Pendahuluan

Gangguan mental merupakan salah satu penyebab

disabilitas tertinggi dengan kasus terbanyak berupa
Skizofrenia dan Bipolar Disorder.
Penyakit kardiovaskular (CVD) bertanggung jawab atas
lebih dari setengah kematian dini pada penderita BPD atau
Skizofrenia, dengan peningkatan risiko kematian sebesar
35-150% (Ösby et al., 2000; Roshanaei-Moghaddam and
Katon, 2009).
Second Generation Antipsychotics (SGA) dinilai memiliki
kemanjuran dan tolerabilitas yang lebih dari TGA (Keating
et alNational Institute for Health and Care Excellence.,
2017;, 2014a, 2014b).
Substitusi TGA menjadi SGA  Efek merugikan pada
risiko CV jangka Panjang melalui metabolisme glukosa
dan lipid (Solmi et al., 2017).

Data keamanan CV pada penggunaan First Generation

Antipsychotics (FGA) menunjukkan perpanjangan QTc
yang signifikan (Carrà et al., 2016), serta peningkatan
risiko aritmia jantung dan kematian jantung mendadak
(Solmi dkk., 2017).
Tujuan meta-analisis RCT ini -> membandingkan perbedaan FGA
dan SGA dalam modifikasi jangka panjang risiko MACE dan
kematian yang berhubungan, serta efeknya pada profil metabolik
pasien yang menderita skizofrenia dan BPD.
 Penelitian ini merupakan suatu
Meta-Analisis yang dibuat
berdasarkan acuan Prefered
Reporting Items for Systematic
Review and Meta-Analysis
(PRISMA)

METODE
PENELITIAN
 Strategi Pencarian Informasi

Sumber pencarian dilakukan secara daring

Dilakukan hingga tanggal 22 Februari 2022

via Medline dan Embase (www.clinicaltrials.gov)

Keywords: ‘schizophrenia or bipolar disorder’ and

‘antipsychotic’
Batasan: Bahasa Inggris; Manusia; Randomized
Controlled Trial.
 KRITERIA LITERATUR

01 KRITERIA INKLUSI

• Berbahasa Inggris, • Penggunaan antipsikotik,

• Dilakukan pada manusia, • Membandingkan setidaknya satu AP dengan AP atau

• RCT, plasebo yang berbeda,

• Subyek dengan skizofrenia atau BPD, • Masa tindak lanjut minimal 52 minggu.
KRITERIA LITERATUR

02 KRITERIA EKSKLUSI

• Percobaan dengan durasi yang lebih pendek (< 52 minggu),

• Jurnal yang melaporkan data uji coba sudah diterbitkan di tempat

lain.
PROSES PENGUMPULAN DATA

• Identifikasi abstrak yang relevan

• Pemilihan studi berdasarkan kriteria dan ekstraksi

data dilakukan secara independen oleh dua penulis

(E.Cas. dan E.Cal.) apabila didapatkan konflik
diselesaikan oleh peneliti ketiga (FR).
Penilaian
Resiko Bias Penilaian risiko bias dilakukan sesuai dengan kriteria standar

yang ditentukan oleh Cochrane’s Risk of Bias.

 Sintesis dan Analisis data
Hasil Utama
Hubungan AP, dibanding plasebo atau AP lain, dengan kejadian kematian
CV, MI, dan stroke, dilaporkan sebagai efek samping yang serius.

Hasil Sekunder
Penyebab kematian  Insiden diabetes, tekanan darah sistolik dan
diastolik akhir, glukosa puasa, kolesterol total dan HDL, serta trigliserida.

Data Variasi
Dilakukan juga pengambilan dari baseline untuk tekanan darah sistolik
dan diastolik.
 Sintesis dan Analisis data
Perbandingan Data
Melalui pengelompokkan data yang diekstraksi dari kategori AP (FGA
dengan plasebo, SGA dengan plasebo dan SGA dengan FGA) dan
hasilnya digabungkan menggunakan rumus yang dijelaskan dalam
Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version
(Higgins dan Deeks, 2011)
Uji Heterogenitas
Metode statistik I2  Heterogenitas rendah

Melihat Peluang terjadi Bias

Peneliti menggunakan funnel plots dan uji korelasi peringkat yang
disesuaikan dengan Begg (Begg dan Mazumdar, 1994; Egger dkk., 1997).

Analisis Data
Comprehensive Meta-Analysis Version 3, Biostat dan IBM SPSS v.25.
 Tidak ada perbedaan yang signifikan antara obat aktif
dengan placebo maupun sesama obat aktif yang
berhubungan dengan MI dan Stroke.

HASIL Mortalitas CV death lebih tinggi dengan Sertindole

dibandingkan dengan Risperidone

3.1 MACE: MI, stroke, dan kematian CV

Data perbandingan FGA dengan plasebo pada
fluphenazine  Tidak ada perbedaan yang signifikan
sehubungan dengan tingkat kematian CV, namun tidak
terkait MI dan stroke.

Data perbandingan SGA dengan plasebo  Tidak ada

perbedaan yang signifikan untuk MI dan CV death,
namun tidak terkait stroke.
 HASIL
3.2 Penyebab Mortalitas

Tidak ada perbedaan yang Perbandingan gabungan, baik FGA

maupun SGA tidak berbeda dengan
signifikan dari 33 studi kasus
plasebo dan begitu pula antara SGA
dengan FGA dalam peningkatan
mortalitas CV.
 HASIL
3.3 Diabetes dan Gula Darah Puasa (GDP)

Resiko penggunaan quetiapine pada diabetes tipe 2 lebih besar dari plasebo dan
lebih kecil dari olanzapine
01

Hasil GDP pada penggunaan Olanzapine > Haloperidol & Ziprasidone

02

Hasil GDP pada penggunaan Risperidone > Haloperidol & Ziprasidone

03

Hasil GDP pada penggunaan Amisulpride, Olanzapine, dan Quetiapine > Haloperidol &
Ziprasidone
04

Resiko penggunaan SGA pada diabetes lebih tinggi daripada plasebo

05

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara FGA dan SGA pada diabetes
06
 HASIL
3.4 Body Mass Index (BMI)

Penggunaan Olanzapine dinilai lebih tinggi efeknya pada BMI daripada Quetiapine

Risperidon > Lurasidone & Aripiprazole

Quetiapine > Aripiprazole atau plasebo

Aripiprazole > plasebo

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara SGA dengan plasebo, atau antara SGA dan FGA

SGA dapat meningkatkan BMI (baseline) daripada plasebo dan FGA

Kolesterol dan Trigliserida

7 percobaan : 6 & 8 percobaan :

Place Your Picture Here

Data kolesterol pada titik akhir HDL, variasi HDL

10 percobaan : 7 & 10 percobaan :

Place Your Picture Here

Data variasi kolesterol dari awal Trigliserida, variasi trigliserida

Kolesterol
Kadar Kolesterol lebih tinggi pada titik akhir
 Pemberian Olanzapine > Hloperidol, Risperidone, Ziprasidone.
 Pemberian Perfenazin > Ziprasidone.

Variasi
 Pemberian Olanzapine > Haloperidol, Perfenazin, Asenapin,
Risperidon, Ziprasidone.

Peningkatan
 Pemberian Quetiapine > Risperidon, Ziprasidone
 Pemberian Ziprasidone > Risperidone
 Pemberian Molindone > Risperidone
 HDL
Tingkat HDL lebih rendah pada titik akhir
 Olanzapine, risperidone, quetiapine
Dengan perfenazin> quetiapine,
risperidone - ziprasidon

Penurunan HDL
Dengan haloperidol > risperidone,
risperidone -- lurasidone
 Plasma trigliserida titik akhir

Trigliserida
Olanzapine < risperidone, ziprasidone Quetiapine <
risperidone

Variasi trigliserida
dengan Haloperidol > amisulprida
dengan haloperidol < risperidon
dengan Olanzapine < asenapin, lurasidone dengan
olanzapine > quetiapine
dengan Ziprasidone > amisulprida
dengan Quetiapine < plasebo
 FGA dan plasebo tidak ada data

kadar kolesterol total, HDL, dan trigliserida pada titik

akhir tidak ditemukan perbedaan

Variasi kolesterol total dan trigliserida yang jauh lebih

tinggi dari awal ditemukan untuk SGA ketika
dibandingkan dengan placebo

tidak dihubungkan dengan FGA

SGA tidak berbeda secara signifikan dari plasebo atau

FGA jika dihubungkan dengan variasi HDL
 Tekanan Darah
4 percobaan --> variasi dari baseline tekanan darah sistolik dan tekanan
darah diastolik.

Olanzapine – Quetiapine : Risperidon -> Peningkatan tekanan darah

sistolik & diastolik.

Tidak ada perbandingan antara FGA dan plasebo.

Tidak ada perbedaan SGA dan plasebo.
 Diskusi

Terapi antipsikotik (AP) pada parameter

metabolik dan faktor risiko cardiovaskular (CV)

memperoleh peran penting dalam evolusi jangka

panjang.

Beban dari induksi obat jangka panjang pada efek

metabolic  memiliki dampak yang relevan pada

kualitas hidup dan harapan hidup  Khususnya,

penyakit CV penyebab kematian paling sering pada

pasien dengan skizofrenia

 Percobaan yang tersedia biasanya
kecil dan dengan durasi pendek,
Metabolisme sehingga tidak cukup untuk
Obat Antipsikotik
glukosa dan lipid, mengungkapkan kemungkinan
serta pada berat dampak terapi jangka panjang
badan Efek pada risiko CV
Merugikan

Kematian CV
Sertindole
Sertindole Hal biasa
Hal biasa
lebih tinggi
 Efek AP terhdap CV
dilihat dari
Kurangnya data penelitian target indeks risiko menengah (intermediate),
titik akhir seperti glukosa darah, tekanan darah, dan
(kejadian CV utama dan kematian) lipid.

SGA dikaitkan dengan penambahan berat badan, peningkatan kolesterol total dan trigliserida, dan
peningkatan risiko diabetes tipe 2, jika dibandingkan dengan placebo

Uji klinis menunjukkan bahwa quetiapine dikaitkan dengan risiko diabetes yang lebih tinggi daripada plasebo,
dan olanzapine memiliki risiko lebih tinggi daripada quetiapine.

Kekurangan= durasi pendek dan Data Fasting Plasma Glucose lebih Efek Hiperglikemik
temuan kasus sedikit lengkap

Olanzapine > Risperidone >

Haloperidol dan Ziprasidone
 Meta-analisis ini menegaskan bahwa obat-obatan AP meningkatkan berat badan dibandingkan dengan
placebo, dan peningkatan berat badan berkontribusi dalam peningkata glukosa darah.

Patogenesis hiperglikemia yang diinduksi oleh AP Regulasi sekresi insulin dan sensitivitas
modulasi aktivitas neuron serotoninergik dan dopaminergik insulin, dan gangguan pada beberapa
sistem hormonal

Aripiprazole dan lurasidone tampaknya memiliki efek yang lebih kecil daripada obat lain, sedangkan olanzapine
menginduksi kenaikan berat badan yang lebih besar.
olanzapine, juga memiliki efek yang lebih besar pada glikemia, sehingga menegaskan hubungan antara penambahan berat
badan dan peningkatan glukosa darah.

Olanzapine dan quetiapine -> efek yang lebih besar pada tekanan darah, trigliserida, dan kolesterol HDL,
dibandingkan dengan obat lain

Dapat berspekulasi bahwa molekul-molekul tersebut menghasilkan rangsangan yang lebih besar pada asupan makanan,
termasuk asupan lemak jenuh dan kolesterol, yang mengarah pada penambahan berat badan dan pada saat yang sama
meningkatkan kadar kolesterol.
 Data Sebelumnya

FGA memilikidampakmetabolisme yang

lebih kecil dari pada SGA

Meta-analysis ini

haloperidol = profilaksi yang lebih buruk

pada trigliserida dan kolesterol HDL
dibandingkan risperidon

Kurangnya data
 Keterbatasan Penelitian
Sebagian besar data yang tersedia membandingkan dua obat aktif; sangat sedikit uji coba terkontrol plasebo
yang tersedia, dan biasanya memiliki durasi yang singkat.

karakteristik penyakit yang diinginkan (skizofrenia dan BPD) untuk uji coba terkontrol plasebo jangka
panjang

Data penelitian = data tunggal -> perlunya penelitian lebih lanjut

Jumlah studi yang relatif kecil yang dapat dimasukkan dalam analisis, meta-analisis jaringan tidak dapat
dilakukan -> membatasi kemungkinan perlakuan peringkat untuk efek metabolik dan CV yang berbeda

Protokol meta-analisis ini tidak terdaftar dan diterbitkan sebelumnya merupakan batasan lebih lanjut

Data penelitian tidak menyediakan analisis terpisah pada kelompok umur yang berbeda -> tidak mungkin
untuk mengeksplorasi dampak usia sebagai moderator efek metabolik AP
THANK YOU