PRODUKSI

PROSES PRODUKSI
Metode
analisis

Peralatan

Kalibrasi
Kualifikasi
Verifikasi
Sanitasi
Pemeliharaan

Validasi

Material

Proses Produksi

Spesifikasi
Pemasok
Stabilitas
Penanganan

Validasi

Bangunan & fasilitas

Personil

Organisasi
Uraian tugas
Kualifikasi
Kesehatan
Pelatihan

Tata letak
AHU / HVAC
Kualifikasi
Sanitasi

PRINSIP
MUTU

JELAS
PROSEDUR
TETAP

CPOB
PRODUKSI

JAMINAN
MUTU

IZIN EDAR

UMUM
SUPERVISI
PERSONIL
KOMPETEN

PROTAP,
CATATAN
BAHAN &
PRODUK
PENANGANAN

KESESUAIAN
DGN ORDER
BAHAN
DATANG

PRODUKSI

KERUSAKAN
INVESTIGASI

LAPORAN,
CATATAN

PMBRSIHAN
WADAH

UMUM
BAHAN DARI
PESANAN
BAHAN
AWAL

SESUAI
KONDISI

KARANTINA
PENYIMPANAN

PEMISAHAN,
ROTASI STOK

BAHAN DTNG
& PROD JADI
PRODUKSI

LULUS UJI,
PELULUSAN

HASIL
REKONSILIASI

SESUAI
LIMIT

UMUM
SATU
PRODUK
SATU RUANG
PENGUMPUL
DEBU

MIKROBA

BHN & PROD

KERING
PRODUK PENSENSITISASI

PRLNDUNGN
DLM PROSES
PRODUKSI

KONTAMINASI

LABEL
BAHAN, PRODUK, WADAH,
ALAT & RUANG PROSES

UMUM
PERSETUJUAN QA & QC
DEVIASI
DARI PROTAP

PERLU
OTORISASI

PERLU PEMISAHAN
PRODUKSI
NON FRMASI

AKSES KE
PRODUKSI
PRODUKSI

LABEL
JELAS,
BERWARNA

PEMIPAAN
FORMAT
SESUAI

PENGECEKAN

TERSAMBUNG

BAHAN AWAL
APPROVED
SUPPLIER
PENGADAAN
SESUAI
SPESIFIKASI

RESMI

PEMAKAIAN
LABEL
SESUAI

BAHAN
AWAL

SINGKATAN,
KODE, NAMA

BAHAN DATANG
KELUAR & SISA
TERCATAT: SUPPLIER, NO LOT/
BETS, TGL DTNG & LULUS UJI, ED

BAHAN AWAL
NOMOR
REFERENSI
TIAP DELIVERY
ATAU BETS

BETS
TERPISAH

PENGECEKAN
VISUAL
BEDA BETS
SATU DELIVERY

PENERIMAAN
BAHAN
AWAL

KONDISI SAAT
DITERIMA

SAMPLING, UJI
& PELULUSAN

KESESUAIAN

METODE
SAMPLING

INVOICE VS
LABEL

APPROVED
OLEH QC

BAHAN AWAL
SESUAI
SPESIFIKASI

SESUAI
COA

SAMPEL

PENAHANAN
MENUNGGU UJI

KARANTINA
PELULUSAN
OLEH QC

BAHAN
AWAL

ISI SESUAI
JAMINAN
WADAH
LABEL SESUAI

BAHAN AWAL
NAMA
PRODUK
KODE
INTERNAL

NO. BETS/
NO. KONTROL

LABEL DI
AREA PENYIMPANAN

SISTEM KOMPU
TER TRVALIDSI
INFO DI LABEL
TDK SEMUA

STATUS
KARANTINA/
MS/ TMS

ED

UJI ULANG

BAHAN AWAL
PETUGAS QC

BEDA DGN LA
BEL PEMASOK

BAHAN
AWAL
SAMPLING &
UJI ULANG

INSPEKSI TER
ATUR WADAH

SUHU

KELEMBABAN

CAHAYA

BAHAN AWAL
PROTAP

PETUGAS YG
DITUNJUK

IDENTIFIKASI &
PEMISAHAN
BAHAN
AWAL
UNTUK
REKONSILIASI

PEMUSNAHAN/
PENGEMBALIAN

KALIBRASI &
VERIFIKASI

KESESUAIAN
KAPASITAS

AKURAT &
PRESISI

VALIDASI PROSES PRODUKSI

MULAI DGN
RIV

CHANGE
CONTROL

VALIDASI
PROSES

REVALIDASI
PERIODIK

DOKUMENTASI

PROTAP

PENCEGAHAN CROSS-CONTAMINATION
SELAMA PRODUKSI

Kontaminasi bahan baku atau produk oleh bahan baku atau produk
lain harus dicegah. Sumber risiko:
Pelepasan debu, gas, uap, semprotan atau organisme yang tak
terkendali; Bahan dan produk dalam proses; Residu di
peralatan; Pakaian operator.

Tingkat risiko bervariasi tergantung:

Jenis kontaminan dan jenis produk yang terkontaminasi.
Kontaminan yang sangat berbahaya:

Bahan pensensitisasi kuat; Sediaan biologis yang mengandung

organisme hidup; Produk hormon; Obat kanker (cytotoxics); dll.
Produk yg sangat berisiko jika terkontaminasi:

Sediaan injeksi terutama dosis besar; dan/atau pemberiannya

lama.

Proteksi bahan baku dan produk terhadap mikroba dan kontaminan

lain
Harus dilakukan pada setiap tahap proses.

PENCEGAHAN CROSS-CONTAMINATION
SELAMA PRODUKSI

Tindakan teknis atau terorganisasi utk mencegah kontaminasi

silang, misal:
1. Produksi pd bangunan terpisah
penisilin, hormon seks, produk sitotoksik, vaksin hidup,
sediaan bakteri hidup, produk biologis dan produk biologis
2. Adanya air-locks dan pembersihan udara (air extraction);
3. Meminimalkan risiko kontaminasi akibat sistem resirkulasi udara
atau udara masuk yang tidak dikendalikan atau dikendalikan tetapi
tidak memadai;
4. Menjaga pakaian pelindung di area produksi;
5. Menerapkan protap pembersihan dan dekontaminasi peralatan yg
efektif.;
6. Menerapkan sistem self containment;
7. Memeriksa residu dan pemberian label status bersih pada
peralatan.

Tindakan-tindakan untuk mencegah kontaminasi silang

efektivitasnya: dievaluasi secara berkala sesuai protap.

dan

SISTEM PENOMORAN BETS & LOT

Kegunaan Sistem

Utk menjelaskan secara detil penomoran bets dan lot

Utk menjamin bahwa tiap bets atau lot produk antara, produk
ruahan dan produk jadi dpt diidentifikasi melalui nomor ini

Sistem penomoran

ada keterkaitan antara tahap pengolahan dan pengemasan.

Sistem harus menjamin

nomor lot atau bets tidak boleh digunakan 2 kali.

Pemberian nomor lot atau bets

didokumentasi (ada logbook);

termasuk data: Tanggal penomoran, identitas produk, ukuran
lot/bets.

Design of areas
for weighing of materials

Proper air supply

Dust control measures (including
extraction of dust and air)
Easily cleanable surfaces
No areas for dust accumulation
Protection of material, product and
operator

PENIMBANGAN & DISPENSING

Penimbangan atau penghitungan dan dispensing
bahan baku, bahan kemasan, produk antara, dan produk
ruahan
dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan
perlu dokumentasi dan rekonsiliasi yg lengkap.

Perlu kontrol pengeluaran

bahan-bahan utk produksi dari gudang, area dispensing,

maupun dari bagian produksi.

Perlu protap tertulis

cara utk menangani, menimbang, menghitung, dan dispensing
bahan-bahan dan produk-produk tersebut.

Pengeluaran dan penggunaan bahan dan produk serta bhn

penolong/tambahan utk order produksi yg telah
didispensing
didokumentasi dgn baik.

PENIMBANGAN & DISPENSING

Bahan dan produk yg sdh memenuhi syarat QC
dpt didispensing.
Utk mencegah mix-up, cross-contamination, hilangnya identitas
dan terjadi hal yg membingungkan,
hanya bahan awal, produk antara dan produk ruahan yg terkait
saja yg boleh ada di area dispensing.

Setelah penimbangan, dispensing dan pelabelan, maka bahanbahan dan produk-produk tsb
dipindahkan dan disimpan dgn cara dan di tempat yg aman

Utk mencegah mix-up,

hanya satu bhn kemas cetak di tempat pemberian kode
(coding station) di saat yang sama.
Pemisahan yg memadai terkendali di antara coding stations.

PENIMBANGAN & DISPENSING

Sebelum weighing and dispensing:

tiap wadah dicek kebenaran labelnya, juga pengesahan label

dari QC.

Alat timbang mempunyai:

kapasitas, akurasi dan presisi

Saat penimbangan atau pengukuran

perlu 2 orang utk pengecekan dan pengecekan ulang

(verifikasi).

Tempat weighing dan dispensing

dijaga kondisi kebersihannya.

Bahan baku steril utk produk steril

ditimbang dan didispensing di sterile clean area .

PENIMBANGAN & DISPENSING

Aktivitas operasional penimbangan dan dispensing

dilakukan menggunakan peralatan yg bersih.

Bhn awal, produk antara dan produk ruahan yg

didispensing

dicek ulang akurasinya dan diparaf oleh supervisor

produksi sebelum diserahkan ke area produksi.

Bahan-bahan yg didispensing

sebaiknya 1 bets satu palet atau dikumpul bersamaan

serta diberi label yg jelas.

PENGEMBALIAN KE GUDANG
Semua bhn awal, bhn kemas, produk antara & produk
ruahan yg dikembalikan

didokumentasi dan direkonsiliasi.

Hanya bhn awal, bhn kemas, produk antara & produk
ruahan
yg masih memenuhi syarat saja

PROSES
Semua bahan yg digunakan dlm proses
diperiksa sebelum dipakai.

Pengerjaan produk yg berbeda

tidak dilakukan secara simultan atau berurutan di ruang yang sama,
kecuali tidak terdapat risiko mix-up atau cross-contamination.

Lingkungan produksi
dimonitor dan dikontrol sampai tingkat yg diinginkan, misal kelas
partikel 100000 untuk ruang proses produk non steril.

Sebelum memulai proses produksi

area kerja dan peralatan bersih dari bahan awal, produk, atau dokumen yg
tidak diperlukan utk proses saat itu.

Semua peralatan yg digunakan dlm proses

diperiksa sebelum dipakai.
dicantumkan label yg menyatakan bersih sebelum dipakai.

PROSES

Semua operasional

Wadah dan tutupnya (containers and closures)

digunakan utk bahan yg menunggu proses,

yg

utk produk antara dan produk ruahan harus bersih; dan

sifat dan jenisnya dpt mencegah kontaminasi atau kerusakan produk
atau bahan.

Semua bahan dan peralatan yg menyimpan produk antara

sesuai prosedur tertulis.

setiap penyimpangan (deviasi): dijustifikasi dan dilaporkan.

diberi label yg memadai sebagai identitas tahapan proses.

label-label yg ada sebelumnya dibersihkan.

Semua produk antara dan ruahan

diberi label, dan

dikarantina sampai dinyatakan memenuhi syarat oleh QC

PROSES

Semua in-process controls yg diperlukan

Hasil tiap tahap proses bets produksi

ada perhatian terhadap masalah cross-contamination.

Batasan waktu dan kondisi simpan bahan in-process

dicatat dan diperiksa dibandingkan dengan hasil teoritis.

Di semua tahap proses,

dicatat secara akurat pd saat proses.

ditetapkan dan dijalankan.

Sistem berbasis komputer (Critical computer-dependent

systems)

ada back-up, terutama jika terjadi kegagalan sistem.

BAHAN & PRODUK KERING

Utk mengatasi masalah kontrol debu dan crosscontamination yg dihasilkan dlm penanganan bhn &
produk kering

perlu perhatian dlm hal desain, pemeliharaan dan penggunaan

bangunan/fasilitas dan peralatan/mesin.
Jika mungkin, gunakan sistem produksi tertutup atau cara lain yg
sesuai.

Sistem ekstraksi udara yg efektif

dipasang dgn tempat pembuangan pd tempat tertentu utk mencegah

kontaminasi produk atau proses yg lain.

Filtrasi atau sistem lain yg efektif

dipasang utk mengumpulkan debu.

Dedusting devices

perlu pd pembuatan tablet dan kapsul.

BAHAN & PRODUK KERING

Produk harus dilindungi dari kontaminasi

fragmen/serpihan logam, kaca atau kayu.

Penggunaan mesin/ peralatan yg bisa pecah/ kaca/ gelas

sebaiknya dihindari.

Ayakan, saringan, punches dan dies

sebelum dan sesudah pakai perhatikan kondisinya.

Cek ulang terhadap kemungkinan adanya

tablet atau kapsul yg terselip/tersembunyi/tertinggal pd mesin cetak,

mesin hitung/counters, atau wadah produk ruahan.

ALUR PROSES PRODUKSI TABLET/KAPSUL

Bahan Awal

Dispensing

IPC

Direct Compresion

Produk Antara

Premixing (Thumbler)
Granulation Basah(Battagion)
Pengeringan Granulat (Fluid Bed Dryer)
Granulanasi Kering (Granulator)

Produk Ruahan

IPC

Final Mixing

IPC

Cetak/Filling
Coating

IPC

Packaging

Obat Jadi
IPC

Primer

Final Inspection (QA)

Sekunder/Tersier

Finished Product
Release Product
Gudang Transito

IPC

Wet Granulation

Pengayakan (Azo)

IPC

ALUR PROSES PRODUKSI

SALEP, SIRUP & SERBUK
Bahan Awal

Dispensing

IPC
Vesel Salep
(Basis Salep)

Vessel Syrup
(Larutan Sirup)

AZO (Serbuk)

Produk Antara
IPC

Final Mixing
(Vesel)

Final Mixing
(vesel)

Final mixing
(Diosna)

Produk Ruahan
IPC

Filling

Obat Jadi

Packaging

IPC

Final Inspection (QA)

Primer

Sekunder/Tersier

Finished Product
Release Product
Gudang Transito

PENCAMPURAN & GRANULASI

Jika tidak dioperasikan sebagai suatu sistem tertutup,
peralatan mixing, sifting dan blending dilengkapi dgn suatu sistem
pengendalian debu.

Parameter proses yg kritis (misal, waktu, kecepatan, dan suhu)

utk setiap proses mixing, blending dan pengeringan dicantumkan dlm
dokumen produksi induk,
dimonitor selama proses dan dicatat dlm batch record.

Kantong filter (Filter bags) pd fluid bed dryer (FBD)

tdk digunakan utk produk yg berbeda, kecuali sudah dicuci.
diperlukan validasi pembersihan (cleaning validation).

Utk produk pensensitisasi atau potensi tinggi

satu kantong satu produk.

Udara tekan yg masuk dan keluar FBD

difilter.

Pembuatan larutan atau suspensi

hati-hati terhadap risiko kontaminasi atau pertumbuhan mikroba.

Fig. 8
Schematic of a typical fluid bed dryer installation.

Fig. 1
Schematic drawing of the typical fluid bed processors.

(A) Simple fluid bed; (B) tumbling fluid bed; and (C) spouted bed processor
assisted with a draft tube.

Figure 12 Process air bag filter

systems. Source: Courtesy of the
Glatt Group.

Figure 14 PTFE cartridge filter

system. Source: Courtesy of
Vector Corporation.

Figure 13 Process air bag filter

systems. Source: Courtesy of
Vector Corporation.

Figure 15 Stainless steel cartridge filters.

Source: Courtesy of the Glatt Group.

PENCETAKAN
DUST
CONTROL

RUANG
TERPISAH

KNTROL FISIK,
SOP & LABEL

CEGAH
TERCAMPUR

SAMPEL UJI
TIDAK KEMBA
LI KE BETS

PENCETAKAN TABLET

ALAT
TIMBANG
KALIBRASI &
VERIFIKASI

UNTUK
IPC

MESIN

PUNCHES &
DIES
CEK SBLUM
PAKAI & DOK

PENYALUTAN
DIFILTER
UDARA PENGERINGAN

LARUTAN
PENYALUT

DOKUMENTASI
COATING
PEMBUATAN

CEGAH
MIKROBA

PENGISIAN KAPSUL
DUST
CONTROL

RUANG
TERPISAH

KNTROL FISIK,
SOP & LABEL

CEGAH
TERCAMPUR

PENGISIAN
KAPSUL

MESIN
SEBAGAI
BHN AWAL

SAMPEL UJI
TIDAK KEMBA
LI KE BETS

ALAT
TIMBANG
KALIBRASI &
VERIFIKASI

UNTUK
IPC

CANGKANG
KAPSUL
KONDISI
SIMPAN

PRINTING KAPSUL & TAB SALUT

SELAMA
PRINTING
CEGAH
TERCAMPUR
PEMISAHAN

TINTA EDIBEL
BEDA BETS/
PRODUK

TINTA
PRINTING

CEGAH
TERCAMPUR
SELAMA
INSPEKSI

SELAMA SELEK
SI & POLISHING

PRODUKSI CAIRAN, KRIM & SALEP

Verifikasi &
kalibrasi

Mikroba,
cemaran lain

Alat & sistem

pengukur

Alat

Closed & transfer

system

CAIRAN,
KRIM &
SALEP

Kaca & SS

Validasi
Homogenitas
pengisian
Produk
ruahan
Tangki, wadah,
pipa & pompa

Air
Kimia &
mikrobiologi

Lama simpan

Deadlegs
Sanitasi &
validasi

Pembersihan,
& sanitasi

BAHAN PENGEMAS
Satu jenis

Pemisah

Printing
SOP
Obsolet
Cetak

BAHAN
PENGEMAS

Penerimaan

Akses orang
Wadah
tertutup

Musnahkan

Pengadaan,
Penanganan, QC

Bahan awal

No/penanda
an identitas

PENGEMASAN
Peralatan
Bersih dari
produk & dok

Proses

Area kerja
Bersih dari
produk & dok

Line
clearance

Penerimaan
bahan

PENGEMASAN

Periksa &
verifikasi

Produk ruahan
ke produk jadi

SOP
Prosedur Penge
masan Induk

Penerimaan
& identifikasi

IPC

Catatan Pengemasan Induk

PENGEMASAN
Pelatihan

Perkecil
Personalia

Alat

Resiko
kesalahan

PRAKTEK
PENGEMASAN

Penandaan

Produk yang
mirip
Nama & no.
bets

Wadah produk

Bersih
Pelumas, lem,
tinta, pembersih

Pemisah

Debu
Dust collector,
vacuum cleaner

JanganCompressor & sikat

Bersih,
penandaan
Identitas, jml,
no bets, status

PENGEMASAN
Sesuai SOP
Kemasan
akhir

Setelah
rekonsiliasi
Pemusnahan
sisa
Penyimpang
an

PENYELESAIAN KEGIATAN
PENGEMASAN

Satu bets
satu palet

Karantina
Setelah
rekonsiliasi

Investigasi
Supervisor
Penghitungan,
pemusnahan

Pencatatan
(CKB)

PENGAWASAN SELAMA PROSES

Awal, tengah
& akhir

Statistik
Sampel

Titik sampling

Sesuai spesi
fikasi produk

Jml sampel
Pencatatan

SOP

IPC

Frekuensi
sampling

Bagian CPB

Spesifikasi & ba
tas penerimaan

SOP
Memantau
hasil

Memvalidasi
kinerja

BHN & PRODUK YG DITOLAK, DIPULIHKAN & DIKEMBALIKAN

Restricted
area

Retur, reproses,
atau musnahkan

Penandaan
Dimusnahkan
& dokumentasi

Evaluator
Mgr QA
Uji tambahan

BHN & PROD

YG DITOLAK,
DIPULIHKAN
& DIKEMBALIKAN

Reproses/
pemulihan
Evaluasi atas
resiko

ED &
dokumentasi

Produk kembali yang TMS

KARANTINA & PENYERAHAN PRODUK JADI

Sebelum
distribusi

Hanya boleh
Untuk QC

Tahap akhir

Sampling
Sesuai spsfikasi
pengolahan &
pengemasan

Sampel
pertinggal

KARANTINA
& PENYERAHAN
PRODUK JADI

Pelulusan
Prod akhir

Penandaan &
jml sesuai

Otoritas
pelulusan
Mgr QA

Akses
terbatas
Kondisi
penyimpanan

SOP
Released

Serahterima
ke karantina

Cara simpan

Syarat
pelulusan

Serahterima ke
gudang p. jadi

Kartu stok
Gudang p. jadi

PENYIMPANAN
Kegiatan
Non gudang

Tdk tercamMudah dpriksa

pur / tercemar & pemeliharaan
Jarak teratur

Rapi &
teratur

Terpisah

Tdk di lantai

PENYIMPANAN
PRODUK JADI

Pemantauan
suhu

Penerimaan
Sesuai
dokumen

Penyimpanan
di luar gedung
Wadah kedap

Stabil

Data,
dievaluasi

PENYIMPANAN
Pemisahan

Uji ulang

FIFO/FEFO

Penyerahan
Ke gudang
Sesuai
dokumen

PENYIMPANAN
PRODUK JADI

Kondisi
lain

Kartu stok
Rekonsiliasi,
Dok. deviasi

CATATAN PEGENDALIAN PENGIRIMAN OBAT

Sistem
Distribusi
(GDP)
Catatan
distribusi

SOP
distribusi
CATATAN
PENGENDALIAN
PENGIRIMAN
OBAT

FIFO, FEFO
Penyimpangan dari FIFO / FEFO
sesingkat mungkin dan atas persetujuan Mgr