Peningkatan Kualitas Hidup pada Pasien

Usia Lanjut dengan Gagal Jantung Diinisiasi

dengan Ivabradine: Hasil dari Studi Multi-
center ProspektifcohortUKLIVE: LIFE
D. Zachariaha,1, D. Stevensb,1, G. Sidorowiczb,1, C. Spoonerb,1, N. Rowellc,1, J. Taylord,1, R. Kaye,1,
M.S. Salekf,1,P.R. Kalraa,1, atas nama investigator studi LIVE:LIFE
aRumah Sakit Portsmouth NHS Trust, Portsmouth, UK bMedical Affairs Department, Servier Laboratories, UK
cRumahSakitSouth Tees NHS Foundation Trust, UK dGlasgow Royal Infirmary, UK eSchool of Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences, Cardiff University, UK fSchool of Life and Medical Sciences, University of Hertfordshire, Hatfield, UK. 1Penulis
inibertanggungjawabatassemuaaspekreliabilitas dan kebebasandari bias data yang disajikan dan interpretasi yang dibahas.

Abstrak
Tujuan: LIVE:LIFE adalah studi kohort observasional prospektif, multi senter, label terbuka, yang menilai kualitas hidup terkait
kesehata-n (HRQoL) pada pasien usia lanjut dengan gagal jantung kronis (CHF) setelah inisiasi ivabradine. Tujuan utamanya
adalah perubahan dalam skor total dalam Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ) setelah 6 bulan.
Metode dan hasil: pasien berusia ≥70 tahun dengan CHF, yang diinisiasi dengan ivabradine sesuai indikasi yang disetujui,
diikutsertakan dalam studi ini. Data demografi, klinis dan HRQoL (MLWHFQ, SF-12) dikumpulkan pada baseline (V1), bulan
ke-2(V2) dan ke-6 (V3). Selama 14 bulan, 240 pasien direkrut dari 44 pusat di UK. Sembilan puluh sembilan (41%) adalah
perempuan dan 28% berusia ≥80 tahun. Etiologinya adalah iskemik pada 152 pasien (63%) dan 59% telah didiagnosis dengan
CHF selama ≤2 tahun. 52% pasien adalah New York Heart Association (NYHA) Kelas III dan 57% memiliki fraksi ejeksi ventrikel
kiri <35%. 57% mendapa-t beta-blocker. Pasien memiliki komorbiditas ganda (144 (60%) hipertensi, 105 (44%) asma/COPD,
80 (33%) diabetes) dan diresepkan rata-rata 9 ± 3 obat setiap hari. Denyut jantung istirahat adalah 83bpm pada baseline dan
turun 13bpm pada V3. Pada pasien yang menyelesaikan kedua kunjungan (n = 187), perbandingan V3 dengan baseline: skor
total MLWHFQ meningkat 9 poin (p <0,0001, 95% CI: 7-12); 30% pasien meningkat ≥1 kelas NYHA dan penilaian global
meningkat dari sudut pandang pasien (59%) dan dokter (60%), 88% pasien yang menyelesaikan V3 masih memakai
ivabradine.
Kesimpulan: Data studi prospektif kontemporer di UK ini menunjukkan peningkatan HRQoL dan status fungsional dengan terapi ivabradine
pada pasien CHF usia lanjut. Meskipun terdapat komorbiditas dan polifarmasi, ivabradine dapat ditoleransi dengan baik.

Kata kunci: Lansia; HRQoL; Kualitas hidup yang berkaitan dengan kesehatan; Gagal jantung; Ivabradine; MLWHFQ.

Introduksi
Meskipun ada perbaikan mayor dalam terapi, gagal jantung kronis (CHF) dikaitkan dengan mortalitas, morbiditas,
pengeluaran finansial perawatan kesehatan dan gangguan kualitas hidup terkait kesehatan (HRQoL) yang signifikan.
Insiden dan prevalensi CHF lebih besar padausia lanjut.1 Studi Kesehatan Kardiovaskular memperkirakan insiden CHF
sebesar 19,3orang per 1000 tahun pada mereka yang berusia >65 tahun. 2 Data dari National Heart Failure AuditUK
menunjukkan usia rata-rata di rumah sakit untuk CHF adalah 78 tahun.3 Sementara studi penting berfokus pada titik
akhir yang sulit seperti kematian kardiovaskular (CV) dan rawat inap gagal jantung, untuk usia lanjut, dampak CHF
pada kualitas hidup, gaya hidup, regimen pengobatan yang kompleks, keterbatasan fisik dan sosial mungkin sama
(atau lebih) relevan.4 Terdapat juga kebutuhan untuk memprediksi manfaat terapeutik dalam uji coba besar pada
populasi pasien lanjut usia yang berbeda yang sering memiliki komorbiditas.
 Studi Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine(SHIFT, n = 6505) mengevaluasi pasien
dengan CHF simptomatik (New York Heart Association, NHYA, kelas II-IV), dalam irama sinus dengan denyut jantung
istirahat ≥70 bpm danfraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) ≤35%. 5 Penambahan ivabradine, inhibitor selektif dari nodus
sinoatrial, dikaitkan dengan penurunan kematian kardiovaskular atau rawat inap untuk memburuknya gagal jantung
secara keseluruhan dan dalam subkelompok pasien usia lanjut (≥75 tahun, n = 722) dibandingkan dengan plasebo. 6
Meskipun insiden dari efek samping meningkat seiring bertambahnya usia, tidak ada perbedaan substansial antara
ivabradine dan plasebo pada semua kelompok usia. Apakah manfaat ini berlakupada pasien usia lanjut tidaklah
diketahui. Dalam populasi ini, terdapat kekhawatiran khusus tentang efek samping, tolerabilitas, dan dampak pada
fungsi.
Terdapat beberapa penelitian yang membahas tentan-g dampak obat pada kualitas hidup pada pasien usia lanjut
dengan CHF. Studi LIVE:LIFE adalah studi multipusat, label terbuka, prospektif, observasional, yang menil-ai HRQoL
dan titik akhir fungsional pada pasien usialanjut setelah inisiasiivabradine dalam konteks perawatan klinis umum.

Metode
Desain studi dan pasien
LIVE:LIFE adalah fase IV, studi kohort observasional multisenter, label terbuka, prospektif yang dilakukan di 44
pusat di Inggris, Wales, Skotlandia, dan Irlandia Utara untuk menilai HRQoL pada pasien usialanjut(usia ≥70 tahun),
pengamatan lanjut selama enam bulan setelah inisiasi ivabradine yang diindikasikan secara klinis untuk terapi CHF.
Poin akhir primeradalah perubahan HRQoL pada 6 bulan, diukur dengan skor total Minnesota Living with Heart
Failure Questionnaire (MLWHFQ). Pasien dengan usia setidaknya 70 tahun diinklusikan karena usia inimerupakan
batas usia yang lebih rendah untuk masuk ke layanan spesialis usia lanjut usia.
Pasien yangsetujuuntukmengikutistudiini, terdaftar di bawah perawatan spesialis kardiologi, perawatan lansia
atau layanan komunitas di mana ivabradine diinisiasi sebag-ai bagian dari standar perawatanoleh dokter yang
bertanggung jawab. Di dalamRingkasan Karakteristik Produk (SmPC) tertulisbahwa ivabradine diindikasikan untuk
pasien dengan CHF, NYHA kelas II-IV, disfungsi sistoli-k ventrikel kiri (LVSD), irama sinus dengan denyut jantung ≥75
bpm, dikombinasikan dengan terapi standar termasuk terapi beta-blocker atau ketika beta-blocker merupakan
kontraindikasi atau tidak dapat ditoleransi.7 Karena ivabradine direkomendasikan dalam pedoman (NICE TA267 [8])
dan merupakan terapi berbasis bukti (eviden-ce-based), maka dirasakan tidak etis jika studi ini melibatkan kelompok
kontrol.
Data demografis, klinis, pengobatan, HRQoL (MLWHFQ, SF12) dan uji jalan kaki 6 menit (6MWT) (jika tersedia)
dikumpulkan pada baseline, 2 ± 1 bulan dan 6 ± 2 bulan. Poin waktu ini dipilih untuk mencerminkan standar
perawatan klinis. Aspek lain dari perawatan pasien tetap tidak berubah. Pada kunjungan lanjutan, pasien dan dokter
membuat penilaian global tentang perubahan status gagal jantung pasien sejak baseline menggunakan skala tujuh
poin (sangat, sedang atau sedikit meningkat, tidak ada perubahan, sedikit, sedang atau sangat memburuk).
Tolerabilitas ivabradine dilaporkan menggunakan skala 5 poin(sangat baik, cukup baik, agak baik, tidak baik atau
tidak sama sekali).
Subjek dengan gangguan kognitif yang signifikan yang mungkin mempengaruhi respons terhadap kuesioner
HRQoL dan mereka yang berhenti dari perawatan dokter dieksklusikan dari penelitian. Pasien dieksklusikandari
inklusi jika tidak menerima ivabradine dalam waktu 2 minggu atau jika ikutserta dalam uji coba intervensional. Pasien
yang membatalkan persetujuan untuk mengikuti studi ini dihapus dari pengamatan lanjutan, tetapi diajukan izin
untuk menggunakan data yang sudah diambil. Jika pasien berhenti menggunakan ivabradine, mereka didorong
untuk melanjutkanpenggunaannyadi dalam penelitian.

Jaminan, otorisasi dan persetujuan

Studi dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika yang tercantum dalam Deklarasi Helsinki 1964, sebagaimana
direvisi di Seoul, 2008. Persetujuan etis diperoleh dari National Research Ethics Service (13 / NE / 0345), penelitian
dimasukkan dalam National Institute of Health Research Clinical Research Network Portfolio dan terdaftar dengan
registri uji klinis ISRCTN (ISRCTN32613680).
Persetujuan tertulis
Persetujuan tertulis diperoleh dari setiap pasien sebelum perekrutannya.

Kuesioner kualitas hidup terkait kesehatan

Kuesioner Minnesota Living with Heart Failure
Kualitas hidup terkait kesehatan diukur dengan menggunakan MLWHFQ pada baseline, 2 ± 1 bulan dan 6 ± 2
bulan. MLWHFQ merupakan kuesioner 21 item penyakit spesifik yang dirancang untuk menilai efek CHF dan terapi-
nya pada kualitas hidup pasien. Setiap pertanyaan dinilai dari 0 (tidak berpengaruh) sampai 5 (efek negatif
maksimal). Item-item dijumlahkan untuk skor total mulai dari 0 hingga 105, dengan skor yang lebih tinggi mewakili
kualitas hidup yang lebih buruk.9 Sebuah sub kelompok dengan 8 pertanyaan terkait dengan fisik dan 5 pertanyaan
terkait dengan efek psikologis dari gagal jantung terhadap kualitas hidup dijumlahkan untuk memberikan masing-
masing skor RangkumanPhysical and Mental Dimension (PDS dan MDS).

Short-Form 12 (SF-12)
SF-12, ukuran 12 item generik yang berasal dari dari SF-36 merupakan instrumen yang mapan, valid, dan dapat
diandalkan untuk menilai kualitas hidup. Skor Physical and Mental Component (PCS dan MCS) berkisar dari 0 hingga
100, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kesehatan yang lebih baik. Sebagai rangkuman holistik dari status
kesehatan pasien, meskipun kurang sensitif terhadap perubahan, hal ini melengkapi penyakit spesifik MLWHFQ.

Pengumpulan data dan kontrol kualitas

Pengumpulan data dilakukan antara 17 Desember 2013 hingga 31 Maret 2015. Entri data dilakukan pada
electronic case report form(eCRF). Data anonim dikirim dengan aman melalui internet dari situs studi ke database
pusat. Database studi dikelola dan dipelihara secara independen oleh penyedia pihak ketiga, Res Consortium, yang
melakukan pengolahan data dan menerbitkan laporan rekonsiliasi data bulanan. Audit kendali mutu atas
persetujuan, akurasi data dan dokumentasi dilakukan di 2 lokasi yang dipilih secara acak (8% dari pasien).

Metode statistik
Analisis pengujian hipotesis utama mengeksplorasi pengaruh terapi terhadap perubahan skor total MLWHFQ
antara kunjungan baselinedan kunjungan akhir. Signifikansi statistik dinilai menggunakan uji paired-t Analisis
sensitivitas yang telah ditetapkan sebelumnya dilakukan pada set pasien yang menyelesaikan kunjunganbaseline dan
6 bulan (set per-protokol, PPS, n = 187), set analisis lengkap yang terdiri dari semua pasien yang direkrut ke dalam
studi (FAS, n = 240) dan set analisis lengkap penyintas (FASS, n = 219) menggunakan metodologi observasi terakhir
yang dilakukan untuk data yang hilang. Evaluasi subkelompok (termasuk usia, jenis kelamin, detak jantung, klasifikasi
NYHA, keparahan LVSD dan adanya betablocker, penghambat enzim pengubah angiotensin [ACEi] / penghambat
reseptor angiotensin [ARB] atau antagonis reseptor mineralokortikoid [MRA]) juga dilakukan untuk menilai
homogenitas efek pengobatan.

Gbr. 1. Profile studi. 6MWT = 6 Minute Walk Test; Minnesota Living with Heart Failure Questionnare; SF12= Sfort Form
Questionnare

Ukuran sampel
Dua studi terkontrol sebelumnya dengan ivabradine telah mengumpulkan data MLWHFQ: Sarullo dkk.
melaporkan rata-rata skor baselineMLHFQ 30,9 pada ivabradine dan 30,6 pada kelompok kontrol dan, setelah terapi
3 bulan, perubahan rata-rata dari nilai baseline masing-masing 6,6 dan 0,6, memberikan efek terapi 6,0. Standar
deviasi (SD) tidak dilaporkan;[10] dan Mansour dkk. melaporkan rata-rata skorbaseline MLHFQ 58,8 dan 60,3 dan
perubahan rerata dari baseline 12,3 (SD 3,3) dan 8,7 (SD 5,2) masing-masing pada kelompok ivabradine dan
kelompok kontrol, memberikan efek pengobatan 3,6[11]. Ukuran sampel yang diusulkan sebanyak 220 dipilih untuk
memberikan 90% kemampuan untuk mendeteksi perubahan rata-rata dari baseline ke bulan 6 (V3) dalam
total skor MLWHFQ sekecil 1,2 unit dalam 5%uji t berpasangan dua sisi dengan asumsi deviasi standar dari 5,2 unit
dan tingkat drop out 10%. Prosedur statistik yang sama digunakan untuk perubahan dari baseline ke V3 untuk denyut
jantung, tekanan darah sistolik dan diastolik, sub skor PDS dan EDS dari MLWHFQ dan SF 12 PCS dan MCS. Semua
poin akhir lainnya bersama dengan data baseline dilaporkan menggunakan statistik deskriptif. Semua analisis
statistik dilakukan oleh penyedia pihak ketiga, RK Statistics Ltd.

Hasil (Gbr. 1)
Antara Desember 2013 dan Maret 2015, 241 pasien direkrut dari 44 lokasi di seluruh UK (lihat Lampiran 1).
Satu pasien tidak memenuhi kriteria usia peserta dieksklusikan. Pada kunjungan 6 bulan, 21 (9%) telah meninggal.

Karakteristik baseline, terapi dan parameter HRQoL (Tabel 1)

Tabel 1.Karakteristik baseline

Sembilan puluh sembilan (41%) dari 240 pasien adalah perempuan dan 28% berusia ≥80 tahun (rata-rata 77 ± 6
tahun). Sebagian besar (91%) tinggal di rumah milik sendiri, 32% tinggal sendiri dan 23% mengalami masalah
mobilitas. Selain CHF, pasien memiliki komorbiditas ganda (rata-rata 4): 144 (60%) menderita hipertensi, 105 (44%)
asma / penyakit paru obstruktif kronik, 80 (33%) diabetes. Pasien mengonsumsi rata-rata 9 obat setiap hari (Tabel
1). Penyakit jantung iskemik adalah etiologi utama (152, 63%) dari CHF dan 59% telah didiagnosis selama kurang dari
dua tahun. Mayoritas pasien berada di NYHA kelas II (39%) atau III (52%) dan 57% memiliki LVSD berat
(ekokardiogram terbaru yang mendokumentasikan LVEF b35%). Pada baseline, jarak 6MWT adalah 241 (SD 122)
meter (n = 102) (Tabel 1). Denyut jantung istirahat rata-rata adalah 83 (SD 10) bpm, tekanan darah sistolik 124 (SD
23) dan diastolik 68 (SD 12) mm Hg. Mayoritas (80%) diterapi dengan diuretik loop, dengan dosis harian rata-rata
setara dengan 68 (SD 56) mg furosemid; 80% menerima ACEI / ARB; 57% menerima beta-blocker (40% kontraindikasi
tercatat atau riwayat intoleransi) dengan dosis harian rata-rata setara dengan 4.1 (SD 3.2) mg bisoprolol dan 33%
diresepkan MRA. Pada baseline, rata-rata skor total MLWHFQ adalah 43 (SD 24), PDS 23 (SD 11) dan EDS 10 (SD 8).

Gbr.2. Grafik yang menunjukkan rata-rata skor MLWHFQ dari waktu ke waktu untuk set per-protokol (PPS, n = 187). Rata-rata-
skor MLWHFQ dari waktu ke waktu untuk PPS (n = 187), Interval Keyakinan 95%, dan nilai p ditampilkan dibandingkan baseli-
ne. EDS = Skor Dimensi Emosional; MLWHFQ = Minne-sota Living with Heart Failure Questionnaire; PDS = Physical Dimension
Score; PPS = Set Per-Protokol.

Perubahan variabel klinis dan HRQoL

Sebanyak 187 pasien menyelesaikan kunjungan pada baseline dan 6 bulan (PPS). Dalam kelompok ini, setelah 6
bulan terapi, rata-rata denyut jantung turun 12,5 bpm (interv-al kepercayaan 95%, CI, 11-14, pb 0,0001), tekanan
darah sistolik meningkat rata-rata 4,0 mm Hg (95% CI +7,1 - 0,9, p = 0,012) sementara tekanan darah diastolik tidak
berubah (rata-rata 0,0 mm Hg, 95% CI +1,6 −1,7, p = 0,96). Total skor MLWHFQ meningkat sebanyak 9 poin (95% CI
−6 −12, p b 0,0001) dibandingkan dengan baseline. Penurunan juga diamati pada subskor dimensi fisik dan emosional
dari MLWHFQ (Gbr. 2) dan di SF-12 PCS dan MCS. Perbaikan subskor antara baseline dan 6 bulan adalah MLWFHQ
PDS sebesar 4.2 (p b 0,0001, 95% CI −2.8 hingga −5.7), MLWHFQ EDS sebesar 1.5 (p b 0,0001, 95% CI −0.6 hingga
−2.5). SF12 PCS ditingkatkan sebesar 1,5 (p = 0,015, +0,29 menjadi +2,67) dan SF12MCS sebesar 3,3 (p
= 0,0001, 95% +1,63 menjadi +4,89). Komponen pertanyaan yang memberikan kontribusi perbaikan terbesar dalam
skor rata-rata MLWHFQ standar adalah item: 13 (lelah / energi rendah), 9 (hobbies difficult) dan 12 (sesak napas)
(Gbr. 3). Untuk analisis subkelompok yang ditentu-k-an sebelumnya, peningkatan MLWHFQ konsisten di semua
subkelompok. Data MLWHFQ juga dianalisis untuk pasien yang masih hidup (FASS, n = 219) dan untuk semua pasien
(FAS, n = 240) menggunakan observasi terakhir yang dilakukan untuk mengetahui data yang hilang.
Peningkatan di semua kelompok ditemukan serupa denga-n peningkatan skor MLWFHQ sebesar 8 pada FASS (pb
0,0001, 95% CI -5,2 hingga -10,2) dan 7 pada kelompok FAS (pb 0,0001, 95% CI -4,9 hingga −9.7).
Gambar 3. Rata-rata pertanyaan individu MLWHFQ standar dan rangkuman skor pada baseline dan 6 bulan. EDS Qs =
Pertanyaan Skor Dimensi Emosional; MLWHFQ = Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; PDS Qs = Pertanyaan Skor
Dimensi Fisik.

Penilaian fungsional dan global

Dalam PPS, pada 6 bulan status fungsional NYHA telah meningkat setidaknya satu kelas pada 30% pasien dan
60% klasifikasi dipertahankan. Dua ratus dua puluh satu (92%) pasien melaporkan penilaian global yang bertahan
atau meningkat (59% melaporkan peningkatan), dengan angka serupa dilaporkan oleh dokter setelah penilaian
pasien (60% perbaikan).Data 6MWT, berdasarkan uji paired tests, menunjukkan peningkatan sebesar 27,5 m (p =
0,0019) pada 2 bulan (n = 75) dan 17,5 m (p = 0,14) pada- 6 bulan (n = 69).

Dosis dan tolerabilitas

Sebanyak 133 pasien (55%) memulai dengan ivabradine 2,5 mg sehari dua kali, sisanya dengan 5 mg sehari dua
kali (proporsi serupa pada pasien berusia di atas dan di bawah 75 tahun). Dosis ivabradine selama penelitian
ditingkatkan pada lima puluh lima pasien (23%). Pada 6 bulan 21 pasien meninggal. 31 tidak hadir saat pengamatan
lanjut, mengundurkan diri atau tidak dapat menghadiri kunjungan terakhir mereka. Dari 187 pasien dengan data
saat ini, 164 (88%) tetap menggunakan ivabradine. Ketika mempertimbangkan semua penilaian, 91% pasien dan
dokter menilai tolerabilitas ivabradine “agak baik” atau “lebih baik”.
Efek samping dicatat oleh para peneliti jika berkaitan dengan ivabradine atau jika efek samping yang diketahui
berkembang. Untuk subjek yang menyelesaikan ≥1 kunjung-an, 66 kejadian pada 51 pasien dilaporkan. Dari jumlah
tersebut, 41 kejadian pada 33 pasien dikaitkan dengan ivabradine, 22 di antaranya mengharuskan penghentian
ivabradine. Efek samping yang dilaporkan adalah fibrilasi atrium (n = 11, 4,6%), efek visual (n = 10, 4,2%), bradikardia
(n = 8, 3,3%), pusing (n = 7, 2,9%) dan atrial flutter (n = 4, 1,7%).

Diskusi
Pasien usia lanjut dengan CHF mulai menggunakan ivabradine di UK. Studi LIVE:LIFE memiliki komorbiditas yang
substansial, menerima polifarmasi (rata-rata 9 obat) dan menunjukkan gangguan kualitas hidup. Pengobatan dengan
ivabradine dapat ditoleransi dengan baik dan selama 6 bulan secara konsisten dikaitkan dengan peningkatan kualitas
hidup yang berarti. Hal ini dibarengi dengan penurunan denyut jantung istirahat, tanpa penurunan tekanan darah.
Gagal jantung sering kali melemahkan, sering dirawat di rumah sakit, berkaitan dengan morbiditas dan mortalitas
yang tinggi. Meskipun dampak buruknya pada kualitas hidup diakui, banyak percobaan tidak memiliki penilaian
HRQoL yang sistematis dan jarang menggunakan poin akhir studi HRQoL. Pasien usia lanjut, karena berbagai alasan,
sering kurang terwakili dalam uji klinis skala besar dan pada pasien lanjut usia HRQoL sangat penting dan mengurangi
mortalitas mungkin kurang menjadi prioritas. Dengan bertambahnya usia, kelemahan dan isolasi sosial,
mempertahankan kapasitas fungsional dan kemandirian adalah hal yang terpenting. Studi dari pasien usia lanjut
dengan gagal jantung telah menunjukkan HRQoL berkaitan dengan eksistensial, kesehatan fisik dan psikologis dalam
model analisis multivariat.12 HRQoL yang lebih buruk, berkaitan dengan mortalitas dan morbiditas pada CHF. 13 Studi
LIVE:LIFE memberi dokter bukti lebih banyak mengenai ivabradine pada pasien gagal jantung lanjut usia yang mana
dapat membantu memberi informasi-diskusi yang berpusat pada pasien mengenai dampak pada kualitas hidup dan
tolerabilitas obat, serta menyusun hasil studi SHIFT.
Beberapa studi terkontrol telah menilai dampak terapi ivabradine pada HRQoL pada pasien CHF, dua
menggunakan MLWHFQ[10,11] dan dua menggunakan Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ).14,15 Sarullo
dkk. melaporkan bahwa pengobatan ivabradine (n = 30, usia rata-rata 52 tahun) dikaitkan dengan peningkatan skor
total MLWHFQ pada 3 bulan dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo (n = 30, usia rata-rata 53).10
Mansour dkk. melaporkan temuan serupa pada pasien (n = 60, usia rata-rata 49 tahun) dengan dilatasi kardio-mio-
pati.11 Namun, penelitian ini memiliki penerapan terbatas pada populasi yang lanjut usia. Sebuah sub-studi dari 1944
pasien bergejala (usia rata-rata 60,4 tahun) dalam uji coba SHIFT, mengevaluasi HRQoL pada pasien CHF dan LVSD
yang diacak pada ivabradine (n = 968) atau plasebo (n = 976) menggunakan KCCQ. Skor rangkuman keseluruhan
(OSS) dan skor rangkuman klinis (CSS) dinilai pada baseline, 4, 12 dan 24 bulan. Terapi dengan ivabradine
meningkatkan KCCQ: sebesar 1,8 untuk CSS dan 2,4 untuk OSS (plasebodikoreksi, p = 0,02 dan pb 0,01, masing-
masing). Sallam dkk. mengevaluasi 100 pasien (usia rata-rata 63 (SD 10) tahun) dengan CHF, LVEF
b40% dan denyut jantung ≥70 bpm yang diacak untuk: hanya carvedilol (n = 50) atau carvedilol dan ivabradine (n =
50). Setelah pengama-tan lanjut 12 minggu, HRQoL (KCCQ OSS dan CSS) meningkat secara signifikan pada pasien
yang menggunakan carvedilol dan ivabradine dibandingkan dengan carvedilol saja.
Selain itu, dua studi real world telah diterbitkan, mengevaluasi HRQoL dengan terapi ivabradine dalam praktik
klinis di Jerman. Dalam studi INTENSIFY, 1956 pasien CHF (usia rata-rata 67) diamati selama 4 bulan[16] dan dalam
studi RELIf-CHF, 767 pasien (usia rata-rata 66) diamati selama 12 bulan.17 Kedua studi tersebut melaporkan temuan
yang konsisten dengan penelitian kami, meskipun dalam kelompok satu dekade lebih muda dan menggunakan
kuesioner EQ 5D (European Quality of life – 5 Dimensions) generik.
Temuan dari LIVE:LIFE ditambahkan pada data ini, menunjukkan bahwa penambahan ivabradine ke terapi
standar berkaitan dengan peningkatan HRQoL, dinilai dengan MLWHFQ, pada pasien usia lanjut dengan CHF. Pasien
direkrut dari seluruh UK dan demografi baseline serta perawatan mencerminkan populasi lansia gagal jantung
dengan komorbiditas ganda, dan polifarmasi. Setelah enam bulan terapi ivabradine, terdapat perbaikan yang
konsisten dalam HRQoL, status fungsional dan parameter klinis ditunjukkan: skor total MLWHFQ poin akhir primer
meningkat sebanyak 9 poin yang penting secara klinis dan signifikan secara statistik. Temuan ini merupakan efek
menguntungkan pada detak jantung dan tekanan darah. Hipotensi sering kali membatasi optimalisasi terapi gagal
jantung dan, pada populasi ini yang diharapkan akan terdapat perbaikan penyakit, menarik bahwa ditemukann
peningkatan kecil tekanan darah sistolik. Hal ini dapat meningkatkan kepercayaan dalam meresepkan ivabradine
pada populasi yang lebih lemah dengan peningkatan risiko hipotensi postural dan resiko jatuh.
Ivabradine dapat ditoleransi dengan baik. Dari 187 pasien dengan data pada 6 bulan, 164 (88%) tetap
menggunakan ivabradine meskipun rata-rata sudah mengonsumsi 9 obat harian pada baseline dan 91% dari pasien
dan dokter menilai terapi ivabradine sebagai dapat ditoleransi “agak baik” atau lebih baik.

Batasan
Sebagai studi kohort observasional label terbuka, terda-pat batasan ketika mempertimbangkan poin akhir seperti
HRQoL. Sebagaimana ivabradine telah terbukti mengurangi risiko kematian kardiovaskular atau risiko masuk rumah
sakit karena memburuknya gagal jantung dan sudah terdapat lisensi untuk pengelolaan CHF sertarekomendasi
dariThe National Institute for Health and Care Excellence (UK) and European Society of Cardio-logy guidelines8,18
namun dianggap tidak etis untuk melakukan uji coba plasebo terkontrol. Sementara HRQoL dapat dipengaruhi
dengan berpartisipasi dalam penelitian, hasilnya konsisten di beberapa metode penilaian dan dengan data dari
substudy QoL SHIFT plasebo terkontrol.14 Studi tersebut menunjukkan hubungan linier antara perubahan kualitas
hidup dan perubahan detak jantung; besarnya penurunan detak jantung yang terlihat dalam penelitian ini konsisten
dengan besarnya peningkatan kualitas hidup. Sebagian pasien tidak menerima beta-blocker (43%) atau ACE inhibitor
/ ARB (20%). Dapat di-ka-ta-kan bahwa hasil yang serupa akan diperoleh dengan inisi-asi paksa dan / atau dengan
peningkatan titrasidari obat ini. Dalam praktik klinis, hal ini tidak selalu memung-kinkan dan beberapa pasien bisa
menjadi tidak toleran terhad-ap obat tersebut. Hal ini lebih mungkin terjadi pada pasien usia lanjut dengan
komorbiditas dan polifarmasi. Pasien dalam LIVE:LIFE diminta untuk dipertimbangkan dan memulai ivabradine
dengan dokter penanggungjawabnya, sesuai dengan lisensinya - yaitu setelah upaya untuk mengoptimalkan terapi
lain. Sebanyak 240 pasien yang direkrut dari 44 lokasi selama 15 bulan membantah hal ini sebagai kegagalan
sistematis untuk mengoptimalkan standarperawatan. Fakta bahwa lebih dari dua perlim-a pasien memiliki diagnosis
CHF selama lebih dari 2 tahun, menunjukkan bahwa ivabradine tidak dianggap terlalu dini dalam perjalanan penyakit
untuk sebagian besa-r pasien.

Kesimpulan
Data prospektif ini, diperoleh dari beberapa lokasi diUK, memberikan wawasan tentang karakteristik pasien usia
lanjut dengan CHF di mana ivabradine diinisiasi. Komorbiditas dan polifarmasi adalah hal yang umum. Ivabradine
dapat ditoleransi dengan baik dan secara konsisten dikaitkan dengan peningkatan HRQoL, status klinis dan
fungsional selama 6 bulan pada populasi di mana perkembangan penyakit mungkin terjadi. Data ini dapat membantu
memberi informasi diskusi untuk patient-centre-d careuntuk kelompok pasien ini dan membantu membuat
keputusan klinis.

Pendanaan
 Penelitian ini didanai dan didukung oleh Servier Laboratories (UK) Ltd (IC4-16257-001-GBR).

Konflik kepentingan
Dr. Zachariah melaporkan tidak ada konflik kepentingan; D Stevens melaporkan biaya pribadi dari Servier selama
pelaksanaan penelitian dan di luar pekerjaan yang diserahkan; G Sidorowicz dan Dr. Spooner adalah karyawan
Servier selama pelaksanaan penelitian, Dr. Rowell melaporkan biaya pribadi dari Servier, selama pelaksanaan
penelitian; Dr Taylor melaporkan hibah dan biaya pribadi dari Servier, selama pelaksanaan penelitian; Prof Salek
melaporkan biaya pribadi dari Servier, selama penelitian berlangsung; Prof Kay melaporkan biaya pribadi dari Servier
selama pelaksanaan studi dan biaya pribadi di luar pekerjaan yang dikirimkan. Dr. Kalra melaporkan biaya pribadi
dari Servier, selama studi berlangsung; biaya pribadi dan lainnya dari Servier di luar pekerjaan yang dikirimkan.

Lampiran 1. LIVE:LIFE investigator

Co-chief investigators:
Paul Kalra, Portsmouth; Jackie Taylor, Glasgow, Nigel Rowell,Cleveland.

LIVE:LIFE principal investigators:

England
Abdallah Al-Mohammad, Sheffield Teaching Hospitals NHS
Foundation Trust; Ravi Assomull, London North West Healthcare NHS Trust; Kristian Bailey, Newcastle upon Tyne
Hospitals NHS FoundationTrust; Prithwish Banerjee, University Hospitals Coventry and WarwickshireNHS Trust;
John Baxter, City Hospitals Sunderland NHS Foundation Trust; Hugh Bethell, London North West Healthcare NHS
Trust; Chris Boos, Poole Hospital NHS Foundation Trust; Paul Brooksby, Mid Yorkshire Hospitals NHS Trust; Callum
Chapman, West Middlesex University Hospital;Ceri Davies, Barts Health NHS Trust; Tim Edwards, Dorset County
Hospital NHS Foundation Trust; Mohamed El-Harari, County Durham and Darlington NHS FoundationTrust;
Soroosh Firoozan, Buckinghamshire Healthcare NHS Trust; Ahmet Fuat, Carmel Medical Practice; Jamie Fulton,
Plymouth Hospitals NHS Trust; Reto Gamma, Mid Essex Hospital Services NHS Trust; Chris Gibbs, North Devon
Healthcare NHS Foundation Trust; Brian Gordon, Peterborough and Stamford Hospitals NHS Foundation Trust; Paul
Kalra, The Princess Alexandra Hospital NHS Trust; Masood Khan, West Hertfordshire Hospitals NHS Trust: Philip
Lewis, Stockport NHS Foundation Trust;
Paresh Mehta, Lewisham and Greenwich NHS Trust; Telal Mudawi, Wrightington, Leigh and Wigan NHS Trust; Preeti
Pandya, The Village Practice, Thornton-Cleveleys; Gill Payne; Doncaster and Bassetlaw Hospitals NHS Foundation
Trust; Jason Pyatt, Royal Liverpool and Broadgreen NHS Trust; Alun Roebuck, United Lincolnshire Hospitals NHS
Trust; Palaniappan Saravanan, Wirral University Teaching Hospital NHSFoundation Trust; Jaymin Shah, London North
West Healthcare NHS Trust; Jolanta Sobolewska, Pennine Acute Hospitals NHS Trust; Andrew Sharp, Royal Devon
and Exeter NHS Foundation Trust; Michael Stewart, South Tees Hospitals NHS Foundation Trust; Martin Thomas,
UCLH NHS Foundation Trust; Madhusudhan Varma, North Cumbria University Hospital; David Walker, East Sussex
Healthcare NHS Trust; John Walsh, Nottingham University Hospitals NHS Trust.
Scotland
Husnat Ahmed, NHS Dumfries and GallowayChim Lang, NHS Tayside; Stephen Leslie, NHS Highland;Alastair Pell, NHS
Lanarkshire;Jackie Taylor, NHS Greater Glasgow &Clyde.
Wales
Philip Campbell, Royal Gwent Hospital; Richard Lawrance; Betsi Cadwaladr University Health Board;Victor Sim,
University of Wales and Llandough; Dr. Zaheer Yousef, University of Wales and Llandough.
Northern Ireland
Lana Dixon, Belfast Health and Social Care Trust;Patrick Donnelly, South-Eastern Health and Social Care Trust;
Andrew Moriarty, Southern Health and Social Care Trust.

Daftar Pustaka
1. D.M. Lloyd-Jones, M.G. Larson, E.P. Leip, A. Beiser, R.B. D’Agostino, W.B. Kannel, J.M.Murabito, R.S. Vasan, E.J. Benjamin, D. Levy, Lifetime
risk for developing congestiveheart failure: the Framingham Heart Study, Circulation 106 (2002) 3068–3072
2. J.S. Gottdiener, A.M. Arnold, G.P. Aurigemma, J.F. Polak, R.P. Tracy, D.W. Kitzman, J.M.Gardin, J.E. Rutledge, R.C. Boineau, Predictors of
congestive heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study, J. Am. Coll. Cardiol. 35 (2000) 1628–1637.
3. National heart failure audit April 2014–March 2015,https:// www.ucl.ac.uk/nicor/audits/ heartfailure/documents/ annualre
 orts/heartfailurepublication14_15,Accessed date: May 2017.
4. D. Zachariah, J. Taylor, N. Rowell, C. Spooner, P. Kalra, Drug therapy for heart failurein older patients—what do they want? J. Geriatr.
Cardiol. 12 (2015) 165–173.
5. K. Swedberg, M. Komajda, M. Böhm, J.S. Borer, I. Ford, A. Dubost-Brama, G.
Lerebours, L. Tavazzi, SHIFT Investigators, Ivabradine and outcomes in chronicheart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study,
Lancet 376 (9744)(2010 Sep 11) 875–885.
6. L. Tavazzi, K. Swedberg, M. Komajda, M. Böhm, J.S. Borer, M. Lainscak, I. Ford, SHIFTInvestigators, Efficacy and safety of ivabradine in
chronic heart failure across the agespectrum: insights from the SHIFT study, Eur. J. Heart Fail. 15 (11) (2013 Nov)1296–1303.
7. Ivabradine summary of product characteristics, http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/17188, Accessed date: January 2017.
8. National Institute for Clinical Excellence, Ivabradine for treating chronic heart failureTA267, National Institute for Clinical Excellence,
London http://guidance.nice.org.uk/ta267 2012, Accessed date: January 2017.
9. G. Pietri, E. Van Ganse, M. Ferrer, O. Garin, I. Wiklund, Minnesota Living with HeartFailure Questionnaire User Manual, MAPI Research
Institute, 2004.
10. F.M. Sarullo, G. Fazio, D. Puccio, S. Fasullo, S. Paterna, S. Novo, P. Di Pasquale, J.Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 15 (4) (2010) 349–355.
11. S. Mansour, A. Youssef, M. Rayan, M.A. Saleh, Egypt. Heart J. 63 (2011) 79–85.
12. H.Y. Chan, D.S. Yu, D.Y. Leung, A.W. Chan, E. Hui, Quality of life and palliative careneeds of elderly patients with advanced heart failure, J.
Geriatr. Cardiol. 13 (5)(2016 Jul) 420–424.
13. T. Hoekstra, T. Jaarsma, D.J. van Veldhuisen, H.L. Hillege, Sanderman, I. LesmanLeegte, Quality of life and survival in patients with heart
failure, Eur. J. Heart Fail.15 (2013) 94–102.
14. I. Ekman, O. Chassany, M. Komajda, M. Böhm, J.S. Borer, I. Ford, L. Tavazzi, K. Swedberg, Heart rate reduction with ivabradine and health
related quality of lifein patients with chronic heart failure: result-s from the SHIFT study, Eur. Heart J.32 (19) (2011 Oct) 2395–2404.
15. M. Sallam, T. Al-Saadi, L. Alshekaili, I. Al-Zakwani, Impact of ivabradin-e on healthrelated quality of life of patients with ischaemic chronic
heart failure, Curr. Vasc.Pharmacol. 14 (5) (2016) 451–486.
16. C. Zugck, P. Martinka, G. Stockl, Ivabradine treatment in a chronic heart failurepatient cohort: symptom reduction and improvement in
quality of life in clinicalpractice, Adv. Ther. 31 (2014) 961–974.
17. C. Zugck, S. Stork, G. Stockl, on behalf of the RELIf-CHF study investigato-rs, Longterm treatment with ivabradine over 12 months in patients
with chronic heart failure in clinical practice: Effect on symptom-s, quality of life and hospitalizations,Int. J. Cardiol. 240 (2017 Aug) 258–264.
18. J.J. Atherton, J. Bauersachs, S. Carerj, et al., 2016 ESC Guidelines for the diagnosis andtreatment of acute and chronic heart failure, Eur.
Heart J. 18 (2016) 891–975.

Diterjemahkan dari: [International Journal of Cardiology 249 (2017) 313–318]

Soal Topik:
Peningkatan Kualitas Hidup pada Pasien Usia Lanjut dengan Gagal Jantung Diinisiasi
dengan Ivabradine: Hasil dari Studi Multi-center ProspektifcohortUKLIVE: LIFE

1. Apakah yang menjadi primary endpoint pada studiLIVE:LIFEini?

a. Angka kejadian rehospitalisasi
b. Angka kejadian mortalitas
c. Keamanan dan Tolerabilitas
d. Perubahan HRQoL.

2. Berapa jangka waktu studi LIVE: LIFE?

a. 2 bulan
b. 6 bulan.
c. 12 bulan
d. 18 bulan
e. 24 bulan

3. Metode pengukuran HRQoL pada studi LIVE: LIFE menggunakan kuesioner…

a. KCCQ (The Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire)
b. MLWHFQ (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire).
c. WHOQOL (The World Health Organization Quality of Life)
d. MQOL (McGill Quality of Life Questionnaire)
e. CHFQ (The Chronic Heart Failure Questionnaire)

4. Berapa jumlah site/center yang berpartisipasi pada studi LIVE:LIFE?

a. 44 sites.
b. 45 sites
c. 70 sites
d. 75 sites
e. 187 sites

5. Rata-rata usia pasien yang diinklusikan ke dalam stud-i LIVE: LIFE adalah 77 tahun, dan tersebar pada setiap
NYHA functional class. Berapa persen (%) kah pasien yang berada pada NYHA functional class III dan IV?
a. 42% dan 2%
b. 51% dan 7%
c. 52% dan 7%.
d. 41% dan 2%
e. 57% dan 2%

6. Perbaikansignifikanterlihat pada skorfisikal (PDS) dan juga emosional (EDS). Secarakeseluruhan, berapakah
total skor HRQOL pada saat baseline? Dan berapakah perbaikan skornya pada saat akhir studi?
a. 23 dan 4,2 poin
b. 33 dan 11 poin
c. 43 dan 9 poin.
d. 10 dan 8 poin
e. 20 dan dan 1.5 poin

7. Berikut ini merupakan komponen (parameter) pada kuesioner HRQOL yang digunakan pada studi LIVE: LIFE….
a. Kesulitan dalam melakukan perjalanan
b. Merasa membebani keluarga
c. Kesulitan dalam konsentrasi, serta merasa depresi
d. a dan c benar
 e. semua benar.

8. Komponen (parameter) manakah yang memberikan kontribusi perbaikan terbesar pada skor rata-rata
kuesioner HRQOL?
a. Kelelahan, kesulitan dalam melakukan hobi, dan sesak napas.
b. Kelelahan, kesulitan berjalan, dan kesulitan tidur
c. Sesak napas, kesulitan tidur, dan kesulitan melakukan pekerjaan rumah
d. Kelelahan, kesulitan dalam melakukan hobi, kesulitan tidur
e. Sesak napas, kesulitan dalam melakukan hobi, kesulitan melakukan pekerjaan rumah

9. Berapakah peningkatan 6 Minute Walking Test dalam 2 bulan pertama? Apakah signifikan secara statistik?
a. 17,5 dan signfikan secara statistik
b. 27,5 dan signifikan secara statistic.
c. 17,5 dan tidak signifikan secara statistik
d. 27,5 dan signifikan secara statistik

10. Berikutini yang merupakan kesimpulan dari studi LIVE: LIFE adalah:
a. Ivabradine dapat ditoleransi dengan baik dan selama 6 bulan secara konsisten dikaitkan dengan pening-
katan kualitas hidup yang signfikan.
b. Terapi dengan ivabradine meningkatkan KCCQ: sebesa-r 1,8 untuk CSS dan 2,4 untuk OSS
c. Ivabradine secara efektif menurunkan HR dan gejala gagal Jantung dalam periode studi selama 6 bulan
d. Ivabradine menurunkan BNP secara efektif serta memperbaiki kualitas hidup pasien dengan gagal jantun-g
kronis