MATA KULIAH

TEHNOLOGI FARMASI
( CPOB : V a l i d a s i )
Dzul Asfi.,S.Farm., M.Si,Apt
Validasi (validation)
Berasal dari kata valid: sah, absah, sahih, benar
Yaitu : suatu tindakan pembuktian dengan cara
yang memadai bahwa setiap bahan, proses,
kegiatan, sistem perlengkapan yang digunakan
dalam proses manufaktur dapat dan akan
senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara
konsisten.
Proses validasi dilakukan karena :
1. Government Regulation (GMP / CPOB)
2. Assurance of Quality
3. Cost Reduction
1. Government Regulation (GMP / CPOB)
Validasi dan program dokumentasi harus
dikembangkan secara tepat pada :
- bahan baku
- alat fabrikasi / instrumen
- kompetensi personil
Setiap unit bertanggung jawab atas
pelaksanaan proses validasi.
2. Assurance of Quality
GMP / CPOB dan proses validasi merupakan dua
konsep yang erat kaitannya dengan mutu (produk):
- Prosedur Penetapan Kadar (mutu)
- Instrument/alat fabrikasi
- Support system :
* HVAC (Heating-Ventilation-Air Conditioning)
* Water : water for injection, Purified water
* Steam
* Compressed Air, etc.
- Process
3. Cost Reduction
Suatu proses yang divalidasi merupakan
suatu proses yang lebih efisien dimana
hasilnya kurang / tidak dikerjakan ulang,
ditolak atau dibuang.
Proses validasi pada dasarnya adalah
“good business practice”
TUJUAN VALIDASI
Merupakan petunjuk dasar yang ditetapkan
oleh FDA agar dapat menerima semua unsur
proses validasi untuk fabrikasi obat manusia,
hewan dan alat kesehatan
MANFAAT VALIDASI
1. Reduction of quality costs
Menurut penafsiran, biaya mutu untuk industri farmasi pada
umumnya ± 10 – 15 % dari biaya total fabrikasi. Biaya mutu
untuk industri parenteral pasti lebih tinggi, karena produk
tersebut umumnya dibuat dengan tehnologi tinggi dengan
persyaratan khusus (mis. Steril).
2. Process optimization
Optimisasi suatu proses untuk efisiensi maksimum saat mutu
dipertahankan adalah konsekwensi validasi. (“to optimize” as
“to make as affective, perfect or useful as possible ; we
would add “at the lowest cost”)
3. Assurance of Quality
Validasi dan control proses adalah inti GMP/CPOB.
Tanpa validasi dan proses terkontrol adalah tidak
mungkin menghasilkan produk bermutu secara
konsisten.
4. Safety
Validasi juga dapat berhasil dalam meningkatkan
keamanan operator. Misalnya, ukuran yang digunakan
pada peralatan untuk mengatur perubahan suhu dan
tekanan harus dapat dipercaya (harus dapat
mengkalibrasi).
RUANG LINGKUP VALIDASI
Menetapkan penerapan proses pada fabrikasi obat
dan alat kesehatan
Menetapkan prinsip dan petunjuk praktis
penerapan hal-hal yang secara legal tidak
dikehendaki tetapi masih dapat diterima oleh FDA /
POM.
Jika ada perbedaan, maka penyimpangan tsb.
harus diketahui dan disetujui oleh POM.
Petunjuk (guideline)
dapat diubah
dipersilahkan untuk memberikan komentar
terhadap dokumen validasi (komentar tertulis)
Proses validasi merupakan persyaratan tentang
peraturan yang berhubungan dengan CPOB untuk
produk akhir.
KOMPONEN YANG DIVALIDASI
1. Analytical Procedure
2. Instrument Calibration
3. Critical Support System
4. Operators
5. Raw & Packaging Materials
6. Equipment & Facilities
7. Manufacturing Stages
8. Product Design
I. Prosedur Analitik
Proses yang dilakukan melalui penelitian laboratorium untuk
membuktikan bahwa karakteristik kinerja prosedur itu memenuhi
persyaratan aplikasi analitik yang dimaksudkan.

Jenis prosedur analitik yang harus divalidasi :

Uji identifikasi
Uji kuantitatif (penetapan kadar atau potensi) bentuk aktif,
komponen terpilih dalam suatu produk
Uji kuantitatif kandungan cemaran, dan
Uji batas untuk mengendalikan jumlah cemaran (logam berat,
kandungan residu pelarut, senyawa sejenis termasuk hasil urai)
Parameter yang harus diukur dalam suatu penelitian validasi meliputi
:

1. Akurasi (Accuracy)
Kedekatan antara nilai nyata dengan nilai hasil pengukuran dari
komponen yang sama.

2. Presisi (Precision)
Kedekatan antara hasil pengujian individu dalam serangkaian
pengukuran terhadap suatu contoh homogen.
Nilai presisi ada 3 tahap :
- Repitabilitas/presisi intra penetapan kadar :
(lab. sama, interval waktu pendek, analis sama, alat dan pereaksi
sama)

- Presisi antara/presisi antar penetapan kadar :

(lab. sama, hari beda, analis beda, alat dan pereaksi beda)

- Reprodisibilitas :
(lab, hari, analis, alat dan pereaksi beda).
3. Ketegaran (robustness)
Kapasitas suatu prosedur analitik untuk tidak
terpengaruh oleh variasi kecil dalam parameter
metode.

4. Linieritas
Kemampuan suatu penetapan kadar untuk
memperoleh hasil uji, yang sebanding dengan
konsentrasi analit dalam contoh.

5. Rentang
Interval diantara konsentrasi analit tertinggi dan
terendah dalam contoh yang dapat ditetapkan
dengan akurasi.
6. Kespesifikan / selektivitas
Kemampuan yang pasti untuk menetapkan suatu
analit yang terdapat bersama komponen lainnya
dalam contoh.
7. Batas deteksi
Konsentrasi analit terendah dalam contoh yang
dapat dideteksi.

8. Batas kuantitasi
Konsentrasi analit terendah dalam contoh yang
dapat diukur secara kuantitatif dengan akurasi dan
presisi yang dapat diterima.
Parameter Kinerja Untuk Validasi Berbagai Prosedur Analitik, baik Pengujian
Fisiko-kimia maupun Penetapan Kadar Secara Biologi

Potensi/
Parameter Identitas Cemaran Penetapan Disolusi
kadar
Kuantitasi Batas
Akurasi - + * + *
Presisi :
- Ripitabilitas - + - + +
- Presisi antara - + 1) - + 1) + 1)
- Reprodusibilitas - + - + +

Ketegaran + + + + +
Linieritas - + - + *
Rentang - + * + *
Kespesifikan/ + + + + *
Selektivitas 2)
Batas deteksi + * + - *
Batas kuantitasi - + - - -
Keterangan :
+ biasanya dievaluasi
- biasanya tidak dievaluasi
* mungkin perlu dievaluasi
1) dalam hal reprodisibilitas ditentukan, presisi antara tdk dievaluasi
2) apabila metode analitik tsb. tidak memiliki selektivitas, maka perlu ditunjang oleh prosedur
analitisnya.
 Contoh : Validasi Metode Analisis

Nama PROSEDUR TETAP Halaman 1

Perusahaan dari10
VALIDASI METODE ANALISIS

Departemen Seksi No…………….

Pengawasan Mutu …………….. .
Tanggal
………

Dibuat oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh Mengganti

……………….. …………………. ………………. No.
Tanggal ……… Tanggal ………… Tanggal ……………
……… Tanggal………
.
Tujuan :
Validasi metode analisis wajib dilaksanakan dan
secara berkala dilakukan pengkajian ulang untuk
menjamin bahwa metode tersebut tetap sesuai dengan
tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang
dapat dipercaya (handal / absah).

Ruang Lingkup
Prosedur ini berlaku untuk :
Semua metode analisis fisiko-kimia dan biologi yang
digunakan di laboratorium
Validasi ulang metode analisis (mis : perubahan proses
sintesa bahan berkhasiat, komposisi obat jadi atau
perubahan prosedur analisis.
Tanggung Jawab
1. Manager Pengawasan Mutu
Menjamin bahwa semua metode analisis telah
divalidasi sebelum digunakan untuk pengujian
rutin
Menetapkan protokol validasi untuk tiap metode
analisis dan menyusun laporan validasi
berdasarkan protokol tsb.
2. Manager Jaminan Mutu
Melakukan pengkajian dan menyetujui protokol
validasi sebelum dilakukan validasi
melakukan pengkajian terhadap data dalam laporan
validasi dan menjamin kelengkapan laporan
sebelum persetujuan akhir dan pengesahan
Melaksanakan pelatihan teknis lab. terhadap semua
personil yg terkait dgn validasi dan melakukan
evaluasi hasil pelatihan sebelum validasi
dilaksanakan.
3. Supervisor Pengawasan Mutu
Membuat jadwal pelaksanaan validasi, mengawasi
pelaksanaannya dan memeriksa kebenaran dan
kelengkapan catatan pengujian
Menjamin bahwa status kalibrasi semua instrumen
yang digunakan untuk validasi telah diperbaharui
Menjamin bahwa semua Protap validasi metode
analisis telah diperbaharui
Menjamin bahwa semua bahan yg digunakan utk
validasi termasuk reagensia dan baku pembanding
belum daluarsa.
4. Analis Bagian Pengawasan Mutu
Melaksanakan validasi metode analisis
sesuai dengan protokol validasi
Mencatat semua hasil uji dalam format yg
tepat
Melaporkan pelaksanaan validasi kpd
supervisor.
Prosedur :
1. Buat protokol validasi metode analisis :
- tujuan
- ruang lingkup
- prosedur tahap demi tahap
- metode untuk evaluasi
- kriteria penerimaan
- dokumentasi dan laporan
- rekomendasi

2. Tentukan dan lakukan evaluasi parameter validasi sesuai

dengan tipe metode analisis yg akan divalidasi
Parameter / persyaratan validasi :
a. Presisi
- Repeatability (keberulangan)
Minimum 9 penentuan dalam metode analisis tsb.
(mis: 3 konsentrasi dg masing-masing 3 replikasi)

- Presisi antara
dapat menggunakan beberapa operator dengan sumber reagensia dan hari yang
berbeda
menentukan berapa lama reagensia stabil
monitoring metode analisis dengan menilai reprodusibilitas pengujian terhadap
beberapa lot (min.6 lot)
Reprodisibilitas.
Dapat menggunakan beberapa lab. untuk validasi metode analisis,
agar diketahui pengaruh lingkungan yang berbeda terhadap kinerja
metode analisis.

Apakah metode analisis reprodusibel ?

Bila sample dianalisis beberapa kali, hitung SBRnya (Simpangan
Baku Relatif = simpangan baku / rata-rata x 100)
Apakah metode analisis memenuhi persyaratan SBR ?
 Persyaratan SBR :
Berapa batas kepecayaan yang digunakan ?

No. Tipe metode analisis Persyaratan SBR

1. Prosedur Penetapan Kadar bahan aktif Tdk lebih dari 2 %
2. Metode analisis utk penetapan kadar cemaran.
Batas cemaran : 1 – 10 % Tdk lebih dari 2 %
0,01 % Tdk lebih dari 10 %
1 ppm Tdk lebih dari 20 %
b. Akurasi
Akurasi harus dinilai menggunakan sedikitnya 9 penentuan dgn
sedikitnya 3 tingkat konsentrasi dalam rentang pengujian metoda
analisis tsb. (mis. 3 konsentrasi / 3 replikasi untuk tiap prosedur analis
lengkap)

c. Batas Deteksi
Batas deteksi dapat dinyatakan sebagai :
3.3 σ
DL = ------------
S
Keterangan :
DL = batas deteksi
σ = simpangan baku respon
S = kemiringan (slope) kurva kalibrasi
d. Batas Kuantitasi
Batas kuantitasi dapat dinyatakan sebagai :
10 σ
LOQ = ----------
S
Keterangan :
LOQ = batas kuantitasi
σ = simpangan baku respon
S = kemiringan (slope) kurva kalibrasi

e. Selektivitas
Selektivitas merupakan ukuran spesifikasi metoda
analisis :
- Metoda identifikasi
- Penetapan kadar bahan aktif dan cemaran
f. Linearitas
Untuk mengetahui apakah kuantitas yang terukur proporsional
terhadap kadar senyawa uji dalam sample :
- Bahan baku berkhasiat
- Produk obat
g. Rentang
Rentang minimum harus dipertimbangkan untuk :
Penetapan kadar bahan baku berkhasiat (lazimnya
konsentrasi zat uji berkisar antara 80 – 120% kadar
yang tertera pada label
Keseragaman kandungan (berkisar antara 70 - 130%)
Pengujian disolusi : ± 20% syarat spesifikasi (mis. syarat
spesifikasi utk sediaan terkendali meliputi rentang dari
20% setelah 1 jam hingga 90% setelah 24 jam, maka
rentang yang divalidasi menjadi 0 – 110% persyaratan
kadar pada label
Penentuan cemaran : rentang konsentrasi zat uji mulai
dari batas cemaran yang dilaporkan hingga 120 %
syarat spesifikasi.
h. Ketegaran
Untuk mengetahui kehandalan suatu analis terhadap
variasi parameter metoda, kestabilan larutan uji, berapa
lama waktu ekstraksi, dsb.
II. KALIBRASI INSTRUMEN

Kalibrasi dilaksanakan secara berkala untuk pengujian rutin,

namun pada validasi metode penetapan kadar, kalibrasi
instrumen seperti formulir, dilaksanakan segera sebelum dan
setelah selesai uji validasi untuk membuktikan ketepatan
hasil pengukuran instrumen yang digunakan.
Kalibrasi :
Perbandingan dari suatu pengukuran standar atau alat
dari akurasi yg ada dengan standar lain atau alat untuk
mendeteksi, menghubungkan, melaporkan dan atau
mengeliminasi dgn pembuktian beberapa variasi dalam
akurasi dari suatu item yang dibandingkan.

- Validasi = mengontrol beberapa variabel

(perlengkapan, alat dan ukuran akurasi alat)
- Variabel tsb. dikontrol melalui kalibrasi.
Alat-alat lab. yang perlu divalidasi seperti neraca,
spektrofotometer, kromatografi, kalkulator, computer,
pH meter, rheometer, dll.

Disamping keahlian personalia laboratorium,

kebenaran, ketelitian dan kepekaan peralatan yg
digunakan juga akan mempengaruhi hasil pengujian.
Oleh karena itu seluruh peralatan lab. hendaklah
dirawat dengan tepat dan dikalibrasi secara berkala.
 Contoh Alat Laboratorium yang dikalibrasi
WAKTU KALIBRASI ULANG
INSTRUMEN PARAMETER YANG DIKALIBRASI (bulan)

Timbangan analitik Berat 6

Timbangan lain Berat 6
pH meter pH Setiap sebl. Pemakaian

Refraktometer Indeks bias 6

Viskosimeter Viskositas 6
Termometer Suhu 12
Lemari pengering vakum - Tekanan 6
- Suhu 12
Spektrofotometer
- IR /UV/Vis - Panjang gelombang 6
- IR – UV/visible - Serapan 6
KCKT - Respon detektor 6
Alat kromatografi cair kinerja - Laju alir fasa gerak 1
Alat Kromatografi gas - Pencatat 12
- Laju alir fasa gerak 1
- Respon detector 6
Otoklaf - Suhu 12
- Tekanan 1
Fluorometer - Panjang gel. emisi 6
- Panjang gel. ersitasi 6
- Fluoresensi 6
Lemari pengering Suhu 6
Tungku pemijar Suhu 6
Modul Aliran Udara Laminar - Kecepatan aliran udara laminar 6
- Ukuran partikel di udara
6
 Contoh Protap Kalibrasi

Hal. 1 dari 1
NAMA PROSEDUR TETAP
PERUSAHAAN
KALIBRASI POLARIMETER No. …………..
(Merek ………………….)
Departemen Seksi Tanggal berlaku
Pengawasan ……………... …………………
Mutu
Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh Mengganti No.
………………. ……………….. ……………… ………………..
Tanggal ……… Tanggal ……… Tanggal …….. Tanggal ………

PROSEDUR :

1. Timbang tepat 1,25 g Sukrosa Baku dalam labu ukur 25 ml, larutkan dengan 20 ml air suling, simpan dalam penangas air pada suhu
200C selama 10 menit. Tambahkan air suling hingga 25 ml.

1. Ukur rotasi optik pada suhu 200C.

1. Ukur rotasi optik dari contoh (butir 1) pada suhu 200C.

1. Hitung % kesalahan sbb :

A - A1
------------- x 100 %
A

A = Rotasi jenis Sukrosa (tabel baku)

A1 = Rotasi jenis Sukrosa (yang dihitung)

1. Kesalahan tidak boleh lebih dari 0,5 %

JADWAL

Polarimeter dikalibrasi setiap 6 bulan.

 Hal. 1 dari 2
NAMA PROSEDUR TETAP
PERUSAHAAN
KALIBRASI pH No. …………..
METER

Departemen Seksi Tanggal berlaku

Pengawasa ………… …………………
n Mutu …...
Disusun oleh Diperiksa Disetujui Mengganti No.
………………. oleh oleh ………………..
Tanggal ……… …………… ………… Tanggal ………
….. ……
Tanggal Tanggal
……… ……..

PROSEDUR :

1. Kalibrasi pH meter harus dilakukan setiap kali sebelum digunakan dan catat datanya pada buku log.

1. Kalibrasi dilakukan terhadap 2 tingkat pH (asam atau basa)

1. Pembuatan Larutan Dapar :

a. Kalium biftalat 0,05 M

Larutkan 10,21 g kalium biftalat KHC8H4O4 (sebelumnya dikeringkan pd suhu 1100C selama 1 jam) dalam air suling hingga tepat 1000 ml;

a. Ekimolar Fosfat 0,05 M

Larutkan 3,533 g dinatrium hidrogen fosfat anhidrat (Na2HPO4) dan 3,388 g kalium dihidrogen fosfat (KH2PO4), masing-masing zat sudah dikeringkan sebelumnya pada 1250C selama 2 jam,
dalam air hingga tepat 1000 ml; dan

a. Natrium Borat 0,01 M

Larutkan 3,8 g natrium borat (Na2B4O7.10H2O) dalam air hingga tepat 1000 ml.

1. Nilai pH larutan dapar baku pada berbagai suhu :

Suhu Kalium Ekimolar Natrium borat

(0C) biftalat fosfat 0,05 M
0,05 M 0,05 M

15 4,00 6,90 9,28

20 4,00 6,88 9,23
25 4.01 6,86 9,18
30 4,02 6,85 9,14

Cara kalibrasi Celupkan elektroda dalam larutan dapar baku ekimolar fosfat dan atur hingga menunjukkan pH sesuai tabel (butir 4) ; Celupkan dalam larutan dapar baku lain yaitu asam atau basa
tergantung keperluan; dan pH meter memenuhi syarat bila pembacaan pH masih dalam batas 0,05 unit pH sesuai yang tertera pada tabel di butir 4.
 •Nilai pH larutan dapar baku pada berbagai suhu :

Suhu Kalium biftalat Ekimolar fosfat Natrium borat

(0C) 0,05 M 0,05 M 0,05 M

15 4,00 6,90 9,28

20 4,00 6,88 9,23
25 4.01 6,86 9,18
30 4,02 6,85 9,14

5. Cara kalibrasi
1.Celupkan elektroda dalam larutan dapar baku ekimolar fosfat dan atur hingga menunjukkan pH
sesuai tabel (butir 4) ;
2.Celupkan dalam larutan dapar baku lain yaitu asam atau basa tergantung keperluan; dan
3.pH meter memenuhi syarat bila pembacaan pH masih dalam batas 0,05 unit pH sesuai yang
tertera pada tabel di butir 4.
 Contoh : LABEL STATUS PERALATAN

NAMA PERUSAHAAN NAMA PERUSAHAAN

Nama Alat : …………… Nama alat : …………….

Nomor Alat : …………… Nomor alat : …………….

SUDAH DIKALIBRASI BELUM DIKALIBRASI

Alat ini terakhir dikalibrasi Dilarang menggunakan alat ini

- Tanggal : Tanggal Tanda tangan

- Pertugas pelaksana :
- Kalibrasi ulang : ………….

Tanda tangan ------------------

Petugas yang
Berwenang
-----------------
Petugas pelaksana

NAMA PERUSAHAAN NAMA PERUSAHAAN

Nama alat : …………… Nama alat : …………….

Nomor alat : …………… Nomor alat : …………….

PERHATIAN RUSAK

ALAT INI HARUS DIKALIBRASI TIAP KALI SEBELUM DIPAKAI HARUS DIPERBAIKI DAN DIKALIBRASI SEBELUM DIPAKAI

Tanggal Tanda tangan

Tanggal Tanda tangan
………… ------------------
………….. ------------------ Petugas yang
Petugas yang Berwenang
Berwenang
III. OPERATOR / PERSONIL

Kualifikasi personil dengan pelatihan dan pengalaman adalah

hal yang mutlak untuk suksesnya program validasi.

Operator yang tidak ditraining dapat berakibat negatif dalam

komponen lain yang memenuhi syarat dari suatu proses.

Operator yang berkualifikasi adalah yang sudah terlatih dalam

semua aspek pekerjaan seperti teknisi, pengawas, produksi,
CPOB, dll.
 Catatan kualifikasi masing-masing personil
laboratorium, dibuat dan mencakup :
1. Pendidikan dan latihan yang diikuti termasuk
yang diselenggarakan oleh perusahaan sendiri
2. Tempat dan lamanya pendidikan & latihan
3. Gelar, ijasah serta penghargaan yg diterima
Kualifikasi khusus sep. keahlian khusus dlm
instrumentasi, analisa mikrobiologi, perawatan hewan,
dll.
IV. CRITICAL SUPPORT SYSTEMS (Sistem
Pendukung Kritis)

Sistem pendukung adalah sistem yang

umumnya perlu dioperasikan setiap hari,
seperti sistem udara, jaringan listrik,
persediaan air, dll.
Sistem pendukung tsb. harus dioperasikan
pada batas tertentu untuk
mempertahankan mutu dari produk akhir.
Contoh :
- HVAC : Heating, ventilation, and Air
conditioning
- Water : Water for injection, Purified Water,
potable water.
- Steam (uap air)
- Compressed air
- Nitrogen
- Drainage system
Kualifikasi dari sistem pendukung kritis :
1. Design
2. Installation and challenge
3. Monitoring

1. Design (perencanaan)
Data tehnis pada sistem komponen (filters, deionizer, compressor,
valves, dll) harus diletakkan, diperiksa dan disusun dgn baik.
Gambaran distribusi dari HVAC, Air dan sistem saluran air harus
disiapkan.
2. Installation and challenge
Sistem instalasi melaksanakan apa yang direncanakan jika
mungkin, menarik sistem ini untuk meyakinkan bahwa untuk
pemakaian normal dan layak dari sistem output cocok.

3. Monitoring
Sistem harus diperiksa secara reguler untuk meyakinkan
bahwa semua berfungsi sebagaimana mestinya. Misalnya
HEPA filter biasanya diperiksa kebocoran dengan suatu alat
penghitung partikel.
V. RAW & PACKAGING MATERIALS

Kualifikasi bahan meliputi keadaan spesifikasi untuk semua

parameter kritis dari bahan. Spesifikasi ini harus jelas untuk
tujuan produk dan penggunaan aklhir produk.

Umumnya, spesifikasi bahan dapat dijumpai dalam Farmakope,

mis. spesifikasi ukuran partikel untuk suatu bahan tambahan
dalam suatu formulasi suspensi.
Untuk produk parenteral, sistem
penutup wadah sangat penting.
Perawatan khusus perlu untuk
memberikan jaminan kesesuaian
penutup / wadah dengan produk
dan agar supaya penutup mampu
menjaga keutuhan (integrity)
produk.
VI. Equipment (Peralatan)

Kualifikasi alat dimulai dengan perencanaan atau seleksi proses

diikuti dengan instalasi dan verifikasi bahwa fungsi alat sesuai yg
diinginkan.

Kualifikasi alat juga disyaratkan :

- pengembangan prosedur tertulis yg menggambarkan
operasi dari alat tsb.
- pengembangan perawatan penjagaan program
- validasi prosedur kebersihan
- latihan personil yg menggunakan atau supervisor ybs.
dengan alat tsb.
Prosedur pembersihan harus:
- memperlihatkan secara tepat cara menyingkirkan produk sisa
terdahulu atau debu
- boleh meninggalkan bahan pencuci, pelarut, dsb. sesedikit
mungkin,
- bila alat harus steril atau bebas pirogen, prosedur yg
digunakan harus sesuai proses yang efektif.

Komputer adalah salah satu alat yg sering digunakan sebagai proses

kontrol peralatan, misalnya pada kontrol alat sterilisasi.
Kualifikasi computer paling diutamakan sama dengan kualifikasi
proses peralatan lainnya.
Sistem computer harus diperiksa secara periodik untuk meyakinkan
dalam keadaan yg diharapkan
VII. PRODUCT DESIGN (Perencanaan Produk)
Perencanaan produk meliputi :
- formulasi,
- sistem wadah/tutup,
- prosedur dasar fabrikasi,
- spesifikasi pengawasan mutu, dan
- metodologi.
Secara kronologi, perencanaan produk adalah komponen pertama
dari validasi harus dipelajari.
Walaupun perencanaan produk umumnya merupakan tanggung
jawab Bagian Riset dan Pengembangan (R&D), lebih bijaksana
bila melibatkan personil perencana (Plant personnel) karena
pengetahuan dan pengalaman mereka dalam hal kemampuan
merencana dapat lebih berharga.
VIII. KUALIFIKASI TAHAPAN FABRIKASI

Untuk tiap tipe bentuk sediaan farmasi, banyak tahapan dalam proses
fabrikasi diperlukan yang berkualifikasi agar dapat memvalidasi
proses secara lengkap.
Untuk produk parenteral yang khas seperti parenteral volume kecil,
tahapannya sbb :
1. Perencanaan
2. Penyiapan komponen
3. Pencampuran
4. Penyaringan steril
5. Pengisian
6. Sterilisasi akhir
7. Pemeriksaan partikulat
8. Uji Kebocoran
9. Pengemasan
ORGANISASI
Persiapan program validasi dimulai dengan
kesepakatan direksi (top management). Manager
senior mendukung jika perlu, karena sumber
pertimbangan akan diperlukan agar program
berjalan lancer.
Komposisi dari tim validasi, tergantung pada
komponen proses yang akan dikaji dan disiplin
teknis yang ada (umumnya bervariasi sesuai
besar kecilnya pabrik).
Umumnya disiplin-disiplin berikut adalah yang
terlibat dalam program “plant validation” :
1. Quality control
- pengujian kimia
- mikrobiologi
- pemastian mutu
2. Produksi
3. Ahli mesin (engineering)
4. Pengembangan produk (R&D)
Fungsi yang lain adalah :
1. Training, untuk kualifikasi personil
2. Statistics , untuk rancangan percobaan dan evaluasi
data
3. Savety
4. Pemasaran, kualifikasi penilaian bahan baku dan
pengemas
5. Peraturan Perundangan di bidang obat.

Karena proses validasi merupakan operasi yang meluas,

program ini bertanggung jawab kepada manager utama
(Plant manager). Manager utama mengkoordinir dan
memimpin tim validasi atau jika dalam suatu pabrik kecil,
beliau akan bertindak sendiri.
VALIDASI DAN IN-PROCESS CONTROL(IPC)

Tujuan validasi adalah mengidentifikasi parameter

proses kritis, menetapkan rentang yang dapat diterima untuk
parameter tsb. dan selalu mengawasinya.

Kajian validasi : mengawasi, memonitor kelangsungan

sehari-hari, bets, IPC. Tanpa IPC, pekerjaan validasi tidak
berarti. Contoh, validasi autoklaf yang digunakan tanpa
dimonitor suhunya atau hantarannya.
Biasanya IPC yang tepat dapat mengeliminasi yg diperlukan
untuk biaya revalidasi periodik dari proses.
Peranan dan pentingnya IPC dapat dilihat pada pengujian di tempat
dalam program pemastian mutu total.
Program pemastian mutu total terdiri dari 4 tahap :
1. Development
Fase perencanaan produk dan kajian validasi awal
2. IPC / monitoring
Kelangsungan sehari-hari dan proses monitoring
3. Auditing
Audit proses secara periodik membuktikan bahwa prosedur yang
dibuat selama validasi adalah memenuhi, sesuai prosedur yang
ditetapkan.
4. Modification
Ada beberapa sebab untuk perbaikan sistem daya produksi, biaya
lebih rendah, peninjauan kembali persyaratan mutu, peralatan baru,
proses baru, dll.
NILAI VALIDASI
Keuntungan utama yang ditemukan dalam memvalidasi sebuah
proses antara lain mereduksi biaya, optimisasi proses dan pemastian
mutu.
I. Mereduksi biaya mutu
Biaya mutu terdiri dari :
A. Preventive costs (biaya untuk menjaga adanya kesalahan atau
mereduksi taksiran biaya) mis :
- perencanaan mutu
- sistem penjualan yang disetujui
- training
- dokumentasi : monograf SOPs
- pemeliharaan pencegah
- kalibrasi
- sanitasi
- proses validasi
- quality assurance auditing dan self-inspection
- review tahunan atau trend analysis
B. Taksiran biaya (biaya inspeksi, pengujian dan evaluasi mutu),
contoh :
- Inspeksi/pengujian bahan baku dan kemasan
- Inspeksi/pengujian bahan ‘in-process”
- Inspeksi/pengujian produk akhir
- Uji stabilitas.

C. Kesalahan intern (biaya yang berkaitan dengan bahan yg tidak

termasuk standar mutu, tetapi masih berada dlm perusahaan)
contohnya :
- rejects (afkiran)
- reworks (pengerjaan ulang)
- reinspection (inspeksi ulang)
- retests (pengujian ulang)
- limbah
- kekeliruan
- penyortiran bahan substandard
D. Kesalahan ekstern (biaya yg berkaitan dgn kondisi
yang tidak nampak sesudah produk meninggalkan
pabrik), contohnya :
- recalls (penarikan produk)
- complaints (pengaduan)
- returns (pengembalian karena mutu bermasalah)
II. Optimisasi Proses

Pengalaman menunjukkan bahwa optimisasi mungkin sebagai

akibat kajian validasi sbb :
1. Ukuran bets relatif optimum tergantung pada peralatan
dan personil serta fasilitas
2. Pengurangan alat disebabkan program pemeliharaan yg
berbasis pada pemahaman alat dan proses,
3. Pengurangan waktu sterilisasi disebabkan pengkajian
mikroba, validasi dan kontrol autoklaf, dll.
III. Pemastian Mutu

Validasi adalah perluasan dari konsep pemastian mutu

sejak pengawasan mutu tertutup dari proses , maka perlu
untuk meyakinkan mutu produk dan ini tidak mungkin
mengontrol proses secara tepat tanpa pengetahuan yang
mendalam dari kemampuan proses.
Dengan kata lain, validasi dan pengawasan proses
merupakan inti CPOB (the heart of GMPs).

Namun ada limit, misalnya :

“Pengambilan percontoh yang disyaratkan USP untuk uji
sterilitas, umumnya hanya sampai tingkatan 90%, dalam lot
ybs. 10% satuan terkontaminasi”.
IV. Keamanan (safety)

Misalnya suatu alat pengukur suhu, harus selalu

dikalibrasi agar tidak membahayakan operator.
VALIDASI ERAT KAITANNYA DENGAN :

1. KUALIFIKASI INSTALASI

Menanamkan kepercayaan bahwa proses, sistem, alat dan

pendukungnya mampu beroperasi secara konsisten selama dipasang
untuk jangka waktu tertentu.
2. KUALIFIKASI KINERJA PROSES
Penanaman kepecayaan bahwa proses efektif dan produktif.
3. KUALIFIKASI KINERJA PRODUK
Menanamkan kepercayaan lewat uji yang sesuai bahwa produk akhir
diproduksi dengan proses yang spesifik yang memberikan hasil yang
aman dan berguna.
4. PROTOKOL VALIDASI

Menyatakan bagaimana protokol operasional memberikan hasil

yang baik termasuk parameter uji, karakteristik produk, alat
produksi, dan pembuatan keputusan pada hasil yang dapat
diterima.

5. KASUS YANG BURUK

Kondisi yang di atas dan di bawah batas proses dan lingkungan,

termasuk SOP (Standard operating procedure), yang memberi
kesempatan proses atau produk yang gagal bila dibandingkan
dengan kondisi ideal.
Kondisi tersebut tidak mempengaruhi produk atau kegagalan
produk.
DEFINISI PROSES VALIDASI (FDA)

• Proses validasi ditanamkan dokumen yang

menginginkan derajat kepercayaan bahwa proses spesifik akan
konsisten dalam memproduksi suatu produk, terutama mutu
yang spesifik dan karakteristik.

• Sangat penting bahwa produsen harus menyiapkan

protokol validasi tertulis yang memberikan spesifikasi prosedur
(mis: uji…) yang disusun berdasarkan data yg terkumpul.
• Data yang terkumpul harus jelas, sesuai fakta
dan dikumpulkan secara hati-hati dan secermat-
cermatnya.

• Protokol tsb. harus menspesifikkan pada

beberapa proses berulang yg mendemonstrasi- kan
dapatnya diulangi dan dikehendaki pengukuran yang
akurat.
CONTOH :

Tablet Kompressi
• Karakteristik Fisis (ukuran, bobot, kekerasan, bebas dari
cacad seperti “capping – splitting”)

• Ciri kimiawi (kadar atau potensi, bioavailabilitas :

disintegrasi dan disolusi)

• Diameter, ketebalan, dll.

Data-data tersebut di atas harus jelas, tepat dan bila diulangi

tidak memberikan perbedaan yang berarti.
UNSUR PROSES VALIDASI

1. VALIDASI MENDATANG

• Termasuk perkiraan yang akan dibuat sebelum produk

baru diperkenalkan oleh perusahaan atau suatu perubahan
dalam proses fabrikasi yang mungkin dapat mempengaruhi
karakteristik produk, misalnya: keseragaman dan identitas.
• Yang perlu dipertimbangkan :

Alat dan Proses

- Alat dan proses harus dirancang dan atau dipilih sehingga
spesifikasi produk tercapai secara konsisten.
Hal ini harus melibatkan suatu kelompok personil yang kompeten,
yaitu yang berminat dengan keyakinan mutu produk, misalnya :
personil dari perencanaan mesin, produksi dan pemeriksaan mutu.

Contoh :
Dalam produksi larutan parenteral dengan cara pengisian aseptis :
• tahapan proses pengisisan asptis harus ditetapkan tantangan
utama.
• Juga proses sterilisasi dan depirogenisasi dari wadah-tutup,
cara sterilisasi larutan, alat untuk pengisian sampai dengan
penutupan wadah.
2. PENINJAUAN KEMBALI VALIDASI

•Dalam hal produk yang dipasarkan kurang

cukup mengalami validasi, dalam kasus ini
dapat divalidasi ulang.

•Validasi ulang dilakukan sesuai prosedur

validasi umum.
•Validasi ulang dilakukan dengan
menvalidasi beberapa parameter seperti
ketepatan proses dengan menguji data uji
yang terakumulasi pada produk dan record
(catatan) prosedur fabrikasi yang
digunakan.

•Retrospektif validasi ini juga berguna

untuk memantau validasi produk sebelum
dipasarkan untuk produk baru atau
perubahan proses.
 TERIMA KASIH
ATAS PERHATIAN ANDA