BIOAVAILABILITAS

BIOEKIVALENSI
 PEDOMAN UJI BIOEKIVALENSI

BIOAVAILABILITAS (BA)
DEFINISI :
PERSENTASE dan KECEPATAN zat aktif dalam
suatu produk obat yang mencapai/tersedia dalam
sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif setelah
pemberian produk obat tersebut, diukur dari
kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari
ekskresinya dalam urin
BPOM, Pedoman Uji Bioekivalensi, 2004
ASEAN Guideline for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies, 2005
JUMLAH RELATIF bagian terapetik dalam bentuk
obat utuh, metabolit aktif atau bagian aktif dari suatu
prodrug dari pemberian suatu sediaan yang masuk
sirkulasi sistemik dan laju obat tersebut berada
dalam darah

(Ritschel, 1992)

Ukuran dari LAJU dan JUMLAH obat yang aktif

terapetik yang mencapai sirkulasi umum atau tempat
aksi
(Shargel, 2005)
(Shargel, 2007)
 PEDOMAN UJI BIOEKIVALENSI
BIOEKIVALENSI (BE)
DEFINISI :
Dua produk obat yang keduannya mempunyai
ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif
farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis
molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas
yang sebanding sehingga efeknya akan sama dalam
hal efikasi maupun keamanan
BPOM, Pedoman Uji Bioekivalensi, 2004
ASEAN Guideline for the Conduct of Bioavailability and Bioequivalence Studies, 2005
 HISTORY BA/BE
1902 - HANCE : KANDUNGAN TABLET KEMPA
1940 - OFFICIAL COMPENDIUM : KANDUNGAN
KEMURNIAN
POTENSI

1945 - OSSER : PHYSIOLOGIC AVAILABILITY

BEBERAPA VITAMIN 
1948 - BP : WAKTU DISINTEGRASI TABLET
DISOLUSI
1960 - GLEVY – JG WAGNER : ILMU BIOFARMASETIKA
1970 - WHO : DOKUMEN BIOAVAILABILITAS
1977 - FDA : IN VIVO BIOAVAILABILITY & BIOEQUI-
VALENCE UNTUK OBAT BARU
1986 - WHO : GUIDELINE FOR THE INVESTIGATION
OF BIOAVAILABILITY
 MANFAAT STUDI BIOAVAILABILITAS
• BAGI SARJANA DI BIDANG RESEARCH KEFARMASIAN
SANGAT PENTING UNTUK EVALUASI DAN PENELITIAN
DALAM USAHA MEMPERBAIKI MUTU OBAT
• BAGI SARJANA FARMASI DI BIDANG PENDIDIKAN
MERUPAKAN KULMINASI LOGIS / NYATA KONSEKUENSI
ILMU BIOFARMASI UNTUK MAKSUD TERAPAN
FORMULASI
• BAGI SARJANA PRAKTEK (APOTEKER / DOKTER)
PERTIMBANGAN KRITIS UNTUK DASAR PEMILIHAN
KUALITAS / MUTU OBAT
MENGAPA PERLU BA/BE ??

1. Bahan, formula dan proses produksi

2. Jaminan efficacy, quality dan safety
3. Pemenuhan standar global
 1. PRODUK OBAT DENGAN KANDUNGAN
AKTIF SAMA
PERBEDAAN FAKTOR LAIN
Bahan baku
Individual penderita
Formula Rute pemakaian
Proses produksi Bentuk sediaan

PERBEDAAN
Jumlah obat terabsorpsi
Mula kerja obat
Intensitas
Lama kerjA

PERBEDAAN PEMILIHAN
Efficacy PRODUK
Quality YANG EKIVALEN
Safety
2. Jaminan efficacy, quality dan safety

Guideline
WHO, FDA, ASEAN,
EMEA, BPOM

GMP Efficacy
Uji
BABE
Produ Pemasara
k obat Safety
Registrasi
n

Uji
Pre Klinik Quality
 KAPAN UJI BIOAVAILABILITAS/BIOEKIVALENSI ?

Phase 1
20-100 FDA Approval drug
volunteers
Phase 2
100-500
volunteers Phase 3
1000-5000
NCE volunteers

250 5
10.000 compds 1
compds
Compds Drug

5 1,5 6 2 2
Years
(Modified from Burrill Report 2006)

Attrition rate in the biopharmaceutical product pipelines

3. Pemenuhan standar global
A. ASEAN Leader agreed on new mechanisms and measures
to strengthen the implementation of its existing economic
initiatives
- ASEAN Free Trade Area (AFTA)
- ASEAN Framework Agreement on Services (AFAS)

B. ASEAN reached a new milestone in economic integration

with signing of Framework Agreement for the integration
of priority sectors 2010
- Agro-based - Healthcare
- Air travel - Rubber-based product
- Automotive products - Textile and apparel
- e-ASEAN - Tourism
- Electronic - Wood-based product
- Fisheries
C. Effort toward harmonization of ASEAN pharmaceutical
regulation

- ASEAN Common Technical Dossier (ACTD)

- ASEAN Common Technical Requirements (ACTRs)

- Sectoral Mutual Recognition Arrangement (GMP,

Cosmetics)
- Post Marketing Alert System
 BAGAIMANA UJI BA/BE ?

Aspek Klinik Aspek Analisis

Volunter Sampel Prosedur

Sehat Biologis Bioanalisis

Good Clinical Practice (ICH- Good Laboratory Practice

GCP E6) (GLP) – ISO/IEC 17025
21/07/21 13
ALTERNATIF FARMASEUTIK
Produk-produk obat yang mengandung bahan aktif
(terapetik) sama, tetapi berbeda dalam bentuk kimia
(garam, ester) atau bentuk sediaan atau kekuatan
Jumlah dan bentuk sediaan tak harus sama:
• Tetrasiklin HCl – tetrasiklin fosfat – tetrasiklin base
• Kloramfenikol palmitat – kloramfenikol base

EKIVALENSI FARMASEUTIK
Produk-produk obat yang mengandung zat aktif
yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk
sediaan yang sama
[ Identitas, keseragaman, kualitas, waktu
disintegrasi, potensi dan laju kelarutan (disolusi)]
ALTERNATIF TERAPEUTIK
Produk-produk obat dengan bahan aktif yang tidak
samatetapi untuk terapeutik atau tujuan klinik = kelas
farmakologi yang =
- Amoksisilin – Ampisilin
- Kloramfenikol – Thiamfenikol
(Bahan aktif ≠, Efek =)

EKIVALENSI TERAPEUTIK
Produk-produk obat yang mempunyai ekivalensi
farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik
dan pada dosis pemberian molar yang sama akan
menghasilkan efikasi klinik dan keamanan sebanding.
(Bahan aktif =, Efek =)
BIOEKIVALENSI PRODUK OBAT
EF atau AF yang mempunyai laju dan jumlah absorpsi
yang tidak berbeda makna bila diberikan pada zat aktif
sama, dosis yang sama dan kondisi percobaan yang
sama

STUDI BIOEKIVALENSI
- Studi komparasi bioavailabilitas relatif
- Dibandingkan dengan produk pembanding (reference)
- Umumnya adalah inovator yang telah diberi izin edar
- Penilaian dossier lengkap
- Membuktikan efikasi, mutu dan keamanan
 REFERENCES
1. Shargel L., Applied Biopharmasetics & Pharmacokinetics, 5th
ed., 2005
2. Shargel L., Comprehensive Pharmacy Rev, 6th edition, 2007
3. Ritschel W.A. Handbook of Basic Pharmaco- kinetics, 4th ed.,
1992
4. BPOM, Pedoman Uji Bioekivalensi, 2004
5. ASEAN Guideline, 2005
6. FDA, Bioequivalence Guidance, 2002
7. Hauschke D, Bioequivalences Studies in Drug Development,
2007
 KRITERIA UJI EKIVALENSI
A. UJI EKIVALENSI INVIVO
1. Produk obat oral lepas cepat yang bekerja secara sistemik

a. Obat untuk kondisi serius (critical use drugs)

- Antituberkulosis - Antiangina
- Antiretroviral - Obat gagal jantung
- Antimalaria - Antiepilepsi
- Antibakteri - Antiasma
- Antihipertensi
b. Batas keamanan/indeks terapi sempit
- Digoksin - Fenitoin
- antiaritmia - Siklosporin
- antikoagulan - Sulfonilurea
- Obat - obat sitostatika - Teofilin
- Litium
c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas
- Absorpsi bervariasi (risedronat, tetrasiklin)
- Eleminasi presistemik tinggi (felodipin, verapamil,
nitrat organik)
- Farmakokinetika non linear (difenilhidantoin)
- Sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan
a. Tidak stabil (nifedipin)
b. Kelarutan rendah (steroid)
c. Permiabilitas rendah
d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui
mempengaruhi bioekivalensi
2. Produk non-oral dan non-parenteral yang didesain
untuk bekerja sistemik
- Transdermal (hormon)
- Supositoria (teofilin)
- Gel testosteron
- Permen karet nikotin

3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja

secara sistemik (diklofenak SR, nifedipin oros)

4. Produk kombinasi tetap untuk bekerja secara sistemik,

yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan
studi invivo (INH + pirazinamid+rifampisin)
5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non-sistemik
(oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal) dan
dimaksudkan untuk bekerja lokal
-Studi klinik
-Farmakodinamik
-Dermatofarmakokinetik komparatif
-In vitro
B. Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi
in vitro (uji disolusi terbanding)
a. Produk obat yang tidak nmemerlukan uji invivo
b. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan
yang diproduksi oleh pabrik yang sama ditempat
produksi yang sama.
1. Komposisi kualitatifnya sama.
2. Rasio antara zat aktif dan zat-zat tambahannya sama,
atau untuk kadar zat aktif yang rendah (< 5%), rasio
antara zat-zat tambahannya sama.
3. Uji bioekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah
satu kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi,
kecuali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang
lebih rendah).
4. Farmakokinetiknya linear pada kisaran dosis terapi.
c. Produk obat dengan perubahan kecil (minor)
d. Berdasarkan klasifikasi BCS (Biopharmaceutics
Classification System)

1. BCS 1, disolusi sangat

cepat, mirip pembanding

2. BCS 3, disolusi sangat

cepat, tidak mengandung
bahan inaktif yang
mengubah motilitas dan
atau permeabilitas saluran
cerna

3. BCS 2, asam lemah,

disolusi yang cepat pada
pH 6.8, mirip dengan
pembanding
C. Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi

1. Produk copy untuk penggunaan intravena

2. Penggunaan parenteral lain (intramuskular, subkutan)
3. Larutan untuk penggunaan oral (sirup, eliksir, atau
larutan bukan suspensi)
4. Bubuk yang dilarutkan
5. Gas
6. Larutan untuk tetes mata / telinga
 BIOWIVER
Produk-produk yang memenuhi kriteria untuk uji BE tetapi
dibolehkan tidak dilakukan uji BE

Kriteria :
1. BCS Class 1
2. Disolusi yang sangat cepat (lebih dari 85% pada 15
menit) pada 3 pH berbeda 1.2; 4.5; 6.8 dengan 75 rpm
(paddle) atau 100 rpm (basket) untuk senyawa dalam
BCS class III
3. Disolusi cepat (lebih dari 85% pada 30 menit) pada 3 pH
berbeda 1.2; 4.5; 6.8 dengan 75 rpm (paddle) atau 100
rpm (basket) untuk senyawa dalam BCS class II dan
bersifat asam
 METODE PENILAIAN BA/BE

Body Pharmacokinetic Clinical/PD

Dosage Form Measurement Measurement
Performance Production Feedback

Dosage Drug in Site of Therapeutic

Gut Wall Blood
Form Solution Activity Effect

Dose ln Dose
A. Farmakokinetika

1. Metode langsung
Kadar obat dalam darah

2. Metode tidak langsung

Kadar obat dalam urine

Pemilihan metoda bergantung pada :

- Tujuan studi
- Metode analisis pengukuran obat
- Sifat aktif ingredient atau metabolitnya
B. Farmakodinamik
- Efek farmakodinamik maksimum (Emax)
- Waktu untuk efek farmakodinamik maks
- AUC ~ Emax vs t
- Onset waktu untuk efek farmakodinamik maks

C. Clinical Trial
- ~ keamanan dan kemanjuran sediaan
- Digunakan hanya bila metoda analisa tidak ada
yang akurat
- Contoh : sediaan topikal (ketokonazol) 
antifungi