VALIDASI PROSES

CPOB 2018
PENDAHULUAN

• Validasi merupakan elemen vital dalam penjaminan mutu à kontribusi BESAR terhadap mutu produk
• Prinsip system pemastian mutu à obat dibuat sesuai tujuan penggunaannya àmutu harus dibentuk ke dalam produk (bukan hanya
sekedar lulus dari serangkaian pengujian)
• Tiap Langkah dalam proses pembuatan obat harus dikendalikan à harus ada program validasi yg terencana dengan baik, terpadu, dan
terintegrasi dengan system mutu IF
• CPOB: IF harus mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagi bukti pengendalian aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan.
• Ruang lingkup dan cakupan validasi ditentukan dengan pendekatan QRM
• CPOB 2018, validasi proses dilakukan pada:
– Validasi awal dari proses baru
– Validasi bila terjadi perubahan
– Transfer lokasi pembuatan
– Verivikasi proses secara on going
• PROSES PENGEMBANGAN PRODUK YG TANGGUH DIPERLUKAN AGAR VALIDASI BERHASIL à QbD
VALIDASI
PROSES PRODUKSI
KETENTUAN UMUM

• Adalah pembuktian proses produksi yang telah disusun R&D akan terus menerus menghasilkan
produk sesuai dengan tujuan penggunaan.
• Semua atribut mutu dan parameter proses yang penting merupakan hasil dari penilaian risiko
• Besar bets validasi sama dengan bets skala komersil (apabila berbeda harus ada justifikasi)
• Validasi proses baru bisa dilakukan apabila:
– Mesin, peralatan, sarana penunjang, personel, pemasok bahan awal dan pengemas kritis sudah
TERKUALIFIKASI
– Metode analisis sudah TERVALIDASI
– Sudah ada PROTOKOL VALIDASI yang disetujui QA à ditentukan oleh R&D, dipastikan oleh QA,
dilakukan oleh operator produksi, diuji oleh QC
• Laporan valpro untuk menukar AL dengan NIE
• Akan tetapii, valpro harus berlanjut sepanjang siklus hidup produk à memastikan proses produksi rutin
SELALU terkendali
 Klausul Validasi Validasi proses:
• Validasi konkuren
• Validasi proses tradisional
Valdasi: • Validasi proses kontinu
• Validasi prospektif • Pendekatan hibrida
• Vaidasi Konkuren • Verifikasi proses on-going selama
• Validasi prospektif siklus hidup produk

Validasi Pembersihan Verifikasi transportasi

Pengendalian perubahan Verifikasi pengemasan

2012
Validasi ulang Kualifikasi sarana penunjang
2018
Validasi metode analisis Validasi metode analisis

Validasi pembersihan

Pengendalian perubahan
 Valpro Verpro
Hibrida PA R A D I G M A B A R U
Tradisional Kontinu VA L I D A S I P R O S E S

sejumlah bets
diproduksi dalam
Apabila produk
kondisi rutin --> dikembangkan dengan gabungan tradisional
reprodusibilitas dan kontinu
penedekatan QbD

jumlah bets dan jumlah Tiga jenis pendekatan

sampel berdasarkan validasi proses menurut
prinsip QRM apabila sudah diperoleh
pengetahuan dan CPOB 2018
Metode untuk verifikasi
proses hendaklah pemahaman produk
dan proses dari
ditetapkan pengalaman dan
minimal 3 bets riwayat bets
berturut-turut

PAT (process analytical

technology) dan umumnya untuk
protokol validasi harus statistik multivariate validasi pasca
memuat CQA, CPP dan dapat digunakan untuk perubahan
kriteria keberterimaan mengendalikan proses
Valpro Konkuren
• Pada kondisi di luar kebiasaan à
manfaat>risiko bagi pasien
• Harus didokumentasikan dalam RIV
• Harus disetuji oleh kepala QA
• Harus dijustifikais dan disetujui BPOM

Verpro on-going PA R A D I G M A B A R U
• Selama siklus hidup produk VA L I D A S I P R O S E S
• Berlaku untuk tradisional, kontinu dan
hibrida
• Dilakukan evaluasi tren proses
• Luas dan frekuensi verifikasi dikaji secara
berkala
• Digunakan perangkat statistic untuk
menyimpulkan variabilitas dan kapabilitas
proses
VALIDASI
PEMBERSIHAN
KETENTUAN UMUM

• Untuk memastikan efektivitas prosedur pembersihan peralatan yang kontak dengan produk
• Justifikasi diperlukan apabila:
– Menggunakan bahan simulasi
– Mengelompokkan peralatan sejenis
• Pembersihan ulang dan uji ulang sampai didapatkan batas residu yang diterima BUKAN
pendekatan yang dapat diterima
OUTLINE
1. Definisi dan tujuan
2. Mekanisme pembersihan
3. Bahan pembersih
4. Metode pembersihan
5. Faktor yang mempengaruhi
6. Grouping produk
7. Kriteria penerimaan
8. Metode sampling
9. Metode spesifik dan non spesifik
10. CHT dan DHT
DEFINISI
• Menghilangkan kontaminan dari
peralatan dan monitoring kondisi
peralatan sehingga peralatan aman
digunakan dalam proses pembuatan obat
• Konfirmasi efektivitas metode pembersihan
TUJUAN
• Mencegah kontaminasi silang
• Mencegah cemaran mikroba
• Menjaga kemurnian produk
• Batch integrity
MEKANISME PEMBERSIHAN
(Penghilangan Kontaminan)
1. Kelarutan à melibatkan disolusi kontaminan dalam cairan pelarut
2. Pembasahan à meningkatkan penetrasi larutan pembersih ke celah peralatan
3. Emulsifikasi à energi mekanik + surfaktan à kontainan menjadi droplet kecil yag terdispersi
dalam air
4. Dispersi à mirip dgn emulsifikasi + deagregasi partikel padat
5. Hidrolisis à pecahnya ikatan pada molekul organic, larut pada pH cairan pembersih
6. Oksidasi à pecahnya ikatan organik karna agen pengoksidasi kuat
7. Penghilangan dengan fisik à air bertekanan, penggosokan
8. Penghilangan mikroba
METODE PEMBERSIHAN

• Automated cleaning:
– Fixed CIP
– Portable CIP
– Parts washer
– ultrasonic
• Manual cleaning:
– Soak à brush à wipe à
spray
 FAKTOR YG PENGARUHI VALSIH

• Waktu
• Agen pembersih
• Konsentrasi agen
pembersih
• Suhu
• Mixing/aliran/turbulen
ce
• Kualitas air
• Pembersihan/rinsing
GROUPING PRODUCT
• Konsep pemilihan satu produk untuk mewakili beberapa produk yang sama tipe pembersihannya à yg paling
susah dibersihkan
• Syarat:
– Peralatan sama
– Cara pembersihan sama
– Formulasi sama
– Risiko mutu sama (kelas terapi sama)
• Analisis risiko dgn memperhitungkan:
– Aktivitas biologi
– Toksistas LD50
– kelarutan
• Nilai skoring untuk menghitung MACO (maximum allowance carryover) à batas maks bahan aktif yang
tertinggal pada mesin setelah pembersihan
MATRIX GROUPING
KRITERIA PENERIMAAN
• Bersih absolute tidak mungkin terjadi
• Kriteria penentuan batas bersih:
– Batas residu harus rasional, ilmiah, dan terjustifikasi
– Dapat tercapai
– Metode dapat diverifikasi
• Batas residu:
– Visual à sisa massa, sisa pembersih, sisa pembilas
– Kimia à dosis terapeutik harian/10 ppm/toksisitas (pilih yang terkecil)
– Mikrobiologi
– Endotoksin (produk steril)
• Pembersihan efektif apabila dapat menghilangkan sisa bahan aktif obat, sisa deterjen, dan tingkat cemaran
mikroba bila mengikuti prosedur yang telah divalidasi
METODE SAMPLING
1. METODE SWAB
+ -
• Sampel yang mengering atau sulit larut • Variasi hasil karena pemilihan lokasi, tekanan dan total
dapat lepas secara fisik permukaan yang diswab
• Lokasi yang sulit dibersihkan dapat • Pelarut swab dapat pengaruhi residu
dicapai • Analisis ekstrak dapat pengaruhi perolehan kembali
• Sampel yang terbatas dapat pengaruhi sensitivitas hasil
analisis

1. Bersihkan kapas usap: rendap dalam methanol/pelarutb yg sesuai 5 mnt à sonikasi à peras
2. Sampel diambil ke area kritis
3. Letakkan bingkai SS 5x5 cm di area yg akan diusap
4. Usap sesuai arah berikut:
5. Masukkan kapas usap ke dalam tabung bersih à tutup
6. Sampel diuji sesuai metode analisis yang divalidasi
METODE SAMPLING
2. METODE RINSE
+ -
• Dimungkinkan terhadap permukaan yang • Tidak cocok untuk peralatan yg kompleks/ komponen
luas elektronik (mesin tablet, FBD, granulator, mesin pengisi
• Recovery rate tinggi serbuk, dll)
• Variasi lebih kecil dibanding metode swab
• Dapat mencerminkan kondisi seluruh
permukaan alat

• Pelarut pembilas kontak dengan permukaan alat

• Hasil bilas dianalisis à kandungan residu dan/atau kandungan mikroba
• Dilakukan pada alat yg sulit dijangkau dengan metode swab: banyak pipa, lekukan, dll
METODE SPESIFIK DAN NON SPESIFIK
• Metode spesifik à dapat mendeteksi senyawa tertentu: HPLC, AAS, spektrofotometri
• Metode non spesifik à dapat mendeteksi semua komponen yang ada pada respon tertentu:
TOC, konduktivitas, pH
CHT (CLEAN HOLDING TIME)
DHT (DIRTY HOLDING TIME)
• CHT à waktu maksimal yang diperbolehkan antara akhir pembersihan dan penggunaan selanjutnya
1. Lakukan pembersihan sesuai SOP
2. Alat bersih disimpan sesuai SOP
3. Lakukan sampling mikro pada jam ke 24, 48, dan 72
4. Eval hasil uji
5. Hasil konsisten jadi standar penerimaan
• DHT à waktu maksimal yang diperbolehkan antara akhir penggunaan dan pembersihan
1. Lakukan sampling mikro pada jam ke 24, 48, dan 72 pada peralatan kotor
2. Bersihkan alat sesuai SOP
3. Rekap hasil
4. DHT: hasil konsisten
THANK YOU