MAKALAH

PRODUKSI PRODUK KHUSUS ANNEX CPOB

Disusun Oleh:
KHOERUL AKBAR 2343700173
MARIA ANISIA BAU 234370076
MELISA NATALIA POPANG 2343700235

PRODI APOTEKER
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945 JAKARTA
2023
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas rahmatnya yang diberikan
kepada kami sehingga kami dapat menyelesaikan makalah yang merupakan salah satu syarat
penilaian dalam matakuliah CPOB, Prodi Apoteker Fakultas Farmasi Universitas 17 Agustus
1945 Jakarta yang berjudul “ Produksi produk Khusus Unnex CPOB”.

Makalah ini telah kami buat dengan semaksimal mungkin. Terlepas dari semua itu, kami
meyadari sepenuhnya bahwa masih ada kekurangan baik dari segi susunan kalimat maupun tata
bahasanya. Oleh karena itu dengan tangan terbuka kami menerima segala saran dan kritik dari
pembaca agar kami dapat memperbaiki makalah ini.

Akhir kata kami berharap semoga makalah dan manfaatnya untuk masyarakat ini dapat
memberikan manfaat maupun inspirasi terhadap pembaca.

Jakarta, 20 September 2023

Penyusun

DAFTAR ISI
BAB I PENDAHUHLUAN
1.1 Latar Belakang
1.2 Rumusan Masalah
1.3 Tujuan Penulisan
1.4 Manfaat Penulisan
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Pembuatan Produk Steril
2.2 Klasifikasi Ruang Bersih dan Sarana Udara Bersih
2.3 Pemantauan Ruang Bersih
2.4 Teknologi Isolator
2.5 Teknologi Peniupan/pengisian/penyegelan
2.6 Produk yang Disterilisasi Akhir
2.7 Personalia
2.8 Bangunan-Fasilitas
2.9 peralatan
2.10 Sanitasi
2.11 Air
2.12 Pengolahan
2.13 Sterilisasi
2.14 Filtrasi produk yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhir
2.15 Indikaator biologis kimiawi
2.16 Penyelesaian produk steril
2.17 Pengawasan mutu
BAB II PEMBAHASAN
3.1 Pemantauan Produk
3.2 Teknologi isolator
3.3 Teknologi Peniupan/pengisian/penyegelan
3.4 Produk yang Disterilisasi Akhir
3.5 Personalia
3.6 Bangunan-Fasilitas
3.7 peralatan
3.8 Sanitasi
3.9 Air
3.10 Pengolahan
3.11 Sterilisasi
2.18 Filtrasi produk yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhir
2.19 Indikaator biologis kimiawi
2.20 Penyelesaian produk steril
3.12 Pengawasan mutu
BAB III PENUTUPAN
4.1 Kesimpulan
4.2 Saran
DAFTAR PUSTAKA
LAMPIRAN SOAL
COUNTRIBUTING OUTHOR
BAB I
 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Produksi produk Khusus Anek CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik) adalah suatu
kegiatan yang berkaitan dengan pembuatan obat-obatan yang harus memenuhi standar
kualitas tertentu. CPOB adalah pedoman internasional untuk praktik produksi obat
yang aman, efektif, dan bermutu tinggi. Latar belakang produksi produk khusus CPOB
dapat melibatkan beberapa aspek penting, seperti: Regulasi dan Peraturan: Produksi
produk khusus CPOB didasarkan pada peraturan dan regulasi yang ketat yang
dikeluarkan oleh otoritas kesehatan nasional dan internasional. Setiap negara memiliki
badan pengawas obat dan makanan yang mengatur persyaratan CPOB yang harus
dipatuhi oleh produsen obat. Latar belakang produksi produk CPOB melibatkan
pemahaman dan kepatuhan terhadap peraturan ini. Kualitas dan Keamanan: Latar
belakang produksi produk CPOB sangat berfokus pada aspek kualitas dan keamanan.
Setiap langkah dalam proses produksi harus dirancang untuk memastikan bahwa
produk yang dihasilkan aman dikonsumsi dan efektif dalam mengobati penyakit atau
kondisi medis. Validasi Proses: Produsen obat harus melakukan validasi proses untuk
memastikan bahwa setiap tahap dalam pembuatan obat menghasilkan produk yang
sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkan. Validasi ini melibatkan pengujian, analisis,
dan pemantauan berkelanjutan. GMP (Good Manufacturing Practices): Latar belakang
produksi produk CPOB melibatkan penerapan GMP yang ketat. GMP adalah
seperangkat pedoman yang mengatur praktik produksi obat yang baik, termasuk
aspek-aspek seperti fasilitas, peralatan, tenaga kerja, dokumentasi, dan pengendalian
kualitas. Sumber Bahan Baku: Bahan baku yang digunakan dalam produksi obat harus
berasal dari sumber yang dapat diandalkan dan memenuhi standar kualitas tertentu.
Produsen harus memastikan bahwa bahan baku ini tidak mengandung kontaminan
yang dapat membahayakan kesehatan konsumen. Pengujian dan Pengendalian
Kualitas: Latar belakang produksi produk CPOB melibatkan pengujian yang ketat dan
pengendalian kualitas selama seluruh siklus produksi. Ini termasuk pengujian bahan
baku, pengujian antara, pengujian produk jadi, dan pemantauan stabilitas produk.
Pengawasan dan Audit: Produsen obat harus menjalani pengawasan dan audit yang
berkala oleh otoritas regulasi atau pihak ketiga independen untuk memastikan
 kepatuhan mereka terhadap CPOB dan GMP. Inovasi dan Perkembangan Produk:
Latar belakang produksi produk CPOB juga mencakup inovasi dalam pengembangan
obat baru atau perbaikan terhadap produk yang sudah ada. Dalam rangka
memproduksi produk yang memenuhi standar CPOB, produsen harus memiliki
pemahaman yang mendalam tentang prinsip-prinsip di atas dan berinvestasi dalam
sumber daya yang diperlukan untuk memastikan kepatuhan terhadap peraturan dan
praktik-produksi yang baik. Hal ini penting untuk melindungi kesehatan masyarakat
dan menjaga reputasi perusahaan dalam industri farmasi

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang, maka dapat diambil rumusan masalah sebagai berikut:
1. Bagaimana produk steril unnex pada CPOB?
2. Bagaimana klasifikasi ruangan dan sarana ruangan udara bersih pada produk steril
unnex serta pemantauan ruangan bersih pada produk steril unnex dan sarana udara
bersih ?
3. Bagaimana penggunaan teknologi isolator dan teknologi peniupan/pengisisan/
penyegelan pada produksi unnex?
4. Bagaimana produk yang disterilisasikan akhir serta pembuatan secara aseptis pada
produksi produk unnex
5. Apa saja personaalisa, bangunan fasilitas, peralatan, sanitasi, air serta pengolahan
yang harus di perhatikan serta dalam CPOB
6. Bagaimana menjaga kualitas pembuatan produk unnex dalam sterilisasi serta
memfiltrasi produk yang tidak dapat disterilkan dalam wadah akhir pada produk
unnex
7. Bagaimana penggunaan indikator biologis dan kimiawis pada produksi oroduk
unnex serta penyelesaian dan pengawasan mutu pada produk unnex?

1.3 Tujuan penulisan

Tujuan penulisan terkait produksi produk khusus anek CPOB dapat mencakup:

1. Meningkatkan Kualitas dan Keamanan Produk Obat dalam produk steril. Salah
satu tujuan utama produksi produk khusus anek CPOB adalah memastikan bahwa
 produk obat yang dihasilkan adalah aman dan bermutu tinggi. Dengan mengejar
standar CPOB yang ketat, produsen bertujuan untuk melindungi kesehatan dan
keselamatan konsumen serta memastikan bahwa obat-obatan yang diproduksi
memiliki efek terapeutik yang diharapkan.
2. Mematuhi Regulasi dan Standar Internasional: Produksi produk khusus anek
CPOB bertujuan untuk mematuhi regulasi dan standar internasional yang
ditetapkan oleh badan-badan pengawas obat-obatan. Hal ini penting untuk
mendapatkan izin edar, menjaga reputasi perusahaan, dan memperluas pasar ke
tingkat global. Tujuannya adalah untuk memastikan bahwa produk tersebut dapat
diterima di berbagai pasar internasional.
3. Mengurangi Risiko dan Kegagalan Produksi: Dengan menerapkan praktik-
produksi yang baik dan mematuhi CPOB, produsen obat berupaya untuk
mengurangi risiko kegagalan produksi. Tujuannya adalah untuk menghindari
kerugian finansial akibat penarikan produk, masalah kualitas, atau sanksi
regulatoris. Dengan meminimalkan risiko ini, perusahaan dapat menjaga
kontinuitas operasional dan keberlanjutan bisnis.
4. Inovasi dan Pengembangan Produk: Produksi produk khusus anek CPOB juga
dapat bertujuan untuk mendorong inovasi dalam pengembangan produk obat.
Tujuan ini mencakup pengembangan formulasi yang lebih efektif, proses produksi
yang lebih efisien, dan perbaikan berkelanjutan dalam kualitas produk. Dengan
menggabungkan inovasi dalam praktik-produksi, produsen dapat menghasilkan
obat-obatan yang lebih baik untuk masyarakat.
5. Meningkatkan Kepercayaan Konsumen: Meningkatkan kepercayaan konsumen
adalah salah satu tujuan penting dalam produksi produk khusus anek CPOB.
Dengan memproduksi obat-obatan yang mematuhi standar CPOB, perusahaan
dapat membangun reputasi yang kuat dalam industri farmasi dan mendapatkan
kepercayaan konsumen. Kepercayaan ini penting untuk menjaga loyalitas
pelanggan dan mendukung pertumbuhan bisnis.
6. Melalui mencapai tujuan-tujuan ini, produksi produk khusus anek CPOB memiliki
dampak positif pada kualitas obat-obatan, keamanan masyarakat, dan
keberlanjutan bisnis perusahaan farmasi.
1.4 Manfaat Penulisan
Mafaat penulisan terkait produksi produk khusus anek CPOB adalah sebagai berikut:
1. Peningkatan Kesadaran dan Pemahaman: Penulisan tentang produksi produk
khusus anek CPOB dapat meningkatkan kesadaran dan pemahaman tentang
pentingnya standar CPOB dan praktik-produksi yang baik dalam industri farmasi.
Hal ini akan memberikan pengetahuan yang lebih baik kepada pembaca, termasuk
produsen obat, regulator, peneliti, dan pemangku kepentingan lainnya tentang
bagaimana memproduksi obat-obatan yang berkualitas tinggi dan aman.
2. Pengembangan Praktik Terbaik: Penulisan ini dapat membantu mengidentifikasi
dan menyebarkan praktik terbaik dalam produksi produk khusus anek CPOB. Ini
dapat mencakup teknologi terbaru, strategi pengendalian kualitas, atau pendekatan
inovatif untuk memenuhi persyaratan CPOB yang ketat. Produsen obat dapat
mengadopsi dan menerapkan praktik terbaik ini untuk meningkatkan efisiensi dan
efektivitas produksi mereka.
3. Peningkatan Kualitas Produk dan Keselamatan Konsumen: Salah satu manfaat
utama dari penulisan terkait produksi produk khusus anek CPOB adalah
meningkatkan kualitas produk obat dan keselamatan konsumen. Dengan
memahami dan mengikuti pedoman CPOB, produsen dapat menghasilkan obat-
obatan yang lebih aman, efektif, dan bermutu tinggi. Ini akan mengurangi risiko
efek samping yang tidak diinginkan dan memastikan bahwa produk tersebut
bekerja sesuai yang diharapkan.
4. Kontribusi terhadap Perkembangan Industri Farmasi: Penulisan tentang produksi
produk khusus anek CPOB dapat berkontribusi pada perkembangan industri
farmasi secara keseluruhan. Dengan berbagi pengetahuan, penelitian, dan wawasan
terbaru, penulis dapat membantu industri farmasi menjadi lebih inovatif,
transparan, dan berfokus pada kepentingan kesehatan masyarakat. Ini juga dapat
membantu industri farmasi terus berkembang dalam mendukung pengembangan
obat-obatan yang lebih baik.
5. Kepatuhan Terhadap Regulasi dan Standar: Penulisan ini dapat membantu
produsen obat dan pemangku kepentingan lainnya untuk memahami dan mematuhi
peraturan dan standar yang berlaku. Dengan mematuhi CPOB dan GMP,
 perusahaan farmasi dapat meminimalkan risiko sanksi regulatoris, penarikan
produk, atau masalah hukum lainnya. Ini akan membantu menjaga keberlanjutan
bisnis dan menjaga reputasi perusahaan.
6. Melalui penulisan tentang produksi produk khusus anek CPOB, penulis dapat
memberikan kontribusi yang berharga pada industri farmasi dan kesehatan
masyarakat secara keseluruhan. Manfaat-manfaat ini mencakup peningkatan
kualitas obat-obatan, pemenuhan regulasi, dan peningkatan keselamatan
konsumen.

BAB II
TINJAUAN PUSSTAKA

2.1 Pembuatan Produk Steril

 Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan
memperkecil risiko kontaminasi mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat
tergantung dari keterampilan, pelatihan dan sikap personel yang terlibat. Pemastian
Mutu sangatlah penting dan pembuatan produk steril harus sepenuhnya mengikuti
secara ketat metode pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan
tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan
sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin sterilitas atau aspek mutu lain.
2.2 Klasifikasi Ruangan Bersih dan Sarana Udara Bersih
Ruang bersih dan sarana udara bersih diklasifikasikan sesuai dengan EN ISO 14644-1.
Klasifikasi hendaklah dibedakan dengan jelas dari pemantauan lingkungan pada saat
operasional. Untuk tujuan klasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1 menjelaskan
jumlah lokasi minimal untuk pengambilan sampel udara dan volume sampel
berdasarkan batas ukuran partikel terbesar bagi kelas kebersihan terkait serta metode
untuk mengevaluasi data yang terkumpul. Untuk tujuan klasifikasi hendaklah dipakai
alat penghitung partikel portabel dengan selang pendek untuk pengambilan sampel,
karena akan terjadi presipitasi yang tinggi dari partikel >5,0 µm apabila menggunakan
sistem pengambilan sampel dari jarak jauh yang menggunakan selang yang panjang.
Pada sistem aliran udara unidirectional hendaklah digunakan sample heads isokinetis.
Klasifikasi saat operasional dapat dilakukan selama kegiatan rutin, proses simulasi
atau selama pelaksanaan media fill karena diperlukan simulasi pada kasus terburuk
untuk tujuan klasifikasi ini. EN ISO 14644-2 memberikan informasi tentang cara
melakukan pengujian untuk membuktikan pencapaian secara berkesinambungan
klasifikasi kebersihan yang ditetapkan.
2.3 Pemantauan Ruangan Bersih Dan Sarana Udara Bersih
Ruang bersih dan sarana udara bersih hendaklah dipantau secara rutin pada
saat kegiatan berlangsung dan penentuan lokasi pengambilan sampel hendaklah
berdasarkan studi analisis risiko yang dilakukan secara formal dan dari data yang
diperoleh selama penentuan klasifikasi ruangan dan/atau sarana udara bersih.
2.4 Teknologi Isolator
Penggunaan teknologi isolator dimaksudkan untuk memperkecil intervensi
manusia pada area proses yang mungkin dapat mengakibatkan penurunan risiko
kontaminasi mikroba, dari lingkungan, secara signifikan terhadap produk yang dibuat
 secara aseptis. Ada berbagai desain isolator dan alat transfer. Isolator dan lingkungan
sekitarnya hendaklah didesain sedemikian rupa sehingga mutu udara yang
dipersyaratkan untuk zona tersebut dapat dicapai. Isolator dibuat dari berbagai bahan
yang tahan terhadap tusukan dan kebocoran. Alat transfer bervariasi dari desain satu
pintu, dua pintu sampai ke sistem tertutup secara sempurna yang disatukan dengan
mekanisme sterilisasi. Transfer bahan ke dalam dan ke luar unit merupakan sumber
kontaminasi yang paling potensial. Secara umum, area di dalam isolator merupakan
zona lokal untuk melakukan manipulasi yang berisiko tinggi, meskipun laminar air
flow bisa tidak ada di area kerja ini. Kelas udara yang diperlukan untuk lingkungan
latar belakang tergantung pada desain isolator tersebut serta penggunaannya. Hal
tersebut hendaklah dikendalikan dan untuk proses aseptis setidaknya Kelas D. Isolator
hendaklah digunakan hanya setelah dilakukan validasi yang sesuai. Validasi hendaklah
mempertimbangkan semua faktor kritis dari teknologi isolator, misal mutu udara di
dalam dan di luar (latar belakang) isolator, sanitasi isolator, proses transfer dan
kekedapan isolator. Pemantauan hendaklah dilakukan secara rutin dan mencakup uji
kebocoran isolator dan sistem sarung tangan/lengan yang sering.
2.5 Teknologi Peniupan/Pengisian/Penyegelan
Mesin peniup/pengisi/penyegel me-rupakan satu rangkaian mesin, di mana, dalam
suatu operasi yang kontinu, wadah produk dibentuk dari granulat termoplastis, diisi
dan kemudian disegel, semua ini dilakukan oleh satu unit mesin otomatis. Mesin
peniup/pengisi/penyegel yang digunakan untuk produksi aseptis yang dilengkapi
dengan air shower yang efektivitasnya sama dengan Kelas A dapat dipasang dalam
lingkungan minimal Kelas C, dengan syarat mengenakan pakaian kerja Kelas A/B.
Mesin yang digunakan untuk pembuatan produk dengan sterilisasi akhir hendaklah
dipasang dalam lingkungan minimal Kelas D. Lingkungan kerja hendaklah memenuhi
persyaratan jumlah partikel dan mikroba pada kondisi “nonoperasional” dan
persyaratan jumlah mikroba hanya pada saat beroperasi. Disebabkan teknologi khusus
ini, perhatian khusus hendaklah diberikan minimal pada hal berikut:
1. Desain dan kualifikasi peralatan
2. Validasi dan reprodusibilitas dari pembersihan-di-tempat dan sterilisasi-di-tempat
 3. Tingkat kebersihan lingkungan latar belakang di mana peralatan tersebut
ditempatkan,
4. Pelatihan dan pakaian kerja operator, dan
5. Intervensi terhadap zona kritis mesin termasuk proses perakitan aseptis sebelum
memulai proses pengisian.
2.6 Produk Yang Steril Akhir
Penyiapan komponen dan sebagian besar produk, yang memungkinkan untuk
disaring dan disterilisasi, hendaklah dilakukan di lingkungan minimal Kelas D untuk
mengurangi risiko kontaminasi mikroba dan partikulat. Bila ada risiko terhadap
produk yang di luar kebiasaan yaitu karena kontaminasi mikroba, misal, produk yang
secara aktif mendukung pertumbuhan mikroba atau harus didiamkan selama beberapa
saat sebelum sterilisasi atau terpaksa diproses dalam tangki tidak tertutup, maka
penyiapan hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas C. Pengisian produk yang akan
disterilisasi akhir hendaklah dilakukan di lingkungan minimal Kelas C.Bila ada risiko
terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu karena kontaminasi dari lingkungan,
misal karena kegiatan pengisian berjalan lambat atau wadah berleher-lebar atau
terpaksa terpapar lebih dari beberapa detik sebelum ditutup, pengisian hendaklah
dilakukan di zona Kelas A dengan latar belakang minimal Kelas C. Pembuatan dan
pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi umumnya hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas C sebelum disterilisasi akhir
2.7 Pembuatan Secara Aseptis
Komponen, setelah dicuci, hendaklah ditangani di lingkungan minimal Kelas
D. Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya
untuk disterilisasi atau disaring dengan menggunakan filter mikroba, hendaklah
dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B. Proses pembuatan
larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas
C; bila tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan dan produk hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B. Penanganan dan pengisian
produk yang dibuat secara aseptis hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan
latar belakang Kelas B. Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digunakan dalam
proses beku-kering (freeze drying) hendaklah, sebelum proses penutupan dengan
stopper selesai, dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B atau
 dalam nampan transfer yang tertutup di lingkungan Kelas B. Pembuatan dan pengisian
salep, krim, suspensi dan emulsi hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan
latar belakang Kelas B, apabila produk terpapar dan tidak akan disaring.
2.8 Personal
Hanya personel dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih; hal
ini penting khususnya pada proses aseptis. Inspeksi dan pengawasan hendaklah
dilaksanakan sedapat mungkin dari luar area bersih. Personel yang bekerja di area
bersih dan steril hendaklah dipilih secara seksama untuk memastikan bahwa mereka
dapat diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap suatu
penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya kontaminasi
mikrobiologis terhadap produk. Semua personel (termasuk bagian pembersihan dan
perawatan) yang akan bekerja di area tersebut hendaklah mendapat pelatihan teratur
dalam bidang yang berkaitan dengan pembuatan produk steril yang benar, termasuk
mengenai higiene dan pengetahuan dasar mikrobiologi. Bila personel dari luar yang
tidak pernah menerima pelatihan seperti di atas (misal kontraktor bangunan atau
perawatan), yang harus masuk ke dalam area bersih, perhatian khusus hendaklah
diberikan dengan instruksi dan pengawasan. Staf yang bekerja dengan bahan yang
berasal dari jaringan hewan atau biakan mikroba selain dari yang digunakan dalam
proses pembuatan yang -berlaku (the current manufacturing process) tidak boleh
memasuki area produk-steril kecuali mematuhi prosedur masuk yang ketat dan rinci.
Standar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. Personel yang
terlibat dalam pembuatan produk steril hendaklah diinstruksikan untuk melaporkan
semua kondisi kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran kontaminan yang tidak
normal jumlah dan jenisnya; pemeriksaan kesehatan secara berkala perlu dilakukan.
Tindakan yang diambil terhadap personel yang dapat menimbulkan bahaya
kontaminasi mikrobiologis hendaklah diputuskan oleh personel kompeten yang
ditunjuk. Pakaian rumah dan pakaian kerja reguler tidak boleh dibawa masuk ke dalam
kamar ganti pakaian yang berhubungan dengan ruang ber-Kelas B dan C. Untuk tiap
personel yang bekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril (disterilkan atau disanitasi
dengan memadai) hendaklah disediakan untuk tiap sesi kerja. Sarung tangan
hendaklah secara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan
hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja. Penggantian dan pencucian
hendaklah mengikuti prosedur tertulis yang didesain untuk meminimalkan
kontaminasi pada pakaian area bersih atau membawa masuk kontaminan ke area
bersih. Arloji, kosmetika dan perhiasan tidak boleh dipakai di area bersih. Personel
yang memasuki area bersih atau area steril hendaklah mengganti dan mengenakan
pakaian khusus yang juga mencakup penutup kepala dan kaki. Pakaian ini tidak boleh
melepaskan serat atau bahan partikulat dan hendaklah mampu menahan partikel yang
dilepaskan oleh tubuh. Pakaian ini hendaklah nyaman dipakai dan agak longgar untuk
mengurangi gesekan. Pakaian ini hanya boleh dipakai di area bersih atau area steril
yang relevan. Pakaian dan mutunya hendaklah disesuaikan dengan proses dan kelas
kebersihan area kerja. Pakaian tersebut hendaklah dipakai sesuai dengan tujuannya
untuk melindungi produk dari kontaminasi. Deskripsi pakaian kerja yang
dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah sebagai berikut: Kelas D: Rambut - dan jika
relevan – janggut hendaklah ditutup. Pakaian pelindung reguler, sepatu yang sesuai
atau penutup sepatu hendaklah dikenakan. Perlu diambil tindakan pencegahan yang
sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang berasal dari bagian luar area bersih.
Kelas C: Rambut dan – jika relevan – janggut dan kumis hendaklah ditutup. Pakaian
model terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat
diikat, memiliki leher tinggi dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai hendaklah
dikenakan. Pakaian kerja ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat.
Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah menutup seluruh rambut serta –jika relevan –
janggut dan kumis; penutup kepala hendaklah diselipkan ke dalam leher baju; penutup
muka hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran percikan. Model terusan atau
model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat dan memiliki
leher tinggi, hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik atau karet
steril yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung celana
hendaklah diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke
dalam sarung tangan. Pakaian pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat atau
bahan partikulat dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh. Pakaian
untuk area bersih hendaklah dicuci dan ditangani sedemikian rupa sehingga tidak
menyebabkan kontaminan tambahan yang kemudian akan terlepas. Cara penanganan
 ini hendaklah mengikuti prosedur tertulis. Sebaiknya tersedia fasilitas khusus untuk
pencucian pakaian area bersih. Penanganan yang tidak tepat terhadap pakaian area
bersih akan merusak serat dan dapat meningkatkan risiko pelepasan partikel. Hanya
personel yang berwenang yang boleh memasuki area bangunan dan fasilitas dengan
akses terbatas.
2.9 Bangunan dan Fasilitas
Semua bangunan-fasilitas hendaklah, sedapat mungkin, didesain untuk mencegah
personel, yang melakukan pengawasan atau pengendalian, masuk bila tidak
diperlukan.
1. Area Kelas A dan B hendaklah didesain sehingga semua kegiatan dapat diamati
dari luar. Bak cuci dan drainase hendaklah dilarang di area Kelas A/B.
2. Di area lain, Ruang ganti pakaian hendaklah hanya digunakan untuk personel dan
tidak digunakan untuk lalu lintas bahan, wadah dan peralatan.
3. Pintu-pintu ruang penyangga udara tidak boleh dibuka secara bersamaan.
4. Suhu dan kelembaban
5. Sistem mekanis atau elektris untuk komunikasi lisan dari dan ke area kegiatan
steril hendaklah didesain dan dipasang dengan tepat sehingga mudah dibersihkan
dan didisinfeksi secara efektif.
6. Pertimbangan perlu diberikan untuk membatasi akses yang tidak diperlukan ke
area pengisian kritis, misal zona pengisian Kelas A dengan memasang penghalang
fisik.
2.10 Peralatan
Ada beberapa yag perlu diketahhui dalam penggunaan peralatan yang akan digunakan:
1. Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area
2. Sedapat mungkin peralatan yang digunakan untuk memproses produk steril
3. Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauh memungkinkan, hendaklah dirancang
dan dipasang sedemikian rupa sehingga kegiatan, perawatan dan perbaikan
dapat dilaksanakan dari luar area bersih. Jika proses sterilisasi diperlukan
hendaklah dilakukan setelah perakitan kembali selesai, bila memungkinkan
 4. Bila standar kebersihan tidak dapat dipertahankan saat dilakukan pekerjaan
perawatan yang diperlukan di dalam ruang bersih, ruang tersebut hendaklah
dibersihkan, didisinfeksi dan/atau disterilkan sebelum proses dimulai kembali.
5. Instalasi pengolahan dan sistem distribusi air hendaklah didesain, dikonstruksi
dan dirawat untuk menjamin agar air yang dihasilkan memenuhi persyaratan
mutu yang sesuai. Hendaklah dipertimbangkan agar perawatan sistem air
mencakup program pengujian yang diperlukan. Sistem tidak boleh
dioperasikan melampaui kapasitas yang dirancang.
6. Hendaklah dilakukan validasi dan perawatan terencana terhadap semua
peralatan seperti sterilisator, sistem penanganan dan penyaringan udara,
ventilasi udara dan filter gas serta sistem pengolahan, penyimpanan dan
pendistribusian air; penggunaan kembali setelah dilakukan perawatan
hendaklah disetujui dan dicatat.
2.11 Sanitasi
sanitasi area bersih sangatlah penting. Area tersebut hendaklah dibersihkan secara
menyeluruh sesuai program tertulis. Bila menggunakan disinfektan hendaklah
memakai lebih dari satu jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan secara berkala
untuk mendeteksi perkembangan galur mikroba yang resisten. Dengan
mempertimbangkan efektivitasnya yang terbatas, lampu ultraviolet tidak boleh
digunakan untuk menggantikan disinfektan kimiawi. Disinfektan dan detergen
hendaklah dipantau terhadap kontaminasi mikroba; hasil pengenceran hendaklah
ditempatkan dalam wadah yang telah dicuci bersih dan hanya boleh disimpan dalam
jangka waktu yang telah ditentukan, kecuali bila disterilkan. Disinfektan dan
deterjen yang digunakan untuk area Kelas A dan B hendaklah disterilkan sebelum
digunakan. Fumigasi dalam area bersih dapat bermanfaat untuk mengurangi
kontaminasi mikrobiologis pada tempat yang tidak terjangkau. Untuk
mengendalikan kebersihan mikrobiologis dari berbagai tingkat kebersihan pada saat
kegiatan berlangsung, area bersih hendaklah dipantau. Hendaklah ditentukan batas
deteksi cemaran mikrobiologis untuk batas waspada dan batas bertindak, serta
untuk pemantauan tren mutu udara di dalam area bersih.
2.12 Air
Air yang dipakai untuk membuat produk steril termasuk penyimpanan dan sistem
distribusinya hendaklah selalu dikendalikan untuk menjamin bahwa spesifikasi yang
sesuai dicapai tiap pengoperasian. Air yang digunakan untuk formulasi hendaklah
diperlakukan sebagai bahan awal. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah diproduksi
melalui cara penyulingan atau cara lain yang akan menghasilkan mutu yang sama. Air
untuk Injeksi (WFI) hendaklah diproduksi, disimpan dan didistribusikan dengan cara
yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba, misal disirkulasi dengan konstan pada
suhu di atas 70°C. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah disimpan dalam wadah yang
bersih, steril, nonreaktif, nonabsorptif, nonaditif dan terlindung dari kontaminasi.
Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan hendaklah dipantau
secara teratur terhadap kontaminasi kimiawi, biologis dan, bila perlu, terhadap
cemaran endotoksin untuk menjamin agar air memenuhi spesifikasi yang sesuai
dengan peruntukkannya. Hasil pemantauan dan tindakan penanggulangan yang
dilakukan hendaklah didokumentasikan. Alat perekam hendaklah digunakan untuk
memantau suhu penyimpanan.
2.13 Pengolahan
Hendaklah dilakukan tindakan pencegahan untuk mengurangi kontaminasi pada
seluruh tahap pengolahan termasuk tahap sebelum proses sterilisasi. Pembuatan
produk yang berasal dari sumber mikrobiologis tidak boleh diproses atau diisi di area
yang digunakan untuk pembuatan produk lain; namun, vaksin yang mengandung
organisme mati atau ekstrak bacterial dapat diisikan kedalam wadah-wadah, di dalam
bangunan-fasilitas yang sama dengan produk steril lain, setelah proses inaktivasi yang
tervalidasi dan pembersihan menurut prosedur yang tervalidasi. Validasi proses aseptis
hendaklah mencakup uji simulasi proses menggunakan media pertumbuhan (media
fill). Pemilihan media pertumbuhan hendaklah dilakukan berdasarkan bentuk sediaan
dan selektivitas, kejernihan, konsentrasi dan cara sterilisasi yang sesuai untuk media
tersebut. Uji simulasi proses hendaklah dilakukan semirip mungkin dengan proses
rutin pembuatan aseptis dan mencakup semua langkah kritis pada tahap pembuatan
berikut. Perlu juga dipertimbangkan berbagai intervensi yang diperkirakan akan terjadi
saat produksi normal termasuk kasus terburuk. Uji simulasi proses sebagai validasi
awal hendaklah dilakukan dengan tiga uji simulasi berturut-turut yang berhasil per
shift, dan diulangi dengan interval yang ditetapkan dan bila ada perubahan signifikan
pada sistem tata udara, peralatan, proses dan jumlah shift. Biasanya uji simulasi proses
dilakukan dua kali setahun untuk tiap shift dan proses. Jumlah wadah yang digunakan
untuk media fill hendaklah cukup memungkinkan evaluasi absah. Untuk bets ukuran
kecil, jumlah wadah untuk media fill hendaklah minimal sama dengan ukuran bets
produk. Target hendaklah dengan pertumbuhan nol dan ketentuan berikut hendaklah
diterapkan:
1. Bila mengisi kurang dari 5.000 unit, tidak boleh ditemukan unit tercemar;
2. Bila mengisi 5.000 sampai dengan 10.000 unit:
 Satu (1) unit tercemar hendaklah diikuti dengan investigasi dan pertimbangan
untuk mengulang media fill;
 Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukanvalidasi ulang
setelah investigasi ;
3. Bila mengisikan lebih dari 10.000 unit:
 Satu (1) unit tercemar hendaklah dinvestigasi;
 Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan validasi
ulang setelah investigasi.
Kontaminasi yang terjadi sesekali pada pengisian dengan jumlah berapapun, mungkin
merupakan indikasi kontaminasi dalam konsentrasi rendah dan hendaklah dianggap
mempunyai dampak pada pemastian sterilitas (sterility assurance) dari bets yang
diproduksi setelah media fill terakhir yang dinyatakan sukses. Perhatian hendaklah
diberikan bahwa dengan melaksanakan validasi tidak berarti dapat melakukan
kompromi terhadap proses. Untuk menghindarkan penyebaran partikel dan mikroba
secara berlebihan, kegiatan dalam area bersih, terutama saat berlangsung proses
aseptis, hendaklah dibatasi dan gerakan personel hendaklah terkendali, hati-hati dan
sistematis. Suhu dan kelembaban lingkungan tidak boleh tinggi sehingga mengganggu
kenyamanan akibat sifat pakaian yang dikenakan. Cemaran mikroba bahan awal
hendaklah minimal. Spesifikasi bahan awal hendaklah mencakup persyaratan
kandungan mikroba bila kebutuhan untuk itu telah ditunjukan melalui hasil
pemantauan. Wadah dan bahan yang dapat membentuk partikel hendaklah dibatasi
jumlahnya di dalam area bersih dan disingkirkan saat proses aseptis sedang
berlangsung. Di mana dapat dilakukan hendaklah diambil tindakan untuk mengurangi
kontaminasi partikulat terhadap produk akhir. Komponen, wadah dan peralatan,
setelah proses pembersihan/pencucian akhir, hendaklah ditangani sedemikian rupa
sehingga tidak terjadi rekontaminasi. Interval antara pencucian dan pengeringan serta
sterilisasi komponen, wadah dan peralatan maupun antara sterilisasi dan
penggunaannya hendaklah sesingkat mungkin dan diberi batas waktu yang sesuai
dengan kondisi penyimpanan tervalidasi. Jarak waktu antara awal pembuatan larutan
dan sterilisasi atau filtrasi melalui filter mikroba hendaklah sesingkat mungkin. Batas
waktu maksimum hendaklah ditentukan dengan memper-timbangkan komposisinya
dan metode penyimpanan yang ditentukan. Kecuali dilakukan tindakan khusus,
volume larutan ruahan hendaklah tidak lebih besar daripada jumlah yang dapat diisi
dalam satu hari dan hendaklah diisi ke dalam wadah akhir serta disterilisasi dalam satu
hari kerja. Tahap pengolahan komponen, wadah produk ruahan dan peralatan
hendaklah diberi identitas yang benar. Semua gas yang dialirkan ke dalam larutan atau
digunakan untuk menyelimuti produk hendaklah dilewatkan melalui filter penyaring
mikroba. Bioburden hendaklah dipantau sebelum proses sterilisasi. Hendaklah
ditetapkan batas bioburden segera sebelum proses sterilisasi yang dikaitkan dengan
efisiensi metode sterilisasi yang digunakan. Penentuan bioburden hendaklah dilakukan
terhadap tiap bets produk, baik yang diproses dengan sterilisasi akhir maupun secara
aseptis. Bila parameter sterilisasi overkill ditetapkan untuk produk dengan sterilisasi
akhir, pemantauan bioburden boleh hanya secara berkala dengan interval menurut
jadwal yang sesuai. Untuk sistem pelulusan parametris, penentuan bioburden
hendaklah dilakukan terhadap tiap bets dan dikategorikan sebagai pengujian selama-
proses. Bila dipersyaratkan, hendaklah dilakukan pemantauan terhadap cemaran
endotoksin. Semua sediaan cair, khususnya larutan infus volume besar, hendaklah
dilewatkan melalui filter mikroba yang, jika mungkin, dipasang dekat sebelum proses
pengisian. Bilamana larutan dalam air disimpan dalam tangki tertutup rapat, semua
katup pelepas tekanan hendaklah dilindungi misal dengan filter udara mikroba
hidrofobik. Semua komponen, wadah, peralatan dan barang lain yang diperlukan
dalam area bersih, di mana proses aseptis berlangsung, hendaklah disterilkan dan
dimasukkan ke area bersih melalui alat sterilisasi berpintuganda yang dipasang
 menyatu pada dinding, atau melalui suatu prosedur yang dapat mencapai tujuan yang
sama yaitu tidak menimbulkan kontaminasi. Efikasi dari suatu prosedur baru
hendaklah divalidasi. Validasi ini hendaklah diverifikasi pada interval yang
dijadwalkan berdasarkan riwayat kinerja atau bila ada perubahan signifikan pada
proses atau peralatan.
2.14 Sterilisasi
Sterilisasi dapat dicapai dengan penggunaan panas basah atau panas kering, dengan radiasi
pengionan, dengan etilen oksida atau dengan filtrasi yang dilanjutkan dengan pengisian secara
aseptis ke dalam wadah akhir yang steril. Masing-masing cara sterilisasi mempunyai kelebihan
dan kekurangan. Di mana memungkinkan dan dapat dilaksanakan, sterilisasi cara panas
merupakan pilihan utama. Berikut ini merupakan 5 sterilisasi yang telah dibagi:]
1. Sterilisasi Akhir
Produk yang ditujukan untuk menjadi steril, bilamana memungkinkan, hendaklah
diutamakan disterilisasi akhir dengan cara panas dalam wadah akhir.
2. Sterilisasi Panas
Tiap siklus sterilisasi panas hendaklah dicatat pada suatu lembar pencatat waktu/suhu
dengan skala yang cukup besar atau dengan alat perekam yang mempunyai akurasi dan
presisi yang dapat diandalkan Indikator biologis atau kimiawi dapat juga digunakan tetapi
tidak boleh menggantikan peran pengukuran fisis. Sebelum pengukuran waktu sterilisasi
dimulai, harus diberikan waktu yang cukup agar seluruh muatan sterilisasi mencapai suhu
yang dipersyaratkan. Setelah fase suhu tinggi dari siklus sterilisasi cara panas, perlu
dilakukan tindakan pencegahan terhadap kontaminasi muatan yang telah disterilkan
selama fase pendinginan.
3. Sterilisasi Cara Panas
Suhu dan tekanan hendaklah digunakan untuk memantau proses sterilisasi. Kesalahan
pada sistem dan siklus hendaklah terdeteksi dan/atau tercatat oleh sistem dan diamati oleh
operator. Bila digunakan sterilisator yang dilengkapi dengan drainase pada dasar chamber,
perlu juga dilakukan pencatatan suhu pada posisi tersebut selama proses sterilisasi. Selain
produk dalam wadah yang disegel, produk yang akan disterilkan hendaklah dibungkus
dengan bahan yang memungkinkan penghilangan udara dan penetrasi uap, tapi dapat
mencegah rekontaminasi setelah sterilisasi. Hendaklah diperhatikan agar uap yang dipakai
pada proses sterilisasi mempunyai mutu yang tepat (kimiawi, mikrobiologis dan
 endotoksin pada analisis kondensat) dan tidak mengandung zat tambahan dalam kadar
yang dapat mengontaminasi produk atau peralatan.
4. Sterilisasi Cara Kering
Sterilisasi dengan cara radiasi terutama digunakan untuk bahan dan produk yang peka
terhadap panas. Jika sterilisasi cara radiasi dilakukan oleh pihak luar, maka industri
bertanggung jawab atas pemenuhan persyaratan yang tercantum pada Butir 123 dan proses
sterilisasi tervalidasi. Dosis radiasi hendaklah diukur selama proses sterilisasi. Indikator
biologis dapat dipakai sebagai alat pemantau tambahan. Prosedur validasi hendaklah
memastikan bahwa akibat variasi densitas kemasan dipertimbangkan. 128. Prosedur
penanganan bahan hendaklah dapat mencegah kecampurbauran bahan yang sudah
diradiasi dan yang belum.
5. Sterilisasidengan Etilen Oksida
Metode sterilisasi ini hendaklah hanya digunakan bila cara lain tidak dapat diterapkan.
Selama proses validasi hendaklah dibuktikan bahwa tidak ada akibat yang merusak
produk. Kondisi dan waktu yang diberikan untuk menghilangkan gas hendaklah
ditentukan untuk mengurangi gas residu dan zat hasil reaksi sampai pada batas yang dapat
diterima yang sudah ditetapkan untuk tiap produk atau bahan. Kontak langsung antara gas
dan sel mikroba adalah esensial; tindakan pencegahan hendaklah dilakukan untuk
menghindarkan organisme yang mungkin terperangkap dalam bahan misal dalam kristal
atau protein yang dikeringkan. Jumlah dan sifat bahan pengemas dapat memengaruhi
proses secara signifikan. Sebelum dipaparkan pada gas, bahan hendaklah disesuaikan
dengan kelembaban dan suhu yang dipersyaratkan untuk proses. Waktu yang diperlukan
untuk ini hendaklah tidak mengurangi waktu yang diperlukan untuk fase sebelum
sterilisasi. Semua siklus sterilisasi hendaklah dipantau dengan indikator biologis yang
sesuai dalam jumlah yang cukup dan tersebar untuk semua muatan. Informasi yang
diperoleh hendaklah merupakan bagian dari catatan bets. Indikator biologis hendaklah
disimpan dan digunakan sesuai dengan petunjuk pembuatnya dan kinerjanya diuji
terhadap kontrol positif. Untuk tiap siklus sterilisasi, hendaklah dibuat catatan yang
mencakup waktu yang digunakan untuk menyelesaikan siklus sterilisasi, tekanan, suhu
dan kelembaban chamber sterilisasi selama proses dan konsentrasi gas serta jumlah gas
yang digunakan. Suhu dan tekanan hendaklah dicatat pada lembar pencatat selama siklus
berlangsung. Catatan ini hendaklah merupakan bagian dari catatan bets. Setelah sterilisasi,
muatan hendaklah disimpan dengan cara yang terkendali di dalam ruangan berventilasi
 baik untuk memungkinkan gas residu atau zat hasil reaksi berkurang sampai tingkat yang
ditentukan. Proses ini hendaklah divalidasi.
2.15 Filterasi Produk yang Tidak Dapat Disterilkan
Filtrasi saja dianggap tidak cukup apabila sterilisasi dalam wadah akhir dapat
dilakukan. Merujuk pada metode yang ada saat ini, sterilisasi dengan uap adalah
cara yang diutamakan. Bila produk tidak dapat disterilkan dalam wadah akhirnya,
larutan atau cairan dapat difiltrasi ke dalam wadah yang telah disterilkan
sebelumnya melalui filter steril dengan ukuran pori nominal 0,22 mikron (atau
lebih kecil), atau paling tidak melalui filter yang mempunyai kemampuan menahan
mikroba yang ekuivalen. Filter tertentu - 163 - dapat menghilangkan bakteri dan
kapang, tapi tidak menghilangkan semua virus atau mikoplasma. Hendaklah
dipertimbangkan untuk melakukan pemanasan pada suhu tertentu sebagai
pelengkap proses filtrasi.
2.16 Indikator Biologis
Penggunaan indikator biologis dan kimiawi saja tidak dapat diterima sebagai bukti
bahwa proses sterilisasi telah efektif. Indikator tersebut hanya menunjukkan
kegagalan proses sterilisasi tetapi tidak membuktikan bahwa proses sterilisasi
berhasil dengan sempurna. Penggunaan indikator biologis kurang dapat diandalkan
dibandingkan dengan pemantauan cara fisis kecuali pada sterilisasi dengan gas
etilen oksida. Tindakan pengamanan ketat hendaklah dilakukan dalam penanganan
indikator biologis karena potensi bahaya untuk mengontaminasi area bersih secara
mikrobiologis. Indikator biologis hendaklah disimpan sesuai dengan spesifikasi
dari pembuatnya. Tersedia indikator kimiawi untuk sterilisasi cara panas, gas etilen
oksida dan radiasi, biasanya dalam bentuk pita atau lembaran adhesif, kartu
bercak-warna, tabung kecil atau sachet. Indikator tersebut akan berubah warna
akibat reaksi kimiawi karena proses sterilisasi. Karena ada kemungkinan
perubahan warna terjadi sebelum proses sterilisasi selesai, indikator tersebut tidak
cocok untuk pembuktian sterilisasi sempurna, kecuali dosimeter plastik yang
digunakan pada proses sterilisasi cara radiasi.
2.17 Penyimpanan Produk Steril
Vial setengah-tertutup dari produk beku kering hendaklah selalu ditangani di
lingkungan Kelas A sampai stopper ditutupkan dengan sempurna. Penutupan
wadah hendaklah divalidasi dengan metode yang sesuai. Terhadap penutupan
wadah dengan fusi, missal ampul kaca atau plastik, hendaklah dilakukan uji
integritas 100%. Uji integritas wadah lain hendaklah dilakukan terhadap sampel
dengan menggunakan prosedur yang sesuai. Sistem penutupan wadah untuk vial
yang diisikan secara aseptis belum dianggap sempurna sampai tutup alumunium
dicengkeramkan pada vial yang sudah tertutup stopper. Pencengkeraman
(crimping) tutup alumunium hendaklah dilakukan segera setelah stopper
ditutupkan pada vial. Karena alat yang digunakan untuk mencengkeramkan tutup
alumunium pada vial dapat menyebarkan sejumlah besar partikel, maka alat
tersebut hendaklah diletakkan di tempat terpisah dan dilengkapi dengan sistem
penghisap udara yang memadai. Penutupan vial dengan tutup alumunium dapat
dilakukan sebagai proses aseptis dengan menggunakan tutup alumunium yang
disterilkan atau sebagai proses higienis di luar lingkungan aseptis. Bila pendekatan
kedua yang dilakukan, hendaklah vial selalu terlindung di bawah udara Kelas A
mulai dari vial meninggalkan area proses aseptis sampai dengan tutup alumunium
telah dicengkeramkan pada vial. Vial tanpa stopper atau vial dengan posisi stopper
yang tidak sempurna hendaklah disingkirkan sebelum capping. Bila diperlukan
intervensi manusia pada lokasi capping, hendaklah diterapkan teknik yang sesuai
untuk menghindarkan kontak langsung dengan vial sehingga meminimalkan
kontaminasi mikroba. Restricted access barriers (RAB) dan isolator dapat
membantu dalam memastikan pencapaian kondisi yang dipersyaratkan dan
meminimalkan intervensi langsung oleh manusia pada proses capping. Sampel
wadah yang ditutup dalam kondisi vakum hendaklah diambil dan diuji setelah
periode yang ditentukan, untuk memastikan keadaan vakum dipertahankan. Wadah
terisi produk parenteral hendaklah satu per satu diinspeksi terhadap kontaminasi
oleh benda asing atau cacat lain. Bila inspeksi dilakukan dengan cara visual
hendaklah dilakukan dalam kondisi pencahayaan dan latar belakang yang
terkendali dan sesuai. Operator yang melakukan inspeksi hendaklah lulus
pemeriksaan mata secara berkala, dengan menggunakan kacamata bila memakai,
dan didorong untuk sering melakukan istirahat selama proses inspeksi. Bila
 digunakan metode inspeksi lain, proses ini hendaklah divalidasi dan kinerja
peralatan hendaklah diperiksa secara berkala. Hasil pemeriksaan hendaklah dicatat.
2.18 Pengawasan Mutu
Uji sterilitas yang dilakukan terhadap produk jadi hendaklah dianggap hanya
sebagai bagian akhir dari rangkaian tindakan pengendalian untuk memastikan
sterilitas dari produk. Uji sterilitas ini hendaklah divalidasi untuk produk yang
berkaitan. Sampel yang diambil untuk pengujian sterilitas hendaklah mewakili
keseluruhan bets, tetapi secara khusus hendaklah mencakup sampel yang diambil
dari bagian bets yang dianggap paling berisiko terhadap kontaminasi, misal: a)
untuk produk yang diisi secara aseptis, sampel hendaklah mencakup wadah yang
diisi pada awal dan akhir proses pengisian bets serta setelah intervensi yang
signifikan; dan b) untuk produk yang disterilisasi cara panas dalam wadah akhir,
sampel hendaklah diambil dari bagian muatan dengan suhu terendah. Kepastian
sterilitas dari produk jadi diperoleh melalui validasi siklus sterilisasi untuk produk
yang disterilisasi akhir, dan melalui “media fill” untuk produk yang diproses
secara aseptis. Catatan pengolahan bets dan, dalam hal proses aseptis, catatan mutu
lingkungan, hendaklah diperiksa sejalan dengan hasil uji sterilitas. Prosedur
pengujian sterilitas hendaklah divalidasi untuk produk yang berkaitan. Metode
farmakope harus digunakan untuk validasi dan kinerja pengujian sterilitas. Untuk
produk injeksi, Air untuk Injeksi (WFI), produk antara dan produk jadi hendaklah
dipantau terhadap endotoksin dengan menggunakan metode farmakope yang
diakui dan tervalidasi untuk tiap jenis produk. Untuk larutan infus volume-besar,
pemantauan air atau produk antara hendaklah selalu dilakukan sebagai pengujian
tambahan terhadap pengujian yang dipersyaratkan dalam monografi produk jadi
yang disetujui. Bila terdapat kegagalan uji sampel, penyebab kegagalan hendaklah
diinvestigasi dan dilakukan tindakan perbaikan bila diperlukan.
 BAB III
PEMBAHASAN

3.1 Pemantauan Produk Steril

Produk steril dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan untuk memperkecil risiko
kontaminasi mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung dari keterampilan,
pelatihan dan sikap personel yang terlibat. Pemastian mutu sangatlah penting dan
pembuatan produk steril harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan
prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau
pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk
menjamin sterilitas atau aspek mutu lain. Ketentuan Umum Pembuatan Produk Steril
Ada beberapa persyaratan umum pembuatan produk steril yaitu :
1. Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan di area bersih, memasuki area ini
hendaklah melalui ruang penyangga udara untuk personel dan/atau peralatan dan
bahan. Area bersih hendaklah dijaga tingkat kebersihannya esuai standar kebersihan
yang ditetapkan dan dipasok dengan udara yang telah melewati filter dengan efisiensi
yang sesuai.
2. Berbagai kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk dan pengisian hendaklah
dilakukan di ruang terpisah di dalam area bersih. Kegiatan pembuatan produk steril
dapat digolongkan dalam dua kategori; pertama produk yang disterilkan dalam wadah
akhir dan disebut juga sterilisasi akhir, kedua produk yang diproses secara aseptis
pada sebagian atau semua tahap.
3. Tingkat kebersihan ruang harus memenuhi kondisi “non-operasional” dan
“operasional”. Keadaan “non-operasional” adalah kondisi di mana fasilitas telah
terpasang dan beroperasi, lengkap dengan peralatan produksi tetapi tidak ada
personel. Kondisi “operasional” adalah kondisi di mana fasilitas dalam keadaan
berjalan sesuai modus pengoperasian yang ditetapkan dengan sejumlah tertentu
personel yang sedang bekerja. Agar tercapai kondisi “operasional” maka area tersebut
hendaklah didesain untuk mencapai tingkat" "kebersihan udara tertentu pada kondisi
“nonoperasional”. Pada pembuatan produk steril, klasifikasi ruang dibedakan menjadi
4 Kelas kebersihan :
  Kelas A
Kelas A merupakan zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misal zona
pengisian, wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara
aseptis. Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit aliran udara
laminar air flow di tempat kerja. Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan
udara dengan kecepatan merata berkisar 0,36 – 0,54 m/detik
 Kelas B
Kelas B digunakan untuk pembuatan dan pengisian secara aseptis, Kelas ini
adalah lingkungan latar belakang untuk zona Kelas A.
 Kelas C dan D
Kelas C dan D merupakan area bersih untuk melakukan tahap proses pembuatan
produk steril yang mengandung risiko lebih rendah.
Adapun persyaratan umum untuk ruang produksi yaitu :
1) Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk :
 memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan
mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang
dipersyaratkan;
 Mencegah kesesakan dan ketidakteraturan; dan
 Memungkinkan komunikasi dan pengawasan yang efektif.
2) Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang dalam
proses hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan
bahan secara logis, sehingga dapat memperkecil risiko terjadi ketidakjelasan
antara obat atau komponen obat yang berbeda, mencegah kontaminasi silang.
3) Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan di mana
terdapat bahan baku dan bahan pengemas primer, produk antara atau produk
ruahan yang terpapar ke lingkungan hendaklah halus, bebas retak dan sambungan
terbuka, tidak melepaskan partikulat, serta memungkinkan pelaksanaan
pembersihan (bila perlu disinfeksi) yang mudah dan efektif.
4) Konstruksi lantai di area pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap
rembesan, permukaan rata dan memungkinkan pembersihan yang cepat serta
 efisien apabila terjadi tumpahan bahan. Sudut antara dinding dan lantai di area
pengolahan hendaklah berbentuk lengkungan.
5) Pipa, fiting lampu, titik ventilasi dan instalasi layanan lain hendaklah didesain dan
dipasang sedemikian rupa untuk menghindarkan pembentukan ceruk yang sulit
dibersihkan.
6) Pipa yang terpasang di dalam ruangan tidak boleh menempel pada dinding tetapi
digantungkan dengan menggunakan siku-siku penyangga berjarak cukup dari
dinding untuk memudahkan pembersihan menyeluruh.
7) Instalasi rangka atap, pipa dan saluran udara yang terpapar ke dalam ruangan
hendaklah dihindarkan. Apabila tidak terhindarkan, maka prosedur dan jadwal
pembersihan instalasi tersebut hendaklah dibuat dan diikuti.
8) Lubang udara masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salurannya hendaklah
dipasang sedemikian rupa untuk mencegah kontaminasi terhadap produk.
9) Saluran pembuangan air hendaklah cukup besar, didesain dan dilengkapi parit
perangkap untuk mencegah alir balik. Sedapat mungkin saluran terbuka dicegah
tetapi bila perlu hendaklah dangkal untuk memudahkan pembersihan dan
disinfeksi.
10) Area produksi hendaklah diventilasi secara efektif dengan menggunakan fasilitas
pengendali udara termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi yang dapat
mencegah kontaminasi dan kontaminasi silang, pengendali suhu dan, bila perlu,
pengendali kelembaban udara sesuai kebutuhan produk yang diproses dan
kegiatan yang dilakukan di dalam ruangan dan dampaknya terhadap lingkungan
luar pabrik
11) Kelas kebersihan ruang/area untuk pembuatan obat didasarkan pada jumlah
maksimum partikulat udara dan jumlah maksimum mikroba udara yang
diperbolehkan untuk tiap kelas kebersihan. Kelas kebersihan tersebut hendaklah
disesuaikan dengan tingkat risiko terhadap produk yang dibuat. Kelas A, B, C dan
D adalah kelas kebersihan ruang untuk pengolahan produk steril. Kelas E adalah
kelas kebersihan ruang untuk pengolahan produk nonsteril, dimana persyaratan
jumlah maksimum partikulat udara pada kondisi nonoperasional adalah 3.520.000
partikel/m3 untuk partikel ukuran ≥ 0,5 µm dan 29.000 untuk partikel ukuran ≥ 5
 µm. Jumlah maksimum mikroba udara ditetapkan oleh industri berdasar kajian
risiko dari jenis sediaan yang ditangani misal cair, krim, padat.
12) Area di mana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu (misalnya pada saat
pengambilan sampel, penimbangan bahan atau produk, pencampuran dan
pengolahan bahan atau produk, pengemasan produk kering), memerlukan sarana
penunjang khusus untuk mencegah kontaminasi silang dan untuk memudahkan
pembersihan.
13) Area produksi hendaklah mendapat pencahayaan yang memadai, terutama di
mana pengawasan visual dilakukan pada saat proses berjalan. Ruang bersih dan
sarana udara bersih diklasifikasikan sesuai dengan EN ISO 14644-1. Klasifikasi
hendaklah dibedakan dengan jelas dari pemantauan lingkungan pada saat
operasional. Jumlah maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap
kelas kebersihan adalah sebagai berikut :"

Untuk tujuan klasifikasi zona Kelas A, perlu diambil sampel udara minimum 1 m3 per
lokasi pengambilan sampel. Untuk Kelas A klasifikasi partikulat udara adalah ISO 4.8
ditentukan oleh batas jumlah partikel dengan ukuran > 5,0 µm. Untuk Kelas B
(nonoperasional) klasifikasi partikulat udara adalah ISO 5 untuk kedua ukuran partikel.
Untuk Kelas C, klasifikasi partikulat udara adalah ISO 7 untuk nonoperasional dan ISO 8
untuk operasional. Untuk Kelas D (nonoperasional), klasifikasi partikulat udara adalah
ISO 8. Untuk tujuan klasifikasi, metodologi EN/ISO 14644-1 menjelaskan jumlah lokasi
minimal untuk pengambilan sampel udara dan volume sampel berdasarkan batas ukuran
partikel terbesar bagi kelas kebersihan terkait serta metode untuk mengevaluasi data yang
terkumpul.
Untuk tujuan klasifikasi hendaklah dipakai alat penghitung partikel portabel
dengan selang pendek untuk pengambilan sampel, karena akan terjadi presipitasi yang
tinggi dari partikel >5,0 µm apabila menggunakan sistem pengambilan sampel dari jarak
jauh yang menggunakan selang yang panjang. Pada sistem aliran udara unidirectional
hendaklah digunakan sample heads isokinetis. Klasifikasi saat operasional dapat
dilakukan selama kegiatan rutin, proses simulasi atau selama pelaksanaan media fill
karena diperlukan simulasi pada kasus terburuk untuk tujuan klasifikasi ini.
Ruang bersih dan sarana udara bersih hendaklah dipantau secara rutin pada
saat kegiatan berlangsung dan penentuan lokasi pengambilan sampel hendaklah
berdasarkan studi analisis risiko yang dilakukan secara formal dan dari data yang
diperoleh selama penentuan klasifikasi ruangan dan/atau sarana udara bersih.
Pada zona Kelas A dan B, pemantauan jumlah partikel ukuran > 5,0 μm
menjadi penting karena merupakan sarana untuk deteksi dini kegagalan. Partikel ukuran
> 5 μm kadang-kadang dapat terdeteksi yang merupakan pembacaan semu, hal ini
disebabkan oleh lonjakan elektris, stray light, kejadian tidak terduga dan lain-lain.
Namun, pembacaan partikel dalam jumlah rendah yang terjadi secara berurutan ataupun
terus-menerus merupakan indikasi kemungkinan terjadi kontaminasi dan perlu
diinvestigasi. Kejadian tersebut merupakan indikasi dini kegagalan pada sistem tata
udara, mesin pengisi atau merupakan indikasi dari kebiasaan yang kurang sesuai selama
perakitan alat dan kegiatan rutin.
Jumlah partikulat seperti yang tercantum pada tabel untuk keadaan “non-
operasional”, setelah kegiatan selesai dan tanpa personel, hendaklah dicapai segera
setelah waktu pembersihan yang berkisar antara 15 – 20 menit (nilai
acuan).
Pemantauan area Kelas C dan D pada saat kegiatan rutin hendaklah dilakukan sesuai
dengan prinsip manajemen risiko mutu. Persyaratan batas waspada ataupun batas
bertindak tergantung pada jenis proses yang dilakukan, tetapi “waktu pemulihan” yang
direkomendasikan hendaklah tercapai. Parameter lain misal suhu dan kelembaban udara
akan tergantung pada jenis produk dan proses yang dilakukan. Parameter ini tidak boleh
memengaruhi kelas kebersihan yang dipersyaratkan.
Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di berbagai kelas :

Selama berlangsung kegiatan aseptis, hendaklah sering dilakukan pemantauan misal

dengan cawan papar, pengambilan sampel udara secara volumetris, dan pengambilan
sampel permukaan (dengan menggunakan cara usap dan cawan kontak). Pengambilan
sampel selama kegiatan berlangsung tidak boleh memengaruhi perlindungan zona. Hasil
pemantauan hendaklah menjadi bahan pertimbangan ketika melakukan pengkajian
catatan bets dalam rangka pelulusan produk jadi. Permukaan tempat kerja dan personel
hendaklah dipantau setelah suatu kegiatan kritis selesai dilakukan. Pemantauan tambahan
secara mikrobiologis juga dibutuhkan di luar kegiatan produksi misal setelah validasi
sistem, pembersihan dan sanitasi.
Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih selama kegiatan
berlangsung:
 Catatan: (*) Nilai rata-rata (**) Cawan papar dapat dipaparkan kurang dari 4 jam.

Batas waspada dan batas bertindak hendaklah ditetapkan sebagai hasil pemantauan
jumlah partikulat dan mikroba. Bila batas tersebut dilampaui, maka prosedur tetap
hendaklah menguraikan tindakan korektif.
3.2 Teknologi Isolator
Penggunaan teknologi isolator dimaksudkan untuk memperkecil intervensi manusia pada
area proses yang mungkin dapat mengakibatkan penurunan risiko kontaminasi mikroba,
dari lingkungan, secara signifikan terhadap produk yang dibuat secara aseptis. Ada
berbagai desain isolator dan alat transfer. Isolator dan lingkungan sekitarnya hendaklah
didesain sedemikian rupa sehingga mutu udara yang dipersyaratkan untuk zona tersebut
dapat dicapai. Isolator dibuat dari berbagai bahan yang tahan terhadap tusukan dan
kebocoran. Alat transfer bervariasi dari desain satu pintu, dua pintu sampai ke sistem
tertutup secara sempurna yang disatukan dengan mekanisme sterilisasi.
Transfer bahan ke dalam dan ke luar unit merupakan sumber kontaminasi
yang paling potensial. Secara umum, area di dalam isolator merupakan zona lokal untuk
melakukan manipulasi yang berisiko tinggi, meskipun laminar air flow bisa tidak ada di
area kerja ini. Kelas udara yang diperlukan untuk lingkungan latar belakang tergantung
pada desain isolator tersebut serta penggunaannya. Hal tersebut hendaklah dikendalikan
dan untuk proses aseptis setidaknya Kelas D.
Isolator digunakan hanya setelah dilakukan validasi yang sesuai. Validasi
hendaklah mempertimbangkan semua faktor kritis dari teknologi isolator, misalnya mutu
udara di dalam dan di luar (latar belakang) isolator, sanitasi isolator, proses transfer dan
kekedapan isolator. Pemantauan dilakukan secara rutin dan mencakup uji kebocoran
isolator dan sistem sarung tangan/lengan yang sering.
3.3 Teknologi Peniupan/Pengisian/Penyegelan
Mesin peniup/pengisi/penyegel merupakan satu rangkaian mesin, di mana,
dalam suatu operasi yang kontinu, wadah produk dibentuk dari granulat termoplastis, diisi
dan kemudian disegel, semua ini dilakukan oleh satu unit mesin otomatis. Mesin
peniup/pengisi/penyegel yang digunakan untuk produksi aseptis yang dilengkapi dengan
air shower yang efektivitasnya sama dengan Kelas A dapat dipasang dalam lingkungan
minimal Kelas C, dengan syarat mengenakan pakaian kerja Kelas A/B. Mesin yang
digunakan untuk pembuatan produk dengan sterilisasi akhir hendaklah dipasang dalam
lingkungan minimal Kelas D. Lingkungan kerja harus memenuhi persyaratan jumlah
partikel dan mikroba pada kondisi “non-operasional”.
Disebabkan teknologi khusus ini, perhatian khusus hendaklah diberikan
minimal pada hal berikut :
 desain dan kualifikasi peralatan,"
 validasi dan reprodusibilitas dari pembersihan di tempat dan sterilisasi ditempat,
 tingkat kebersihan lingkungan latar belakang di mana peralatan tersebut
ditempatkan,
 pelatihan dan pakaian kerja operator, dan
 intervensi terhadap zona kritis mesin termasuk proses perakitan aseptis sebelum
memulai proses pengisian."
3.4 Produk Yang Disterilisasi
Penyiapan komponen dan sebagian besar produk, yang memungkinkan untuk disaring dan
disterilisasi, hendaklah dilakukan di lingkungan minimal Kelas D untuk mengurangi risiko
kontaminasi mikroba dan partikulat. Bila ada risiko terhadap produk yang di luar
kebiasaan yaitu karena kontaminasi mikroba, misal, produk yang secara aktif mendukung
pertumbuhan mikroba atau harus didiamkan selama beberapa saat sebelum sterilisasi atau
terpaksa diproses dalam tangki tidak tertutup, maka penyiapan hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas C. 30. Pengisian produk yang akan disterilisasi akhir hendaklah
dilakukan di lingkungan minimal Kelas C. Bila ada risiko terhadap produk yang di luar
kebiasaan yaitu karena kontaminasi dari lingkungan, misal karena kegiatan pengisian
berjalan lambat atau wadah berleher-lebar atau terpaksa terpapar lebih dari beberapa detik
 sebelum ditutup, pengisian hendaklah dilakukan di zona Kelas A dengan latar belakang
minimal Kelas C. Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi umumnya
hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas C sebelum disterilisasi akhir.
3.5 Pembuatan Secara Aseptis
Ketentuan pembuatan sediaan secara aseptis yaitu :
 Komponen, setelah dicuci, hendaklah ditangani di lingkungan minimal Kelas D.
Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya untuk
disterilisasi atau disaring dengan mengguna filter mikroba, hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.
 Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi hendaklah dilakukan
di lingkungan Kelas C ; bila tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan dan produk
hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.
 Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptis hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B.
 Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digunakan dalam proses beku-kering
(freeze drying) hendaklah, sebelum proses penutupan dengan stopper selesai,
dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B atau dalam nampan
transfer yang tertutup di lingkungan Kelas B.
 Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi hendaklah dilakukan di
lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B, apabila produk terpapar dan tidak
akan disaring.
3.6 Personalia
Hanya personel dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area
bersih; hal ini penting khususnya pada proses aseptis. Inspeksi dan pengawasan hendaklah
dilaksanakan sedapat mungkin dari luar area bersih. Personel yang bekerja di area bersih
dan steril hendaklah dipilih secara seksama untuk memastikan bahwa mereka dapat
diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap suatu penyakit atau
dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya kontaminasi mikrobiologis
terhadap produk.
Semua personel (termasuk bagian pembersihan dan perawatan) yang akan bekerja di area
tersebut hendaklah mendapat pelatihan teratur dalam bidang yang berkaitan dengan
pembuatan produk steril yang benar, termasuk mengenai higiene dan pengetahuan dasar
mikrobiologi. Staf yang bekerja dengan bahan yang berasal dari jaringan hewan atau
biakan mikroba selain dari yang digunakan dalam proses pembuatan yang berlaku (the
current manufacturing process) tidak boleh memasuki area produk steril kecuali mematuhi
prosedur masuk yang ketat dan rinci.
Standar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial.
Pakaian rumah dan pakaian kerja reguler tidak boleh dibawa masuk ke dalam kamar ganti
pakaian yang berhubungan dengan ruang ber-Kelas B dan C. Untuk tiap personel yang
bekerja di Kelas A/B, pakaian kerja steril (disterilkan atau disanitasi dengan memadai)
hendaklah disediakan untuk tiap sesi kerja. Sarung tangan hendaklah secara rutin
didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan hendaklah diganti paling sedikit
pada tiap sesi kerja. Arloji, kosmetika dan perhiasan tidak boleh dipakai di area bersih.
Personel yang memasuki area bersih atau area steril hendaklah mengganti dan
mengenakan pakaian khusus yang juga mencakup penutup kepala dan kaki. Pakaian ini
tidak boleh melepaskan serat atau bahan partikulat dan hendaklah mampu menahan
partikel yang dilepaskan oleh tubuh. Pakaian ini hendaklah nyaman dipakai dan agak
longgar untuk mengurangi gesekan. Pakaian ini hanya boleh dipakai di area bersih atau
area steril yang relevan. Pakaian tersebut hendaklah dipakai sesuai dengan tujuannya
untuk melindungi produk dari kontaminasi.
Deskripsi pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah
sebagai berikut :
Kelas D : Rambut dan jika relevan– janggut hendaklah ditutup. Pakaian pelindung reguler,
sepatu yang sesuai atau penutup sepatu hendaklah dikenakan. Perlu diambil tindakan
pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang berasal dari bagian luar
area bersih.
Kelas C: Rambut dan jika relevan janggut dan kumis hendaklah ditutup. Pakaian model
terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki
leher tinggi dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai hendaklah dikenakan. Pakaian
kerja ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat.
Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah menutup seluruh rambut serta jika relevan janggut
dan kumis; penutup kepala hendaklah diselipkan ke dalam leher baju; penutup muka
hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran percikan. Model terusan atau model
celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat dan memiliki leher tinggi,
hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik atau karet steril yang bebas
serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung celana hendaklah diselipkan ke
dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. Pakaian
pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat dan mampu
menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.
Karyawan dengan penyakit di bawah ini tidak boleh bertugas di bagian
produksi obat steril :
- Luka terbuka
- Penyakit kulit, gatal, bisul
- Penyakit menular, diare
- Penyakit saluran pernapasan bagian atas, batuk influenza
- Alergi terhadap serbuk.
Pakaian untuk bekerja di ruang aseptis yaitu pakaian yang terbuat dari bahan
tidak melepas serat misal polyester antistatik, semaksimal mungkin menutupi semua
bagian tubuh, sterilisasi menggunakan otoklaf dan harus digunakan dalam waktu 48 jam.
Material sarung tangan tidak melepas partikel misal Latex. Prosedur penanganan dan
sterilisasi yaitu periksa bocor/tidak, bedak pelicin harus dihilangkan, sterilisasi dengan
menggunakan autoklaf. Untuk penggunaan, sarung tangan diganti dengan yang baru tiap
kali masuk ruang produksi steril dan disemprot dengan desinfektan sesering mungkin.
Hiegiene perorangan dan kebersihan diri :
a) Karyawan yang bertugas di kelas A, B dan C tidak boleh memakai jam tangan,
gelang, kalung, anting dan cincin.
b) Barang milik pribadi tas, uang, dompet, alat perhiasan, sisir, tissue dll tinggalkan
di dalam ruang ganti/loker.
c) Make up harus dibersihkan sampai bersih.
d) Tidak boleh memakai bulu mata palsu
Adapun ketentuan saat memasuki ruang bersih yaitu :
 Cuci tangan, sikat kuku dengan sabun dan desinfektan, keringkan tangan
dengan udara panas.
  Kenakan seragam dengan baik dan benar.
 Buka-tutup pintu dengan siku, tidak sembarang menyentuh alat lainnya.
 Dilarang memakai tisu atau handuk.
Ketentuan mengenai tingkah laku personel dalam area bersih yaitu :
o Semua karyawan termasuk bagian perawatan mesin, harus mematuhi tata tertib
kebersihan perorangan ruang steril.
o Rambut harus tertutup secara menyeluruh
o Kenakan masker dengan benar
o Baju harus tertutup secara sempurna, tidak boleh dibuka dan ada bagian kulit
yang terpapar.
o Hindari menggaruk, menggosok kepala, tubuh
o Batasi gerakan, tida boleh berlari karena akan menyebarkan partikel
o Berbicara hanya seperlunya, tidak berteriak, tertwa, menyanyi, bersiul karena
akan menyebarkan bakteri
o Batasi keluar masuk ruang steril, ganti pakaian steril tiap masuk
o Jauhi tangan dan tubuh dari wadah terbuka (termasuk vial,ampul)
3.7 Bangunan dan Fasilitas
a. Semua bangunan-fasilitas hendaklah, sedapat mungkin, didesain untuk mencegah
personel, yang melakukan pengawasan atau pengendalian masuk bila tidak
diperlukan. Area Kelas A dan B hendaklah didesain sehingga semua kegiatan
dapat diamati dari luar.
b. Di area bersih, semua permukaan yang terpapar hendaklah halus, kedap air dan
tidak retak untuk mengurangi pelepasan atau akumulasi partikel atau mikroba dan
untuk memungkinkan penggunaan berulang bahan pembersih dan bahan
disinfektan.
c. Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan pembersihan tidak boleh
ada bagian yang sukar dibersihkan dan lis yang menonjol, rak, lemari serta
peralatan hendaklah dalam jumlah terbatas. Pintu hendak didesain untuk
menghindarkan bagian yang tersembunyi dan sukar dibersihkan; pintu sorong
hendaklah dihindarkan karena alasan tersebut.
d. False ceilings hendaklah disegel untuk mencegah kontaminasi dari ruang di
atasnya.
e. Pipa dan saluran serta sarana penunjang lain hendaklah dipasang dengan tepat
sehingga tidak menimbulkan tempat tersembunyi yang sukar dibersihkan.
f. Bak cuci dan drainase hendaklah dilarang di area Kelas A/B. Di area lain,
penyekat udara hendaklah dipasang di antara mesin atau bak cuci dan drainase.
Saluran pembuangan untuk daerah yang lebih rendah tingkat kebersihannya, jika
dipasang, hendaklah dilengkapi dengan jebakan yang efektif atau penutup air
untuk mencegah aliran balik. Semua saluran air hendaklah terbuka dan mudah
dibersihkan serta dihubungkan dengan drainase luar dengan tepat untuk mencegah
kontaminan mikrobiologis masuk.
g. Ruang ganti pakaian hendaklah hanya digunakan untuk personel dan tidak
digunakan untuk lalu lintas bahan, wadah dan peralatan.
h. Ruang ganti pakaian hendaklah didesain seperti ruang penyangga udara dan
digunakan sebagai pembatas fisik untuk berbagai tahap penggantian pakaian dan
memperkecil kontaminasi mikroba dan partikulat terhadap pakaian pelindung.
Ruang ganti tersebut hendaklah dibilas secara efektif dengan udara yang telah
tersaring.
i. Pintu-pintu ruang penyangga udara tidak boleh dibuka secara bersamaan. Sistem
interlock atau sistem peringatan visual dan/atau audio hendaklah dioperasikan
untuk mencegah lebih dari satu pintu terbuka pada saat yang bersamaan.
j. Pasokan udara yang disaring hendaklah dapat menjaga perbedaan tekanan positif
dan aliran udara ke area sekelilingnya yang berkelas kebersihan lebih rendah pada
seluruh kondisi “operasional” dan hendaklah dapat membilas area tersebut dengan
efektif. Ruang bersebelahan dengan kelas kebersihan yang berbeda hendaklah
mempunyai perbedaan tekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilai acuan).
k. Hendaklah dibuktikan bahwa pola aliran-udara tidak menimbulkan risiko
kontaminasi, misal perhatian hendaklah diberikan untuk memastikan mbahwa
aliran udara tidak menyebarkan partikel dari personel yang menimbulkan partikel,
kegiatan atau mesin ke zona yang mempunyai risiko lebih tinggi terhadap produk.
 l. Sistem peringatan hendaklah tersedia untuk mengindikasikan kegagalan pasokan
udara. Indikator perbedaan tekanan udara hendaklah dipasang di antara area di
mana hal tersebut sangat penting. Perbedaan tekanan udara ini hendaklah dicatat
secara teratur atau didokumentasikan.
m. Suhu dan kelembaban ruangan hendaklah dijaga pada tingkat yang tidak
menyebabkan personel berkeringat secara berlebihan dalam pakaian kerjanya.
n. Sistem mekanis atau elektris untuk komunikasi lisan dari dan ke area kegiatan
steril hendaklah didesain dan dipasang dengan tepat sehingga mudah dibersihkan
dan didisinfeksi secara efektif.
o. Area bersih untuk kegiatan produksi steril tidak boleh digunakan untuk
melaksanakan kegiatan pengujian ste-rilitas dan pengujian mikrobiologis lain.
p. Pertimbangan perlu diberikan untuk membatasi akses yang tidak diperlukan ke
area pengisian kritis, misal zona pengisian Kelas A dengan memasang penghalang
fisik.
3.8 Peralatan
Ketentuan mengenai peralatan yaitu :
1. Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area Kelas A atau B dengan
ruang proses yang mempunyai standar kebersihan lebih rendah, kecuali ban berjalan
tersebut dapat secara terus-menerus disterilkan (misal melalui terowongan sterilisasi).
2. Sedapat mungkin peralatan yang digunakan untuk memproses produk steril hendaklah
dipilih supaya dapat disterilisasi secara efektif dengan menggunakan uap, atau panas
kering atau metode lain.
3. Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauh memungkinkan, hendaklah dirancang dan
dipasang sedemikian rupa sehingga kegiatan, perawatan dan perbaikan dapat
dilaksanakan dari luar area bersih. Jika proses sterilisasi diperlukan hendaklah dilakukan
setelah perakitan kembali selesai, bila memungkinkan.
4. Instalasi pengolahan dan sistem distribusi air hendaklah didesain, dikonstruksi dan
dirawat untuk menjamin agar air yang dihasilkan memenuhi persyaratan mutu yang
sesuai. Hendaklah dipertimbangkan agar perawatan sistem air mencakup program
pengujian yang diperlukan. Sistem tidak boleh dioperasikan melampaui kapasitas yang
dirancang.
 5. Hendaklah dilakukan validasi dan perawatan terencana terhadap semua peralatan seperti
sterilisator, sistem penanganan dan penyaringan udara, ventilasi udara dan filter gas serta
sistem pengolahan, penyimpanan dan pendistribusian air; penggunaan kembali setelah
dilakukan perawatan hendaklah disetujui dan dicatat.
3.9 Sanitasi
Sanitasi area bersih sangatlah penting. Area tersebut hendaklah dibersihkan
secara menyeluruh sesuai program tertulis. Bila menggunakan disinfektan hendaklah
memakai lebih dari satu jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan secara berkala untuk
mendeteksi perkembangan galur mikroba yang resisten. Dengan mempertimbangkan
efektivitasnya yang terbatas, lampu ultraviolet tidak boleh digunakan untuk menggantikan
disinfektan kimiawi.
Disinfektan dan detergen hendaklah dipantau terhadap kontaminasi mikroba;
hasil pengenceran hendaklah ditempatkan dalam wadah yang telah dicuci bersih dan
hanya boleh disimpan dalam jangka waktu yang telah ditentukan, kecuali bila disterilkan.
Disinfektan dan deterjen yang digunakan untuk area Kelas A dan B hendaklah disterilkan
sebelum digunakan.
Fumigasi dalam area bersih dapat bermanfaat untuk mengurangi kontaminasi
mikrobiologis pada tempat yang tidak terjangkau. Untuk mengendalikan kebersihan
mikrobiologis dari berbagai tingkat kebersihan pada saat kegiatan berlangsung, area bersih
hendaklah dipantau.
Hendaklah ditentukan batas deteksi cemaran mikrobiologis untuk batas
waspada dan batas bertindak, serta untuk pemantauan tren mutu udara di dalam area
bersih. Batas, yang diberikan dalam unit pembentuk koloni - upk (colony forming units -
cfu), untuk pemantauan mikrobiologis dalam area bersih.
3.10 .Air
Air yang dipakai untuk membuat produk steril termasuk penyimpanan dan
sistem distribusinya hendaklah selalu dikendalikan untuk menjamin bahwa spesifikasi
yang sesuai dicapai tiap pengoperasian.
Air yang digunakan untuk formulasi hendaklah diperlakukan sebagai bahan
awal. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah diproduksi melalui cara penyulingan atau cara
lain yang akan menghasilkan mutu yang sama. WFI hendaklah diproduksi, disimpan dan
 didistribusikan dengan cara yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba, misal disirkulasi
dengan konstan pada suhu di atas 70°C. Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah disimpan
dalam wadah yang bersih, steril, nonreaktif, nonabsorptif, nonaditif dan terlindung dari
kontaminasi.
Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan hendaklah
dipantau secara teratur terhadap kontaminasi kimiawi, biologis dan, bila perlu, terhadap
cemaran endotoksin untuk menjamin agar air memenuhi spesifikasi yang sesuai dengan
peruntukkannya. Hasil pemantauan dan tindakan penanggulangan yang dilakukan
hendaklah didokumentasikan. Alat perekam hendaklah digunakan untuk memantau suhu
penyimpanan.
3.11 Pengolahan
Validasi proses aseptis hendaklah mencakup uji simulasi proses menggunakan media
pertumbuhan (media fill). Pemilihan media pertumbuhan hendaklah dilakukan
berdasarkan bentuk sediaan dan selektivitas, kejernihan, konsentrasi dan cara sterilisasi
yang sesuai untuk media tersebut.
Uji simulasi proses hendaklah dilakukan semirip mungkin dengan proses rutin
pembuatan aseptis dan mencakup semua langkah kritis pada tahap pembuatan berikut.
Perlu juga dipertimbangkan berbagai intervensi yang diperkirakan akan terjadi saat
produksi normal termasuk kasus terburuk.
Jumlah wadah yang digunakan untuk media fill hendaklah cukup
memungkinkan evaluasi absah. Untuk bets ukuran kecil, jumlah wadah untuk media fill
hendaklah minimal sama dengan ukuran bets produk. Target hendaklah dengan
pertumbuhan nol dan ketentuan berikut hendaklah diterapkan"
a) Bila mengisi kurang dari 5.000 unit, tidak boleh ditemukan unit tercemar;
b) Bila mengisi 5.000 sampai dengan 10.000 unit :
 Satu (1) unit tercemar hendaklah diikuti dengan investigasi dan pertimbangan
untuk mengulang media fill;
 Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan validasi ulang
setelah investigasi ;
c) Bila mengisikan lebih dari 10.000 unit :
 Satu (1) unit tercemar hendaklah dinvestigasi;
  Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan validasi ulang
setelah investigasi.
Kontaminasi yang terjadi sesekali pada pengisian dengan jumlah berapapun, mungkin
merupakan indikasi kontaminasi dalam konsentrasi rendah dan hendaklah dianggap mempunyai
dampak pada pemastian sterilitas (sterility assurance) dari bets yang diproduksi setelah media fill
terakhir yang dinyatakan sukses.
Perhatian hendaklah diberikan bahwa dengan melaksanakan validasi tidak berarti
dapat melakukan kompromi terhadap proses. Untuk menghindarkan penyebaran partikel dan
mikroba secara berlebihan, kegiatan dalam area bersih, terutama saat berlangsung proses aseptis,
hendaklah dibatasi dan gerakan personel hendaklah terkendali, hati-hati dan sistematis. Suhu dan
kelembaban lingkungan tidak boleh tinggi sehingga mengganggu kenyamanan akibat sifat
pakaian yang dikenakan. Wadah dan bahan yang dapat membentuk partikel hendaklah dibatasi
jumlahnya di dalam area bersih dan disingkirkan saat proses aseptis sedang berlangsung. Interval
antara pencucian dan pengeringan serta sterilisasi komponen, wadah dan peralatan maupun
antara sterilisasi dan penggunaannya hendaklah sesingkat mungkin dan diberi batas waktu yang
sesuai dengan kondisi penyimpanan tervalidasi.
Bioburden hendaklah dipantau sebelum proses sterilisasi. Hendaklah ditetapkan batas
bioburden segera sebelum proses sterilisasi yang dikaitkan dengan efisiensi metode sterilisasi
yang digunakan. Penentuan bioburde hendaklah dilakukan terhadap tiap bets produk, baik yang
diproses dengan sterilisasi akhir maupun secara aseptis. Bila parameter sterilisasi overkill
ditetapkan untuk produk dengan sterilisasi akhir, pemantauan bioburden boleh hanya secara
berkala dengan interval menurut jadwal yang sesuai. Untuk sistem pelulusan parametris,
penentuan bioburden hendaklah dilakukan terhadap tiap bets dan dikategorikan sebagai
pengujian selama-proses. Bila dipersyaratkan, hendaklah dilakukan pemantauan terhadap
cemaran endotoksin. Semua sediaan cair, khususnya larutan infus volume besar, hendaklah
dilewatkan melalui filter mikroba yang, jika mungkin, dipasang dekat sebelum proses pengisian.
Bilamana larutan dalam air disimpan dalam tangki tertutup rapat, semua katup pelepas
tekanan hendaklah dilindungi misal dengan filter udara mikroba hidrofobik. Semua komponen,
wadah, peralatan dan barang lain yang diperlukan dalam area bersih, di mana proses aseptis
berlangsung, hendaklah disterilkan dan dimasukkan ke area bersih melalui alat sterilisasi
berpintu ganda yang dipasang menyatu pada dinding, atau melalui suatu prosedur yang dapat
mencapai tujuan yang sama yaitu tidak menimbulkan kontaminasi. Efikasi dari suatu prosedur
baru hendaklah divalidasi.
3.12 Sterilisasi
Sterilisasi dapat dicapai dengan penggunaan panas basah atau panas kering, dengan radiasi
pengionan, dengan etilen oksida atau dengan filtrasi yang dilanjutkan dengan pengisian
secara aseptis ke dalam wadah akhir yang steril. Masing-masing cara sterilisasi mempunyai
kelebihan dan kekurangan. Di mana memungkinkan dan dapat dilaksanakan, sterilisasi cara
panas merupakan pilihan utama.
Semua proses sterilisasi hendaklah divalidasi. Perhatian khusus hendaklah diberikan bila
metode sterilisasi yang digunakan tidak sesuai dengan standar farmakope atau standar
nasional lain, atau bila digunakan untuk produk yang bukan merupakan larutan sederhana
dalam air atau minyak. Sebelum proses sterilisasi digunakan, ketepatan untuk produk
terkait dan efikasinya untuk mencapai kondisi sterilisasi yang diinginkan pada semua
bagian dari tiap jenis beban yang harus diproses, hendaklah dibuktikan dengan pengukuran
fisis dan bila diperlukan menggunakan indikator biologis. Hendaklah ada suatu cara yang
jelas untuk membedakan antara produk yang sudah disterilkan dan yang belum. Seluruh
wadah penampung produk, keranjang ataupun nampan hendaklah diberi label yang jelas
serta mencantumkan nama bahan, nomor bets dan tanda sudah disterilkan atau belum.
Indikator, seperti stiker untuk otoklaf, dapat dipakai, bilamana sesuai, untuk menunjukkan
apakah suatu lot telah melalui proses sterilisasi, tetapi tidak untuk menunjukkan apakah lot
tersebut steril. Catatan sterilisasi atau salinannya hendaklah tersedia untuk tiap siklus
sterilisasi. Catatan ini hendaklah disetujui sebagai bagian dari prosedur pelulusan bets.
Ada beberapa metode sterilisasi yaitu :
1. Sterilisasi Cara Panas
Tiap siklus sterilisasi panas hendaklah dicatat pada suatu lembar pencatat waktu/suhu
dengan skala yang cukup besar atau dengan alat perekam yang mempunyai ketepatan dan
kbenaran yang dapat diandalkan. Posisi probe pengukur suhu yang dipakai untuk
memantau dan/atau mencatat hendaklah sudah ditentukan saat melakukan validasi dan,
bilamana sesuai, juga dibandingkan terhadap suatu probe pengukur suhu lain yang
independen dan ditempatkan pada posisi yang sama. Semua cairan atau gas pendingin
yang bersentuhan dengan produk hendaklah disterilkan.
2. Sterilisasi Cara Panas Basah
Sterilisasi cara panas basah (pemanasan dalam otoklaf) hanya sesuai untuk bahan yang
terbasahi dengan air dan formula larutan. Suhu dan tekanan hendaklah digunakan untuk
memantau proses sterilisasi. Instrumen pengendali hendaklah independen terhadap
instrumen pemantau dan lembar pencatat. Pemakaian instrumen pengendali dan
pemantau otomatis hendaklah tervalidasi untuk memastikan tercapainya persyaratan
proses kritis. Selain produk dalam wadah yang disegel, produk yang akan disterilkan
hendaklah dibungkus dengan bahan yang memungkinkan penghilangan udara dan
penetrasi uap, tapi dapat mencegah rekontaminasi setelah sterilisasi. Semua bagian
muatan hendaklah bersentuhan dengan agens pensteril pada suhu dan waktu yang
disyaratkan. Bahan yang memungkinkan penghilangan udara dan penetrasi uap, tapi
dapat mencegah rekontaminasi setelah sterilisasi dapat terbuat dari baja tahan karat dan
didesain secara spesifik untuk sterilisator dan/ atau bahan pembungkus yang
memungkinkan penetrasi agen pensteril.
Yang dimaksud agen pensteril adalah uap air (clean steam) untuk otoklaf dan
udara kering untuk oven. Spesifikasi uap air yang dipakai hendaklah sesuai dengan
persyaratan Air untuk Injeksi (persyaratan kimiawi, mikrobiologis dan endotoksin pada
analisis kondensat) dan tidak mengandung zat aditif dengan konsentrasi yang dapat
mengontaminasi produk atau peralatan. Pemeriksaan uap air yang dipakai untuk
sterilisasi hendaklah dilakukan secara berkala.
3. Sterilisasi Cara Panas Kering
Sterilisasi cara panas kering cocok untuk cairan bukan-air atau serbuk kering. Proses ini
hendaklah dilakukan dengan menyirkulasikan udara dalam “kamar sterilisasi” dan
menjaga tekanan positif untuk mencegah masuknya udara tidak steril. Udara yang masuk
hendaklah melalui filter HEPA. Bila proses ini juga digunakan untuk menghilangkan
pirogen, uji tantang menggunakan endotoksin hendaklah dilakukan sebagai bagian dari
validasi. Udara yang dimasukkan ke dalam oven hendaklah disaring melalui HEPA filter
H14 dengan efisiensi 99,995%.
4. Sterilisasi dengan Cara Radiasi
Sterilisasi dengan cara radiasi terutama digunakan untuk bahan dan produk
yang peka terhadap panas. Banyak obat dan bahan pengemas peka terhadap radiasi,
 sehingga metode ini hanya dipakai jika terbukti tidak berdampak merusak yang
dibuktikan melalui eksperimen. Biasanya, radiasi ultraviolet tidak diterima sebagai
metode sterilisasi.
Dosis radiasi hendaklah diukur selama proses sterilisasi. Untuk itu, perlu
digunakan indikator dosimetri, yang independen terhadap tingkat dosis yang seharusnya
digunakan dan menunjukkan jumlah dosis yang diterima oleh produk. Dosimeter
diselipkan di antara muatan dalam jumlah yang cukup dan saling berdekatan untuk
memastikan bahwa selalu ada satu dosimeter dalam irradiator. Jika dosimeter plastik
digunakan hendaklah selalu dalam kondisi terkalibrasi. Absorben dosimeter hendaklah
dibaca segera setelah pemaparan terhadap radiasi. Indikator biologis dapat dipakai
sebagai alat pemantau tambahan. Cakram warna peka-radiasi dapat dipakai untuk
membedakan kemasan yang sudah diradiasi dan yang belum; namun bukan merupakan
indikator keberhasilan proses sterilisasi. Indikator biologis yang dipakai untuk sterilisasi
dengan radiasi adalah Bacillus pumilus.
5. Sterilisasi etilen oksida
Metode sterilisasi ini hendaklah hanya digunakan bila cara lain tidak dapat diterapkan.
Selama proses validasi hendaklah dibuktikan bahwa tidak ada akibat yang merusak
produk. Berbagai gas dan fumigan dapat digunakan untuk sterilisasi (misalnya etilen
oksida, uap hidrogen peroksida). Etilen oksida hendaklah digunakan hanya bila tidak ada
metode lain yang dapat dipakai. Kontak langsung antara gas dan sel mikroba adalah
esensial; tindakan pencegahan hendaklah dilakukan untuk menghindarkan adanya
organisme yang mungkin terperangkap dalam bahan misalnya dalam kristal atau protein
yang dikeringkan. Jumlah dan sifat bahan pengemas dapat mempengaruhi proses secara
signifikan. Sebelum dipaparkan pada gas, bahan hendaklah disesuaikan dengan
kelembaban dan suhu yang dipersyaratkan untuk proses.
3.13 Filtrasi
Filtrasi saja dianggap tidak cukup apabila sterilisasi dalam wadah akhir dapat dilakukan.
Merujuk pada metode yang ada saat ini, sterilisasi dengan uap adalah cara yang
diutamakan. Bila produk tidak dapat disterilkan dalam wadah akhirnya, larutan atau
cairan dapat difiltrasi ke dalam wadah yang telah disterilkan sebelumnya melalui filter
steril dengan ukuran pori nominal 0,22 mikron (atau lebih kecil), atau paling tidak
 melalui filter yang mempunyai kemampuan menahan mikroba yang ekivalen. Filter
tertentu dapat menghilangkan bakteri dan kapang, tapi tidak menghilangkan semua virus
atau mikoplasma. Hendaklah dipertimbangkan untuk melakukan pemanasan pada suhu
tertentu sebagai pelengkap proses filtrasi. Karena metode filtrasi memiliki potensi risiko
tambahan dibandingkan dengan proses sterilisasi lain, dianjurkan untuk melakukan
filtrasi kedua dengan filter yang sudah disterilkan, yang mampu menahan mikroba,
segera sebelum pengisian. Filtrasi steril akhir hendaklah dilakukan sedekat mungkin ke
titik pengisian. Karakteristik filter hendaklah yang seminimal mungkin melepaskan serat
(bahkan nol). Filter yang mengandung asbes sama sekali tidak boleh digunakan.
3.14 Indikator Biologis dan Kimiawi
Penggunaan indikator biologis dan kimiawi saja tidak dapat diterima sebagai bukti bahwa
proses sterilisasi telah efektif. Indikator tersebut hanya menunjukkan kegagalan proses
sterilisasi tetapi tidak membuktikan bahwa proses sterilisasi berhasil dengan sempurna.
Penggunaan indikator biologi kurang dapat diandalkan dibandingkan dengan pamantauan
cara fisik kecuali pada sterilisasi dengan gas etilen oksida. Tindakan pengamanan ketat
hendaklah dilakukan dalam penanganan indikator biologis karena adanya potensi bahaya
untuk mencemari area bersih secara mikrobiologis. Indikator biologis hendaklah disimpan
sesuai dengan spesifikasi dari pembuatnya.
Tersedia indikator kimiawi untuk sterilisasi cara panas, gas etilen oksida dan
radiasi, biasanya dalam bentuk pita atau lembaran adhesif, kartu bercak-warna, tabung
kecil atau sachet. Indikator tersebut akan berubah warna akibat reaksi kimiawi karena
proses sterilisasi. Karena ada kemungkinan perubahan warna terjadi sebelum proses
sterilisasi selesai, indikator tersebut tidak cocok untuk pembuktian sterilisasi sempurna,
kecuali dosimeter plastik yang digunakan pada proses sterilisasi cara radiasi."
3.15 Penyelesaian Produk Steril
Penutupan wadah hendaklah divalidasi dengan metode yang sesuai. Terhadap penutupan
wadah dengan fusi, misalnya ampul kaca atau plastik, hendaklah dilakukan uji integritas
100%. Uji integritas wadah lain hendaklah dilakukan terhadap sampel dengan
menggunakan prosedur yang sesuai. Ketentuan ini tidak hanya berlaku untuk vial yang
dibeku-keringkan (diliofilisasi) tapi untuk semua vial yang diisi secara aseptis. Jika
pencengkeraman tutup aluminium dilakukan sebagai “proses bersih” ketentuan ini
 menetapkan persyaratan bagi lingkungan untuk vial dari saat mereka meninggalkan area
pengolahan aseptis sampai tutup aluminium telah dicengkeramkan pada vial yang ditutup
dengan stopper. Pasokan udara Kelas A diperlukan untuk terowongan konveyor yang
menghubungkan daerah pengolahan aseptis dengan mesin pengcengkeram tutup
aluminium untuk sediaan cair dan serbuk, serta transportasi vial yang diliofilisasi dari
mesin liofilisasi ke mesin pencengkeram tutup aluminium dan mesin pencengkeram tutup
aluminium itu sendiri.
Klasifikasi Kelas D dianggap sebagai persyaratan minimal untuk ruang bersih di mana
mesin pencengkeram tutup aluminium berada. Industri hendaklah membuat justifikasi
pendekatannya dalam memilih kelas ruangan yang sesuai. Untuk menghindarkan
kontaminasi produk pada tahap di atas, hendaklah diperhatikan beberapa faktor penting,
seperti desain kombinasi tutup (stopper) vial, sistem pendeteksi stopper salah posisi atau
tidak terpasang yang tervalidasi secara menyeluruh, pembatasan akses operator, pelatihan
operator yang baik, prosedur lengkap untuk intervensi manual, tindak lanjut dan kondisi
lingkungan yang memadai.
Sampel wadah yang ditutup dalam kondisi vakum hendaklah diambil dan diuji setelah
periode yang ditentukan, untuk memastikan keadaan vakum dipertahankan. Wadah terisi
produk parenteral hendaklah satu persatu diinspeksi terhadap kontaminasi oleh benda
asing atau cacat lain. Bila inspeksi dilakukan dengan cara visual hendaklah dilakukan
dalam kondisi pencahayaan dan latar belakang yang terkendali dan sesuai.
3.16 Pengawasan Mutu
Uji sterilitas yang dilakukan terhadap produk jadi hendaklah dianggap hanya sebagai
bagian akhir dari rangkaian tindakan pengendalian untuk memastikan sterilitas dari
produk. Uji sterilitas ini hendaklah divalidasi untuk produk yang berkaitan. Sampel yang
diambil untuk pengujian sterilitas hendaklah mewakili keseluruhan bets, tetapi secara
khusus hendaklah mencakup sampel yang diambil dari bagian bets yang dianggap paling
berisiko terhadap kontaminasi, misalnya:
a. untuk produk yang diisi secara aseptik, sampel hendaklah mencakup wadah yang diisi
pada awal dan akhir proses pengisian bets serta setelah intervensi yang signifikan; dan
b. untuk produk yang disterilisasi cara panas dalam wadah akhir, sampel hendaklah diambil
dari bagian muatan dengan suhu terendah
Kepastian sterilitas dari produk jadi diperoleh melalui validasi siklus sterilisasi untuk produk
yang disterilisasi akhir, dan melalui “media fill” untuk produk yang diproses secara aseptik.
Catatan pengolahan bets dan, dalam hal proses aseptik, catatan mutu lingkungan, hendaklah
diperiksa sejalan dengan hasil uji sterilitas. Prosedur pengujian sterilitas hendaklah divalidasi
untuk produk yang berkaitan. Metode farmakope harus digunakan untuk validasi dan kinerja
pengujian sterilitas.
Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi, produk antara dan produk jadi hendaklah dipantau
terhadap endotoksin dengan menggunakan metode farmakope yang diakui dan tervalidasi
untuk tiap jenis produk. Untuk larutan infus-volume-besar, pemantauan air atau produk
antara hendaklah selalu dilakukan sebagai pengujian tambahan terhadap pengujian yang
dipersyaratkan dalam monografi produk jadi yang disetujui. Bila terdapat kegagalan uji
sampel, penyebab kegagalan hendaklah diinvestigasi dan dilakukan tindakan perbaikan bila
diperlukan
 BAB III
PENUTUP
4.1 Kesimpulan
Persyaratan dan ketentuan mengenai produksi sediaan steril yang baik telah dijelaskan
pada CPOB 2018 pada Aneks 1. Hal itu telah diatur dalam CPOB 2018 dimana terdapat
17 aspek dalam produksi sediaan steril. Produk steril dibuat dengan persyaratan khusus
dengan tujuan memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen. CPOB
dibuat dengan tujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten memenuhi persyaratan
yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB mencakup seluruh
aspek produksi dan pengendalian mutu. Pemastian mutu sangatlah penting dan cara
pembuatan ini harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan prosedur
yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi."
4.2 Saran
Sebaiknya dalam pembuatan makalah selanjunya, materi yang ada lebih di perbanyak.
Agar dapat memperluas pembahasan tentang sediaan steril yang beredar di masyarakat.
 DAFTAR PUSTAKA
Republik Indonesia, 2018. Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik. Indonesia
Badan POM RI : Jakarta
 LAMPIRAN SOAL
Berikut adalah contoh soal, pilihan ganda, dan pembahasan mengenai pembuatan produk
steril:

1. Apa yang dimaksud dengan sterilisasi dalam konteks pembuatan produk steril?

a. Pembersihan produk secara kasar

b. Penghilangan mikroorganisme patogen

c. Meningkatkan umur simpan produk

d. Melakukan pengawetan produk dengan garam

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah b. Penghilangan mikroorganisme patogen. Sterilisasi adalah proses
yang bertujuan untuk menghilangkan semua mikroorganisme, termasuk mikroorganisme
patogen, dari produk atau bahan sehingga produk tersebut bebas dari kontaminasi mikroba.

2. Apa yang dimaksud dengan aseptik dalam pembuatan produk steril?

a. Penggunaan bahan kimia dalam sterilisasi

b. Penggunaan autoklaf

c. Mencegah kontaminasi mikroba selama proses produksi

d. Proses pembuatan produk tanpa sterilisasi

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah c. Mencegah kontaminasi mikroba selama proses produksi. Konsep
aseptik dalam pembuatan produk steril adalah tentang mencegah kontaminasi mikroba selama
seluruh proses produksi agar produk tetap steril. Ini melibatkan penggunaan teknik-teknik khusus
dan lingkungan yang sesuai untuk mencegah masuknya mikroorganisme ke dalam produk.
3. Kelas kebersihan udara yang biasanya digunakan dalam ruang operasi dengan tindakan
bedah dan prosedur medis yang sensitif adalah:

a. Kelas 1

b. Kelas 10

c. Kelas 100

d. Kelas 1000

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah:

Kelas kebersihan udara yang paling tinggi adalah Kelas 1, yang digunakan dalam ruang
operasi dengan tindakan bedah dan prosedur medis yang sangat sensitif. Kelas 1 memiliki
jumlah partikel udara yang sangat rendah, sehingga sangat penting untuk mencegah
kontaminasi mikroba selama prosedur medis.

4. Salah satu metode untuk mengukur kualitas udara dalam ruang bersih adalah

a. pH meter

b. Anemometer

c. Partikel counter

d. Termometer

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah:

Partikel counter adalah alat yang digunakan untuk mengukur jumlah partikel udara dalam
berbagai ukuran di udara. Ini merupakan salah satu metode yang penting untuk mengukur
kualitas udara dalam ruang bersih dan memantau efektivitas sistem sarana udara bersih.
5. Sistem Laminar Flow digunakan dalam ruang bersih untuk:

a. Mempercepat aliran udara

b. Meningkatkan tekanan udara

c. Membuang gas beracun

d. Memastikan aliran udara bersih dari satu arah

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah:

d. Memastikan aliran udara bersih dari satu arah. Sistem Laminar Flow dirancang untuk
mengarahkan aliran udara bersih dari satu arah ke area kerja yang bersih. Ini membantu
menjaga kebersihan ruang bersih dengan mencegah kontaminasi udara dari area yang
tidak bersih ke area yang bersih.

6. Pemantauan kelembaban relatif (relative humidity) dalam ruang bersih penting karena:

a. Kelembaban relatif mempengaruhi tekanan udara

b. Kelembaban relatif dapat mempengaruhi pertumbuhan mikroorganisme

c. Kelembaban relatif mempengaruhi kecepatan aliran udara

d. Kelembaban relatif mempengaruhi kecepatan partikel udara

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah: b

Kelembaban relatif yang tinggi dalam ruang bersih dapat menciptakan lingkungan yang
mendukung pertumbuhan mikroorganisme. Oleh karena itu, pemantauan kelembaban
relatif penting untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme yang tidak diinginkan
dalam ruang bersih.
7. Salah satu parameter yang diukur dalam pemantauan ruang bersih adalah kecepatan
aliran udara. Alat yang digunakan untuk mengukur kecepatan aliran udara adalah:

a. Partikel counter

b. Anemometer

c. pH meter

d. Manometer

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah: b. Anemometer

Anemometer adalah alat yang digunakan untuk mengukur kecepatan aliran udara. Dalam
konteks pemantauan ruang bersih, pengukuran kecepatan aliran udara penting untuk
memastikan bahwa udara bersih bergerak dengan kecepatan yang sesuai untuk menjaga
kebersihan ruang tersebut.

8. Tangga kelayakan (Filtration Efficiency) dari sebuah filter dalam sistem sarana udara
bersih mengukur:

a. Jumlah partikel udara yang disaring

b. Kemampuan filter untuk menghilangkan bakteri

c. Kemampuan filter untuk menghilangkan partikel berbahaya

d. Umur filter

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah: c. Kemampuan filter untuk menghilangkan partikel

berbahaya

Tangga kelayakan (Filtration Efficiency) dari sebuah filter mengukur kemampuan filter
untuk menghilangkan partikel berbahaya dari udara, seperti debu, mikroorganisme, dan
partikel-partikel lain yang dapat mencemari udara bersih.
9. Pemantauan kelembaban relatif (relative humidity) dalam ruang bersih penting karena:

a. Kelembaban relatif mempengaruhi tekanan udara

b. Kelembaban relatif dapat mempengaruhi pertumbuhan mikroorganisme

c. Kelembaban relatif mempengaruhi kecepatan aliran udara

d. Kelembaban relatif mempengaruhi kecepatan partikel udara

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah: b. Kelembaban relatif dapat mempengaruhi pertumbuhan

mikroorganisme

Kelembaban relatif yang tinggi dalam ruang bersih dapat menciptakan lingkungan yang
mendukung pertumbuhan mikroorganisme. Oleh karena itu, pemantauan kelembaban
relatif penting untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme yang tidak diinginkan
dalam ruang bersih.

10. Penggantian filter secara berkala dalam sistem sarana udara bersih penting karena:

a. Filter yang lama lebih efisien

b. Filter yang lama dapat menyebabkan peningkatan tekanan udara

c. Filter yang lama tidak mempengaruhi kualitas udara

d. Filter yang lama lebih murah

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah: b. Filter yang lama dapat menyebabkan peningkatan tekanan
udara

Filter udara cenderung mengumpulkan partikel dan kontaminan dari udara seiring waktu.
Jika filter tidak diganti secara berkala, mereka dapat menjadi tersumbat, menyebabkan
 peningkatan tekanan udara dalam sistem sarana udara bersih, yang pada gilirannya dapat
mempengaruhi kualitas udara dan kinerja sistem secara keseluruhan. Oleh karena itu,
penggantian filter secara berkala sangat penting.

11. Bagaimana isolator dapat membantu dalam mengendalikan kontaminasi mikroba?

a. Dengan mengatur suhu dan kelembaban

b. Dengan memberikan perlindungan fisik terhadap mikroba

c. Dengan mengurangi tekanan udara dalam ruang produksi

d. Dengan mempercepat pertumbuhan mikroba

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah: b. Dengan memberikan perlindungan fisik terhadap mikroba

Isolator memberikan perlindungan fisik terhadap kontaminasi mikroba dengan

mengisolasi produk dari lingkungan luar yang dapat mengandung mikroba. Ini membantu
mencegah kontaminasi mikroba selama proses produksi. Isolator juga dapat dilengkapi
dengan sistem filtrasi udara untuk menjaga udara dalam isolator tetap bersih.

12. Metode sterilisasi akhir yang umum digunakan dalam industri farmasi untuk produk yang
disterilasi akhir adalah:

a. Pasteurisasi

b. Sterilisasi dengan panas basah (moist heat sterilization)

c. Sterilisasi dengan panas kering (dry heat sterilization)

d. Filtrasi membran

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah:

d. Filtrasi membran
 Dalam industri farmasi, metode sterilisasi akhir yang umum digunakan adalah filtrasi
membran. Filtrasi membran melibatkan penggunaan filter membran dengan ukuran pori
yang sangat kecil untuk menyaring mikroorganisme dan partikel berbahaya lainnya dari
produk, menjadikannya steril tanpa perlu memanaskan produk tersebut.

13. Mengapa produk yang disterilasi akhir perlu melalui tahap sterilisasi setelah pengisian?

a. Agar produk memiliki rasa yang lebih baik

b. Agar produk memiliki warna yang lebih menarik

c. Agar produk bebas dari kontaminasi mikroba setelah pengisian

d. Agar produk dapat lebih lama disimpan

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah:

c. Agar produk bebas dari kontaminasi mikroba setelah pengisian

Produk yang disterilasi akhir perlu melalui tahap sterilisasi setelah pengisian untuk
memastikan bahwa produk tersebut bebas dari kontaminasi mikroba yang dapat merusak
kualitas dan keselamatan produk. Sterilisasi akhir sangat penting dalam industri farmasi
untuk produk yang akan disuntikkan atau digunakan secara internal oleh pasien.

14. Apa keuntungan utama dari sterilisasi akhir dengan filtrasi membran dibandingkan
dengan metode sterilisasi panas seperti panas kering?

a. Filtrasi membran lebih cepat

b. Filtrasi membran tidak mempengaruhi kualitas produk

c. Filtrasi membran membutuhkan suhu lebih tinggi

d. Filtrasi membran lebih murah

Pembahasan:
 Jawaban yang benar adalah:

b. Filtrasi membran tidak mempengaruhi kualitas produk

Salah satu keuntungan utama dari sterilisasi akhir dengan filtrasi membran adalah bahwa
metode ini tidak mempengaruhi kualitas produk. Filtrasi membran tidak melibatkan
panas tinggi atau penggunaan bahan kimia, sehingga produk dapat tetap utuh dan sesuai
dengan persyaratan kualitas.

15. Klasifikasi ruang bersih yang memiliki jumlah partikel terkecil dan persyaratan
kebersihan tertinggi biasanya adalah:

a. Kelas 1

b. Kelas 10

c. Kelas 100

d. Kelas 1000

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah a. Kelas 1.

Kelas 1 adalah klasifikasi ruang bersih yang memiliki jumlah partikel terkecil dan
persyaratan kebersihan tertinggi. Ruang bersih kelas ini digunakan dalam
lingkungan yang memerlukan kontrol total terhadap partikel.

16. Mengapa pemantauan kelembaban relatif (RH) penting dalam ruang bersih?

a. RH mempengaruhi tingkat cahaya dalam ruang bersih

b. RH mempengaruhi suhu ruang bersih

c. RH dapat mempengaruhi kesehatan pekerja di ruang bersih

d. RH mempengaruhi tingkat kebersihan udara dan kondisi penyimpanan produk

Pembahasan:
 Jawaban yang benar adalah d. RH mempengaruhi tingkat kebersihan udara dan kondisi
penyimpanan produk. Kelembaban relatif (RH) adalah faktor penting dalam pemantauan
ruang bersih karena dapat memengaruhi tingkat kebersihan udara dan kondisi
penyimpanan produk, terutama dalam industri farmasi.

17. Mengapa teknologi isolator penting dalam produksi farmasi?

a. Untuk mengurangi biaya produksi

b. Untuk meningkatkan kecepatan produksi

c. Untuk mengurangi risiko kontaminasi produk

d. Untuk menghasilkan produk dengan kualitas yang lebih baik

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah c. Untuk mengurangi risiko kontaminasi produk. Teknologi
isolator penting dalam produksi farmasi karena membantu mengurangi risiko
kontaminasi produk oleh mikroorganisme atau bahan kimia berbahaya.

18. Apa yang perlu diperhatikan saat menggunakan isolator dalam industri farmasi?

a. Waktu operasi isolator

b. Tekanan udara di dalam isolator

c. Suhu di dalam isolator

d. Tingkat kebisingan di dalam isolator

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah b. Tekanan udara di dalam isolator. Tekanan udara di dalam
isolator harus diatur dengan hati-hati untuk mencegah kontaminasi dari udara luar masuk
ke dalam isolator. Ini adalah salah satu aspek penting dalam penggunaan isolator di
industri farmasi.
19. Produk apa yang mungkin tidak dapat disterilkan dengan metode filtrasi?

a. Cairan infus intravena

b. Air minum kemasan

c. Krim kulit

d. Obat tablet

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah d. Obat tablet. Obat tablet adalah produk padat yang tidak
mengandung cairan, oleh karena itu, tidak dapat disterilkan dengan metode filtrasi.
Sebaliknya, cairan infus intravena, air minum kemasan, dan krim kulit adalah produk cair
atau semi-cair yang dapat disterilkan dengan metode filtrasi jika diperlukan.

20. Mengapa filtrasi mungkin tidak efektif untuk menghasilkan produk yang benar-benar
steril?

a. Filtrasi tidak dapat menghilangkan mikroorganisme dari cairan.

b. Produk yang tidak dapat disterilkan melalui filtrasi tidak ada.

c. Semua produk dapat disterilkan dengan metode filtrasi.

d. Filtrasi hanya efektif untuk menghilangkan partikel besar dari cairan.

Pembahasan:

Jawaban yang benar adalah a. Filtrasi tidak dapat menghilangkan mikroorganisme dari
cairan. Filtrasi umumnya efektif untuk menghilangkan partikel besar, tetapi
mikroorganisme seperti bakteri atau virus yang berukuran sangat kecil mungkin tidak
dapat dihilangkan sepenuhnya melalui filtrasi.
 CONTRIBUTING OUTHOR

NO Nama Lengkap Ketua/Anggota Kontribusi

1. Khoerul Akbar ANGGOTA Mencari CPOB 2018
(2343700173) Mengerjakan soal dan makalah.
2. Maria Anisia Bau KETUA Mencari CPOB 2018
(2343700176) Mengerjakan soal dan makalah
3. Melisa Natalia Popang ANGGOTA Mencari CPOB 2018
(2343700235) Mengerjakan soal dan makalah