkin
Panas laten penyubliman 2900 kJ/kg lb besar dibandingkan dg panas
laten penguapan pd tekanan atmosfer shg panas harus tetap
disediakan
Freeze drying (pengering beku) :Aplikasi diagram fase air
utk freeze drying

Penurunan titik beku krn adanya bahan terlarut shg hrs dibekukan di
bawah suhu beku air murni, biasanya -10 sp -30 0C
Sublimasi yg muncul pd permk beku berjl sgt lambat ( ketebalan 1 mm
es/ jam)
Pd tekanan rendah uap air yg dihasilkan hrs secepatnya dipindahkan
ut mencegah kenaikan tekanan sp diatas titik triple point
Produk hrs tetap steril sth pengeringan, dicegah kembalinya uap ke
bahan
Freeze drying (pengering beku)

Ada 5 tahapan dalam pengeringan beku

Tahap pembekuan
Tahap aplikasi vakum
Tahap sublimasi
Pengeringan kedua
Pengemasan
Freeze drying (pengering beku)

Tahapan dlm pengeringan beku

Tahap pembekuan
Shell freezing
Utk blood product
Botol diputar perlahan dlm posisi hampir horisontal pd pendingin
Liquid yg membeku mjd tipis
Botol bisa jg dalam posisi vertikal, didinginkan dg udara dingin
 Freeze drying (pengering beku)

Tahapan dlm pengeringan beku

Tahap pembekuan
Centrifugal evaporative freezing
Larutan diputar pd wadah kecil dg sentifuge
Mencegah foaming
Biasanya utk ampul.
Freeze drying (pengering beku)

Tahap aplikasi vakum

Container hrs terhubung vacum
Fungsi vakum
Menjaga tekanan di bawah titik triple point
Menyerap lembab yg dihasilkan
Freeze drying (pengering beku)

Tahap sublimasi
Panas penyubliman hrs tersedia, bila tdk sublimasi berlangsung sgt lambat
Pengeringan primer: dp menurunkan kandungan lembab sampai 0.5%
Panas latent penyubliman hrs tersedia
Lembab hrs segera dipindahkan
Perpindahan panas
Kekurangan mk pengeringan akan lama
Kelebihan akan timbul pelelehan
Freeze drying (pengering beku)

Tahap sublimasi
Perpindahan panas
Tiap botol diletakkan pd silinder pemanas
Transfer panas dikontrol 5 W m-2 K-1, panas berlebihan menimbulkan pelelehan
Perpindahan uap
Hrs selalu dipindahkan
Dp dibantu dg pompa vakum
Kapasitas pompa hrs besar 1 g es dp menghsilkan 1000L uap air
Freeze drying (pengering beku)

Tahap sublimasi
Kecepatan pengeringan
Kecepatan pengeringan sangat lambat
1 mm tebal/jam
Pengeringan berada pada tahap laju konstan hampir pada semua waktu pengeringan
Terdp tekanan uap optimum utk kec maksimal sublimasi
Freeze drying (pengering beku)

Pengeringan kedua
Ut memindahkan sisa lembab dr pengeringan primer
Pada suhu 50 – 60 0C
Temperatur tinggi ini tdk merusak bahan krn kadar air yg sudah sgt rendah
Freeze drying (pengering beku)

Pengemasan
Pengemas harus bisa benar-benar melindungi product dr lembab
 Freeze drying (pengering beku)

Keuntungan freeze drying

Pengeringan tjd pd suhu sgt rendah shg kerja enzim dihambat dan dekomposisi
kimia diminimalkan
Volume akhir produk sama dg volume awal, produk ringan dan berpori
Bentuk berpori dr produk akan mudah dilarutkan kembali
Tdk ada konsentrasi larutan selama proses (dlm kondisi beku)
Proses dlm kondisi vakum shg tdk kontak dg udara, oksidasi dapat diminimalisasi
Freeze drying (pengering beku)

Bentuk yg berpori siap, sangat mudah larut merupakan ciri produk yg

higroskopis
Proses sangat lambat dan sangat mahal
Migrasi
Suatu fenomena yg muncul selama pengeringan
Sebagai akibat dr perpindahan cairan pada partikel basah
Air berpindah ke permk solid membawa bahan-bahan terlarut
Obat yg terlarut pd pengeringan konvektif akan berpindah ke
permukaan
Migrasi
Macam-macam migrasi
Migrasi intergranuler :
bila solute (bahan terlarut) pindah dr granul ke granul
Dapat menimbulkan ketidakseragaman zat aktif
Terjadi pd tray drying
Migrasi intragranuler
Bila solute berpindah ke pinggir tiap granul
Pada fluidized drying
Migrasi
Akibat migrasi
Kehilangan zat aktif
Pada fluidized bed dryer akan terjadi migrasi intragranular, obat berada dipermukaan granul
Bila granul bertabrakan satu sama lain dan terkikis, zat aktif berubah mjd debu dan dibuang
selama proses
Ketidakseragaman kadar zat aktif (tray drier)
Mottling
Warna tablet tidak merata
Migrasi bahan pengikat
Granul bertambah kuat
Sulit hancur
Migrasi
Faktor yg berpengaruh pada migrasi
Formulasi
Proses
Formulasi
Sifat substrate
Kalau substrat mp afinitas tinggi pd bahan terlarut maka migrasi kecil
Beruntung banyak eksipien tablet mp afinitas thd bahan terlarut
Absorben (MCC, amilum) meminimalisasi migrasi
Pewarna tdk larut air menurunkan migrasi zat warna
Migrasi
Formulasi
Viskositas cairan granulasi
Meningkatnya viskositas meminimalkan pergerakan lembab krn friksi liquid
Semakin tinggi viskositas migrasi semakin kecil
Proses
metode pengeringan
pada pengeringan fixed bed cenderung terjadi migrasi intergranular
pengeringan radiasi mengeliminasi migrasi krn panas merata
Migrasi
Proses
metode pengeringan
pengeringan fluidized bed cenderung terjadi migrasi intragranuler
jumlah kandungan lembab awal
Untuk meminimalkan migrasi
gunakan sesedikitmungkin cairan granulasi
buat granul sekecil mungkin yg masih baik sifat alirnya
Migrasi
Untuk meminimalkan migrasi
hindari penggunaan tray drying kecuali tdk ada yg lain
jk hrs pakai tray drying, sth pengering dicampur
jk intragranular mrpk masalah, pertimbangkan penggunaan vakum atau
microwave drier
Mixing
 Mixing

Powder mixing Solid dispersion Immiscible liquid

The goal: homogen

Mixing and products
• Tablets, capsules, sachets, dry powder inhaler (powder mixing)
• Linctuses (mixing of miscible liquid)
• Pastes and suspension (dispersion of solid particles)
Type of mixture -Negative
• Negative mixture: component tend to separate out, for example:
suspension
• Negative mixture are generally difficult to form and maintain and
require a higher degree of mixing efficiency.
Type of mixture -Neutral
• Neutral: component have no tendency to mix spontaneously or
segregate spontaneously once work has been input to mix them.
• Examples: powder, pastes,ointment.
Type of mixture -Positive
• Positive: mix spontaneously and irreversible.
• No input energy
• No problem during manufacture
Note:

The type of mixture might change during processing. Exp: Negative to

neutral.
 Mekanisme pencampuran

• Difusi
Gerakan random individual partikel
• Konfeksi
Gerakan sekelompok partikel
• Shear
Gerakan partikel dan terjadinnya perubahan konfigurasi karena intervensi

Mekansime mana yang dominan :

Tipe mixer, kondisi (mixer load, speed), flowability powder
 Mixing

Homogen

Parameter
What is mixing?
• Gerakan partikel ke segala arah (3 dimensi)
• Pencampuran acak (random): Campuran dimana probabilitas partikel
tertentu sama di semua bagian campuran.
What is homogen?

Pencampuran sempurna (ideal): masing-masing partikel berbeda saling

terdistribusi sempurna