PENGEMBANGAN

FARMASETIK BENTUK
SEDIAAN CAIR
LINDA MARGATA
 Formulir Dosis

• Menurut FDA: “Bentuk sediaan adalah bentuk fisik di mana obat diproduksi
dan dikeluarkan.
• Dalam menentukan bentuk sediaan, FDA memeriksa faktor-faktor seperti:
1. Keanggunan: penampilan fisik produk obat,
2. Stabilitas: bentuk fisik produk obat sebelum disalurkan ke pasien,
3. Akseptabilitas: cara produk diberikan,
4. Khasiat: frekuensi pemberian dosis, dan
5. Keselamatan: bagaimana apoteker dan profesional kesehatan lainnya dapat
mengenali dan menangani produk ”
 LIQUID DOSAGE FORM

• Bentuk fisik produk obat yang dapat dituang menunjukkan perilaku aliran
Newtonian atau pseudoplastik dan sesuai dengan wadahnya pada suhu kamar
• Sebaliknya, semipadat tidak dapat dituang dan tidak mengalir pada tegangan
geser rendah atau sesuai dengan wadahnya pada suhu kamar [12].
• Menurut sifat fisiknya, bentuk sediaan cair dapat berupa sistem atau larutan
terdispersi.
 SISTEM PENYEBARAN

• Sistem terdispersi adalah bentuk sediaan yang terdiri dari dua fase atau lebih, dimana
satu fase didistribusikan ke fase lain
• Jika sistem terdispersi dibentuk oleh fase cair, maka itu dikenal sebagai “emulsi. ”
• Sebaliknya, sistem terdispersi disebut "suspensi" ketika bentuk sediaan cair dicapai
dengan distribusi fase padat tersuspensi dalam matriks cair. Fase padat suspensi
biasanya merupakan zat obat, yang tidak larut atau sangat sulit larut dalam matriks
 SOLUTIONS

• Larutan mengacu pada dua atau lebih zat yang dicampur secara homogen
• Meskipun kelarutan mengacu pada konsentrasi zat terlarut dalam larutan jenuh pada
suhu tertentu, dalam farmasi, bentuk sediaan cair larutan tidak jenuh untuk
menghindari kristalisasi obat dengan penyemaian partikel atau perubahan pH atau
suhu.
• Pengendapan kristal obat adalah salah satu ketidakstabilan fisik yang paling penting
dari solusi yang dapat mempengaruhi kinerjanya
• Air adalah pelarut yang paling banyak digunakan dalam pembuatan larutan; namun,
ada juga beberapa solusi non-air komersial di pasar farmasi
 PEMBUATAN BENTUK DOSIS CAIR
NONPARENTERAL

• Pembuatan bentuk sediaan cair dengan perencanaan berorientasi pasar meliputi tahap-tahap berikut
sehubungan dengan persyaratan praktik manufaktur yang baik (GMP) khusus:
1. perencanaan kebutuhan bahan,
2. persiapan cair,
3. pengisian dan pengepakan,
4. penjualan produk obat,
5. penanganan vendor, dan
6. pelayanan pelanggan
 OPTIMASI STRATEGI PENGEMBANGAN OBAT

• Menurut Sokoll: Fase-fase pengembangan obat meliputi:

1. penemuan,
2. perkembangan praklinis,
3. perkembangan klinis,
4. pengajuan izin,
5. persetujuan/lisensi dan
6. penerimaan terakhir.
• Penemuan biasanya mencakup penelitian dasar, identifikasi obat dan proses tahap
awal dan pengembangan metode analitik
 UNIT OPERASI ATAU BATCH

• Pekerjaan atau operasi "batch" didefinisikan sebagai unit kerja.

• Bahan baku, produk obat setengah jadi (bulk), dan produk obat jadi ditangani
secara batch.
• Setiap jenis bahan yang berbeda yang digunakan selama proses, seperti
pengepakan produk, harus dikelola secara batch.
• Ini berlaku juga untuk alat bantu proses dan fasilitas operasi
 LANGKAH PROSES MANUFAKTUR CAIRAN

• Perencanaan Kebutuhan Material

1. Penelitian dan pengembangan protokol dan pemilihan bahan;
2. perolehan dan analisis bahan baku;
3. desain fisik pabrik, bangunan, dan instalasi;
4. pemilihan dan akuisisi peralatan;
5. seleksi personel dan pelatihan awal; dan
6. sistem informasi pemantauan.
• Persiapan cair
1. Penelitian dan pengembangan protokol tentang peracikan cair;
2. peningkatan skala peracikan produk curah;
3. pengendalian dan pemeliharaan fisik pabrik;
4. pemeliharaan dan renovasi peralatan;
5. pelatihan berkelanjutan personel dan rencana kompensasi personel; dan
6. pengawasan laporan sistem.
• Mengisi dan Pengepakan
1. Penelitian dan pengembangan protokol tentang pengisian dan
pengemasan;
2. peningkatan skala pengisian dan pengemasan produk obat jadi;
3. pengendalian dan pemeliharaan fisik pabrik;
4. pemeliharaan dan renovasi peralatan;
5. pelatihan berkelanjutan personel dan rencana kompensasi personel; dan
6. pengawasan laporan sistem.
• Penjualan Produk Obat
1. Penelitian dan pengembangan protokol mengenai penyimpanan produk;
2. proses distribusi;
3. pelatihan berkelanjutan personel dan rencana kompensasi personel; dan
4. pengawasan laporan sistem.
• Penanganan Vendor
1. Protokol penelitian dan pengembangan mengenai tindakan pencegahan untuk menjaga
stabilitas produk;
2. pengendalian stok vendor; dan
3. laporan sistem penjualan.
• Pelayanan pelanggan
1. Penelitian dan pengembangan protokol tentang penyimpanan dan penanganan di rumah untuk
menjaga stabilitas produk;
2. hubungan dengan perusahaan asuransi kesehatan dan profesional perawatan kesehatan;
3. materi pendidikan untuk konseling pasien; dan
4. laporan sistem layanan pelanggan.
 PROTOCOLS

• Protokol adalah pola yang dikembangkan dengan mengulangi prosedur dan memperbaiki masalah yang
diidentifikasi setiap kali prosedur diikuti.
• Oleh karena itu, protokol adalah entitas dinamis yang awalnya dapat dikembangkan di tingkat laboratorium
tetapi harus disesuaikan di setiap langkah baru dalam proses peningkatan skala.
• Ketika proses manufaktur naik dalam skala, jumlah orang yang terpengaruh oleh protokol meningkat secara
geometris.
• Awalnya, informasi dapat diperoleh dari referensi perpustakaan, tes pribadi, pelatihan interpersonal, dan
protokol laboratorium sebelumnya.
• Namun, ketika produksi ditingkatkan, informasi yang diperlukan untuk menyempurnakan proses berasal dari
pemantauan proses itu sendiri
PENDEKATAN
• Abad baru FDA telah mengidentifikasi pendekatan QbD sebagai
"komponen kunci" berdasarkan kontrol kualitas proses sebelum hasil
akhir industri
• Kerjasama antara anggota industri dan regulator meningkat ketika
industri menjelaskan dengan jelas apa yang dilakukannya dan agensi
dapat memahami formulasi dan proses produksi.
• Untuk menerapkan QbD sebagai pendekatan sistemik, perusahaan memulai
dengan memahami, langkah
• langkah demi langkah, desain ruang, desain bentuk sediaan, proses pembuatan,
dan parameter proses kritis yang akan dikontrol untuk mencapai blok bangunan
baru yang merupakan ekspektasi varians dalam parameter proses kritis yang
dapat diterima
• Menurut FDA, parameter penting selama proses pembuatan bentuk sediaan cair nonparenteral dapat muncul di:
1. desain sistem pabrik fisik,
2. peralatan,
3. protokol penggunaan dan pemeliharaan,
4. bahan baku,
5. penggabungan,
6. kontrol kualitas mikrobiologi,
7. keseragaman suspensi dan emulsi, dan
8. mengisi dan mengemas
• Proses isolasi dan pemasangan sistem penyaringan udara yang sesuai di
• pabrik fisik dapat mengurangi paparan produk terhadap kontaminasi kimia
dan mikrobiologis.
• Selain itu, penggunaan sistem penghilang debu yang sesuai serta sistem
pemanas, ventilasi, dan pendingin udara (HVACS) dapat membantu menekan
ketidakstabilan bahan kimia produk.
• Peralatan desain sanitasi, termasuk jalur transfer, serta yang sesuai
• protokol pembersihan dan sanitasi dapat mengurangi kontaminasi kimia dan
mikrobiologis dalam produk akhir.
• Ketidakstabilan kimia dapat dikurangi dengan menimbang jumlah cairan yang
tepat daripada menggunakan pengukuran volumetrik, menghindari penggunaan
umum koneksi antar proses, dan menggunakan peralatan batching yang sesuai.
• Ukuran partikel bahan baku sangat penting untuk mengontrol pembubaran dalam
larutan serta keseragaman dalam suspensi dan emulsi.
• Kontrol suhu selama peracikan penting karena panas membantu mendukung operasi
pencampuran dan/atau pengisian, tetapi, sebaliknya, pencampur energi tinggi dapat
menghasilkan tingkat panas yang merugikan yang mempengaruhi stabilitas produk.
• Terlalu banyak panas dapat menyebabkan ketidakstabilan kimia dan fisik seperti
perubahan ukuran partikel atau kristalisasi obat dalam suspensi, pembubaran dan
kehilangan potensi obat dalam suspensi, oksidasi komponen, dan aktivasi
pertumbuhan mikrobiologi setelah degradasi senyawa serta pengendapan zat terlarut.
senyawa dalam larutan
• Keseragaman suspensi tergantung pada viskositas dan faktor segregasi
sedangkan kelarutan, ukuran partikel, dan bentuk kristal menentukan
keseragaman emulsi.
• Kekurangan air deionizer - program pemantauan dan sistem pengawet produk
memfasilitasi kontaminasi mikroba.
• Keseragaman pengisian sangat diperlukan untuk keseragaman potensi produk
unit-dosis dan tergantung pada operasi pencampuran.
• Kalibrasi alat ukur yang disediakan dan penggunaan wadah bersih akan
memungkinkan pemberian jumlah yang tepat dari komponen yang diharapkan
dalam bentuk sediaan cair
• Spesifikasi produk utama adalah:
1. batas mikroba dan metode pengujian,
2. ukuran partikel,
3. viskositas,
4. pH, dan
5. pembubaran komponen.
• Validasi proses memerlukan kontrol parameter kritis yang diamati selama peracikan dan peningkatan
skala.
• Pemeriksaan stabilitas produk didasarkan pada degradasi kimia dari komponen aktif dan interaksi dengan
sistem penutupan, konsekuensi fisik dari hilangnya kelembaban, dan kontrol kontaminasi mikroba
ASPEK KRITIS PROSES
MANUFAKTUR CAIRAN
 PHYSICAL PLANT

• Sistem Pemanas, Ventilasi, dan Pendingin Udara

1. Pabrikan harus menjamin pemanasan, ventilasi, dan penyejuk udara yang
memadai di tempat-tempat di mana obat-obatan yang labil diproses
2. Pabrik percontohan atau skala produksi berbeda dari skala laboratorium
dalam hal rasio volume terhadap luas permukaan relatif besar. Jadi, untuk
suhu suboptimal yang berkepanjangan, bejana berjaket atau pemanas imersi
atau unit pendingin dengan waktu sirkulasi yang cepat mutlak diperlukan
Isolasi Proses
1. Untuk meminimalkan kontaminasi silang dan kontaminasi mikrobiologis,
pabrikan dapat mengembangkan prosedur khusus untuk isolasi proses.
2. Tingkat isolasi fasilitas tergantung pada jenis produk yang akan diproduksi.
3. Misalnya, steroid dan sulfa membutuhkan lebih banyak isolasi daripada
produk oral over-the-counter (OTC).
• Sistem Penghapusan Debu
1. Efisiensi sistem penghilangan debu tergantung pada jumlah dan karakteristik debu yang dihasilkan
selama penambahan zat obat dan eksipien bubuk ke bejana manufaktur
2. Industri farmasi biasanya menghasilkan beberapa jenis debu atau asap selama pemrosesan.
3. Faktor penting untuk memilih pengumpul debu adalah perawatan, uji pengganti, ekonomi, dan
penahanan.
4. Selain itu, penarikan kembali partikel halus, posisi vertikal atau horizontal, efisiensi, tahan tekanan,
masa pakai, serta kapasitas penyegelan untuk bekerja melalui kantong merupakan faktor penting
terkait pemilihan filter sistem penghilangan debu.
• Sistem Filtrasi Udara
1. Efisiensi sistem penyaringan udara harus ditunjukkan oleh permukaan atau
udara
2. pengambilan sampel data di mana udara disirkulasikan kembali
3. Sampler lingkungan jejak udara untuk industri farmasi didasarkan pada teknik
impaksi celah ke agar untuk keberadaan mikroorganisme yang layak
4. https://www.youtube.com/watch?v=eA3rPnx_OMQ
 PERALATAN

• Desain Sanitasi
1. Pompa, katup, pengukur aliran, dan peralatan lainnya harus mudah disanitasi.
2. Bahan yang digunakan dalam desain harus menjamin kesesuaian higienis
dengan peralatan lain, produk, lingkungan, sistem lain seperti listrik, hidrolik,
uap, udara, dan air, serta metode dan produk yang digunakan untuk
pembersihan dan sanitasi.
3. Peralatan harus dapat mengalir sendiri untuk memastikan pengumpulan
produk atau cairan
• Prosedur Operasi Standar untuk Membersihkan Peralatan Produksi
1. Banyak perusahaan memiliki masalah dengan standarisasi prosedur
operasi untuk langkah pembersihan dan bahan yang digunakan
2. Pendekatan terbaik untuk memvalidasi SOP adalah dengan mengujinya,
menggunakannya sebagai alat pelatihan, dan mengamati hasil yang
diperoleh oleh orang yang berbeda.
• Pembersihan dan Sanitasi Jalur Transfer
1. Pipa harus keras, mudah dibersihkan, dan disanitasi.
2. Untuk menghindari pengumpulan uap air dan kontaminasi mikrobiologis, selang harus
disimpan dengan cara yang memungkinkannya mengalir daripada dilingkarkan.
3. Panas dianggap sebagai salah satu perlakuan fisik yang paling efisien untuk sanitasi
peralatan farmasi dan dapat digunakan untuk sanitasi selang yang telah dibersihkan.
Resirkulasi air panas pada suhu 95 o C selama minimal 100 menit memungkinkan
eliminasi bakteri
• Pengambilan Sampel Permukaan yang Dibersihkan untuk Kehadiran Residu
1. Metode pembersihan divalidasi dengan mengambil sampel permukaan peralatan
yang dibersihkan untuk keberadaan residu
2. Karakteristik peralatan dan kelarutan residu merupakan faktor yang mendukung
pemilihan metode pengambilan sampel yang akan digunakan
3. Ada dua jenis umum metode pengambilan sampel yang dapat diterima: pengambilan
sampel permukaan langsung dengan menyeka permukaan dan pengambilan sampel
bilas dengan kontrol dalam proses produksi rutin
https://www.youtube.com/watch?v=IE5uuGDnPog
Menetapkan Batas yang Sesuai untuk Tingkat Residu Pembersihan Pascaperalatan
• Tingkat residu yang sangat rendah dapat ditentukan karena kemajuan teknologi menawarkan
metode analisis yang lebih sensitif.
• Pabrikan harus mengetahui informasi toksikologi dari bahan yang digunakan dan jumlah residu
yang potensial setelah terpapar ke permukaan peralatan.
• Oleh karena itu, pabrikan harus menetapkan batas residu yang tepat setelah pembersihan
peralatan dan secara ilmiah membenarkan batas-batas ini.
• Batas yang ditetapkan harus aman secara klinis dan farmasi, realistis, layak, dan dapat
diverifikasi
Koneksi
• Konektor dan manifold tidak boleh untuk penggunaan umum. Misalnya,
berbagi konektor dalam pasokan air, premix, atau tangki pasokan bahan baku
dapat menjadi sumber kontaminasi silang.
Waktu antara Penyelesaian Pembuatan dan Inisiasi Pembersihan
• Waktu yang mungkin berlalu dari penyelesaian operasi manufaktur hingga
inisiasi pembersihan peralatan juga harus dinyatakan di mana penundaan yang
berlebihan dapat mempengaruhi kecukupan prosedur pembersihan yang
ditetapkan.
• Misalnya, produk sisa dapat mengering dan menjadi lebih sulit dibersihkan
Berat dalam Formulasi
1. Sifat aliran cairan jarang bervariasi karena kerapatan konstan pada suhu konstan.
2. Larutan dan suspensi oral diformulasikan berdasarkan berat (gravimetri) agar dapat
mengukur volume akhir berdasarkan berat sebelum pengisian dan pengepakan.
3. Pengukuran volumetrik jumlah cairan yang akan digunakan untuk pembuatan bentuk sediaan
cair telah menunjukkan variabilitas yang lebih besar daripada cairan tertimbang.
4. Misalnya, pengukuran volume akhir yang tidak akurat dengan menggunakan tongkat celup
atau garis pada tangki dapat menyebabkan kesalahan analisis lebih lanjut dan perubahan
potensi.
Lokasi Katup Pelepasan Bawah di Tangki Batching
• Katup pelepasan bawah harus ditempatkan tepat di bagian bawah tangki.
• Dalam beberapa kasus, katup ditemukan beberapa inci hingga satu kaki di
atas bagian bawah tangki
 UKURAN PARTIKEL BAHAN BAKU

Bahan baku
dalam Solusi
• Ukuran Partikel Bahan Baku dalam Solusi
1. Ukuran partikel dipengaruhi oleh proses pemecahan partikel, bentuk kristal, dan/atau bentuk
garam obat.
2. Ukuran partikel dapat mempengaruhi laju disolusi bahan baku dalam proses manufaktur.
3. Bahan baku dengan ukuran partikel yang lebih halus dapat larut lebih cepat karena memiliki
luas permukaan yang lebih besar dalam kontak dengan pelarut dibandingkan dengan ukuran
partikel yang lebih besar ketika produk dikompon.
4. Pencampuran yang lebih cepat menyebabkan partikel lebih cepat rusak dan larut. Selain itu,
partikel terhidrasi kurang larut daripada pasangan anhidratnya
• Obat padat dapat terjadi sebagai zat kristal murni yang dapat diidentifikasi
secara pasti
• bentuk atau sebagai partikel amorf tanpa struktur yang pasti. Bentuk amorf
suatu bahan kimia biasanya lebih mudah larut daripada bentuk kristal
sedangkan bentuk kristal biasanya lebih stabil daripada bentuk amorf.
• Mekanisme untuk meningkatkan kelarutan obat yang tidak larut adalah:
1. hidrofilisasi: pengurangan sudut kontak atau sudut antara permukaan cair dan
padat, yang dapat diakses dengan pencampuran intensif obat hidrofobik
dengan sejumlah kecil larutan metilselulosa
2. pembentukan mikroemulsi: dengan menutupi partikel kecil dengan surfaktan
untuk mendapatkan mikromisel yang hanya terlihat dalam bentuk opalesensi;
dan,
3. pembentukan senyawa pengompleks: dengan menambahkan zat terlarut
untuk membentuk kompleks reversibel larut. Namun, metode terakhir
digunakan dengan beberapa batasan
Bahan Baku dalam Suspensi
Ukuran Partikel Obat dalam Suspensi
• Stabilitas fisik suspensi dapat ditingkatkan dengan mengontrol distribusi ukuran partikel
• Perubahan ukuran partikel obat yang tidak terkontrol dalam suatu suspensi mempengaruhi
disolusi dan absorpsi obat pada pasien.
• Zat obat dengan ukuran partikel yang lebih halus dapat diserap lebih cepat dan partikel yang
lebih besar tidak dapat diserap.
• Agregasi atau pertumbuhan kristal dievaluasi dengan pengukuran ukuran partikel
menggunakan mikroskop dan penghitung Coulter atau lebih disukai teknik yang
memungkinkan sampel diselidiki dalam keadaan alami.
• Partikel biasanya sangat halus (1 – 50 m). Misalnya, suspensi topikal menggunakan
ukuran partikel kurang dari 25 m [6]. Ukuran partikel obat merupakan pertimbangan
yang paling penting dalam formulasi suspensi, karena laju sedimentasi sistem dispersi
dipengaruhi oleh perubahan ukuran partikel.
• Partikel yang lebih halus menjadi saling berhubungan dan menghasilkan agregasi
partikel diikuti dengan pembentukan sedimen yang tidak dapat diresuspensi, yang
dikenal sebagai caking produk.
• Dua penyebab utama agregasi dan caking adalah ikatan energik dan ikatan melalui
materi bersama
Bahan Baku dalam Emulsi
Ukuran Partikel dalam Emulsi
• Ketika obat padat tersuspensi dalam emulsi, bentuk sediaan cair dikenal
sebagai dispersi kasar.
• Selain itu, dispersi koloid memiliki partikel padat sekecil 10 nm – 5 m dan
dianggap sebagai cairan antara larutan sejati dan dispersi kasar.
 PERMOHONAN: EFEK PANAS DAN WAKTU
PROSES

• Penghapusan oksigen untuk memproses bahan yang membutuhkan oksigen

untuk terurai adalah dimungkinkan dengan metode seperti pembersihan
nitrogen, penyimpanan dalam tangki tertutup, serta instruksi khusus untuk
operasi manufaktur
• Pembubaran Obat dalam Larutan. biasanya, obat larut lebih cepat ketika suhu
meningkat karena getaran partikel ditambah dan molekul bergerak terpisah
untuk membentuk cairan. Pendekatan kosolven sangat penting jika obat
menimbulkan masalah dalam pelarutan di media
• Potensi Obat dalam Suspensi. Untuk menghindari degradasi obat tersuspensi
zat oleh suhu tinggi atau periode paparan panas yang lama, perlu untuk mencatat
waktu dan jumlah perlakuan suhu pada grafik
• Keseragaman Suhu dalam Emulsi. Selama pembuatan emulsi, panas dapat
ditingkatkan sebagai bagian dari protokol pembuatan atau sistem operasi
pencampuran. Untuk menjamin keseragaman suhu selama operasi pencampuran,
produsen dapat mempertimbangkan hubungan antara ukuran wadah, kecepatan
mixer, desain pisau, viskositas isi, dan laju perpindahan panas.
• Pengendalian Mikrobiologi. Untuk menghindari ketidakstabilan kimia yang
menghasilkan ketidakstabilan mikrobiologis dan fisik, sebagai akibat dari suhu
tinggi atau periode paparan yang lama, perlu untuk mencatat waktu dan jumlah
perlakuan suhu pada grafik
• Keseragaman Produk. Bagan waktu operasi penyimpanan dan pemindahan
untuk produk ruahan diperlukan untuk mengendalikan risiko segregasi.
Perpindahan ke saluran pengisian dan selama operasi pengisian adalah momen
paling kritis untuk menjaga keseragaman suspensi
• Kelebihan Volume Akhir. pemanasan menghasilkan variasi volume akhir
waktu. Perubahan konsentrasi obat tidak diinginkan karena menghasilkan
produk akhir yang berbeda.
• Penyimpanan. Grafik waktu dan suhu penyimpanan penting untuk
mengontrol peningkatan tingkat degradasi [6] . Umur simpan didefinisikan
sebagai jumlah waktu dalam penyimpanan agar suatu produk dapat
mempertahankan kualitas dan setara dengan waktu yang dibutuhkan untuk
mencapai 90% dari klaim komposisi atau mengalami penurunan 10%.
 KESESUAIAN SUSPENSI LISAN

• Menjaga agar partikel terdistribusi secara merata di seluruh dispersi

merupakan aspek penting dari stabilitas fisik dalam suspensi.
• Berdasarkan hukum Stokes untuk suspensi encer di mana partikel tidak
saling mengganggu, ada beberapa faktor yang mengontrol kecepatan
sedimentasi partikel dalam suspensi, misalnya:
1. diameter partikel
2. kerapatan fase terdispersi dan medium pendispersi
3. Viskositas media dispersi
• Viskositas. Tergantung pada viskositas, banyak suspensi memerlukan
pengadukan terus menerus atau periodik selama proses pengisian
• Pemisahan dalam Jalur Transfer. Ketika sebagian besar produk nonviskos
yang disimpan dipindahkan ke peralatan pengisian melalui jalur pengiriman,
beberapa tingkat pemisahan diharapkan. Pabrikan harus menulis prosedur dan
diagram untuk pengaturan jalur sebelum mengisi produk
• Kontrol kualitas. GMP untuk suspensi mencakup sampel pengujian di berbagai
Pos pemeriksaan dalam prosedur, di awal, tengah, dan akhir, serta sampel dari
tangki curah. Pemeriksaan visual dan mikroskopis harus terdiri dari mencari
verifikasi:
1. Pembentukan Busa,
2. Segregasi, Dan
3. Penyelesaian
 KESATUAN EMULSI

• Remington menjelaskan tiga formula khas emulsi berikut:

1. gelatin tipe A,
2. emulsi minyak mineral (USP), dan
3. emulsi oral (O/W) yang mengandung obat yang tidak larut.
• Komponen sistem emulsi dapat menimbulkan ketidakstabilan fisik dan kimia yang
tercermin pada:
1. distribusi bahan aktif,
2. migrasi komponen dari satu fase ke fase lainnya,
3. perubahan polimorfik dalam komponen, dan
4. degradasi kimia komponen
Kelarutan
• Bahan aktif terlarut harus ditambahkan pada fase cair yang akan menjadi
pembawa pembawanya.
• Data kelarutan harus ditentukan sebagai bagian dari validasi proses.
• Keseragaman potensi harus diuji dengan menunjukkan distribusi yang
memuaskan dalam campuran emulsi
Ukuran Partikel
• Aktivitas obat dan keseragaman potensi bahan aktif yang tidak larut tergantung
pada kontrol ukuran partikel dan distribusi dalam campuran
• Selain itu, agregasi tetesan fase internal, pembentukan tetesan yang lebih besar,
dan pemisahan fase dikategorikan sebagai ketidakstabilan sistem emulsi yang
tercermin dalam distribusi ukuran partikel emulsi.
Bentuk Kristal

• Suhu atau geser yang tidak terkontrol dapat menyebabkan perubahan

kristalinitas atau kelarutan komponen
 KUALITAS MIKROBIOLOGI

Spesifikasi Mikroba

• USP Bab 61, 62, dan 1111 menyajikan batas mikroba untuk menilai signifikansi kontaminasi
mikroba dalam bentuk sediaan

• Namun, USP tidak menentukan metode spesifik untuk produk topikal yang tidak larut dalam
air

• Spesifikasi mikroba disajikan sebagai dokumen pabrikan yang merinci metode untuk
mengisolasi dan mengidentifikasi organisme serta jumlah organisme yang diizinkan dan
tingkat tindakan yang harus diambil ketika batas terlampaui dan penyebab potensial
diselidiki
Metode Uji Mikroba
1. Metode uji mikroba yang dipilih menentukan pengambilan sampel spesifik
dan prosedur analitis.
2. Jika produk memiliki potensi efek antimikroba dan/atau pengawet, teknik
penyebaran pada pelat uji mikroba harus divalidasi.
3. Selain itu, personel yang melakukan teknik analisis harus memiliki
kualifikasi dan pelatihan yang memadai untuk tujuan ini
Investigasi Melebihi Batas Mikrobiologis
• Sejumlah besar organisme dapat menunjukkan kekurangan dalam proses pembuatan,
seperti suhu tinggi yang berlebihan, kualitas komponen, sistem pengawet yang tidak
memadai, dan/atau integritas wadah.
• Dalam cairan oral, pseudomonad biasanya merupakan kontaminasi berisiko tinggi
• Antasida, yang kontaminasi P. aeruginosa dapat meningkatkan ulserasi lambung
• keberadaan Pseudomona putida , yang dapat mengindikasikan adanya kontaminan
signifikan lainnya seperti P. aeruginosa
Air Deionizer - Program Pemantauan
• Program pemantauan harus menyertakan dokumentasi pabrikan tentang:
1. waktu antara pengisian dan sanitasi,
2. kualitas mikroba dan kadar klorin air umpan,
3. penetapan spesifikasi kualitas mikroba air,
4. interval pemantauan konduktivitas,
5. metode pengujian mikroba,
6. tingkat tindakan ketika batas mikroba terlampaui,
7. deskripsi prosedur sanitasi dan sterilisasi untuk bagian deionizer, dan
8. kondisi pemrosesan seperti suhu, laju aliran, frekuensi penggunaan dan
sanitasi, dan bahan kimia regeneran untuk tempat tidur resin penukar ion
Efektivitas Pengawet

• Kontrol manufaktur dan umur simpan harus memastikan bahwa tingkat

pengawet yang ditentukan ada dan efektif sebagai bagian dari program stabilitas
• Pemilihan sistem pengawet didasarkan pada pertimbangan yang berbeda, seperti:
• tempat penggunaan, interaksi, spektrum, stabilitas, toksisitas, biaya, rasa,
bau, kelarutan, pH, dan kenyamanan.
 PENGISIAN DAN
PENGEMASAN
Pencampuran Konstan selama Proses Pengisian

• Karena kecenderungan suspensi untuk memisahkan selama pengangkutan melalui jalur

transfer, perhatian khusus diperlukan pada keseragaman suspensi selama proses
pengisian.

• Pencampuran massal yang tepat dan konstan untuk menjaga homogenitas selama
proses pengisian dan pengambilan sampel produk jadi dan titik kritis lainnya adalah
kondisi yang sangat diperlukan untuk memastikan tingkat kualitas yang dapat diterima
selama proses pengisian dan pengepakan
Mencampur Tingkat Rendah Massal Dekat Akhir Proses Pengisian
• Pencampuran konstan selama proses pengisian termasuk pencampuran
tingkat rendah curah di dekat akhir proses pengisian.
• Batch suspensi curah ukuran besar memerlukan pemindahan bahan sisa ke
tangki yang lebih kecil untuk memastikan pencampuran komponen yang
tepat sebelum mengisi dan mengemas wadah
Keseragaman Potensi Unit - Produk Dosis

• Bila produk ruahan tidak tercampur dengan baik selama proses pengisian dan
pengepakan, bentuk sediaan cair, dan khususnya suspensi, tidak homogen dan
produk dosis satuan mengandung jumlah komponen aktif dan potensi yang sangat
berbeda.

• Untuk alasan ini, produk jadi harus diuji untuk memastikan bahwa volume akhir
dan/atau berat serta jumlah bahan aktif berada dalam batas yang ditentukan.
Kalibrasi Alat Ukur yang Disediakan
• Alat ukur terdiri dari pipet tetes, sendok untuk sediaan cair, dan gelas berlabel
sdt dan mL.
• Alat pengukur harus dikalibrasi dengan benar untuk memastikan jumlah bahan
yang tepat per volume yang akan diberikan
Kebersihan Kontainer Produk Pemasaran
• Beberapa produsen menerima wadah yang dibungkus satu per satu
untuk mengurangi risiko kontaminasi dan yang lainnya menggunakan
udara bertekanan untuk membersihkannya.
• Namun, kebersihan wadah yang dibungkus akan tergantung pada
jaminan penyedia proses pembuatan dan peralatan udara bertekanan
dapat melepaskan uap atau minyak yang harus diuji dan divalidasi.
 Stabilitas

• Masalah stabilitas yang khas adalah:

1. perubahan warna,
2. kehilangan komponen aktif,
3. perubahan kejelasan untuk solusi;
4. ketidakmampuan untuk mensuspensi kembali
partikel untuk suspensi
5. creaming dan melanggar (atau koalesensi) untuk
emulsi
• Ketidakstabilan ini biasanya terkait dengan hal-hal
berikut:
1. Degradan Aktif dan Primer
2. Interaksi dengan Sistem Penutupan
3. Kehilangan Kelembaban
4. Kontaminasi Mikrobiologis