Produksi Steril

2020
 PRINSIP
Pembuatan Produk Steril
• Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi
tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan
untuk menjamin sterilitas atau aspek mutu lain.
• Dibuat dengan persyaratan khusus untuk memperkecil
risiko pencemaran mikroba, partikel dan pirogen.
• Sangat tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan sikap
dari personil yang terlibat.
• Pemastian Mutu sangatlah penting dan cara pembuatan
ini harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode
pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan
seksama dan tervalidasi
 Pembuatan Produk Steril
• Harus dilaksanakan di ruang bersih (clean areas).
Memasuki ruang-ruang produksi
: melalui”airlocks” (ruang penyangga) terpisah
untuk personil dan bahan awal/peralatan.
• Daerah terpisah untuk :
- Penyiapan bahan awal,
- penyiapan
produk ruahan,
- pengisian
• Kategori :
- Terminal sterilization,
- Aseptik untuk
sebagian atau semua tahap
• Persyaratan untuk tingkat kebersihan ruangan :
- status “at rest” (non operasional)
- status “in operation”
 Produk steril

• Semua produk steril dibuat pada kondisi yang

terkendali dan dipantau secara teliti.
• Pelaksanaan proses akhir atau pengujian akhir tidak
dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk
menjamin mutu produk akhir dalam hal kandungan
mikroorganisme dan kandungan partikel.
 PERSONALIA
• Jumlah personil dalam area bersih
- seminimal mungkin, sesuai kebutuhan,
- terutama pada proses aseptis
• Disiplin tinggi
• Sehat
• Higiene perorangan pada standar tertinggi dan diperiksa
secara teratur
• Pelatihan : teratur,dengan topik minimal :
– pembuatan obat steril
– higiene dan disiplin
– mikrobiologi dasar
 Prosedur
Tersedia Prosedur tetap mengenai :
• Berganti pakaian di ruangan bersih (B,C dan D)
• Tingkah laku dan cara bekerja diruang bersih
• Higiene perorangan dan kebersihan diri
• Larangan-larangan buat pekerja di ruang produksi
steril
 Klasifikasi Kebersihan Ruang
Produksi
• Tingkat kebersihan ruang/area untuk pembuatan obat
hendaklah diklasifikasikan sesuai dengan jumlah
maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk
tiap kelas kebersihan sesuai tabel di CPOB
• Kelas A, B, C dan D adalah kelas kebersihan ruang
untuk pembuatan produk steril.
• Kelas E adalah kelas kebersihan ruang untuk
pembuatan produk nonsteril
• Kelas F : ruang kemas sekunder
• Kelas G : gudang
 Parameter untuk kelas-kelas
higiene
 Jumlah partikel di udara lingkungan
 Jumlah mikroba di udara lingkungan dan
pada permukaan obyek
 Jumlah pergantian udara
 Kecepatan alir udara, pola aliran udara
 Filter ( jenis, posisi )
 Perbedaan tekanan (‘pressure diffrential’) antar
ruang,
 Temperatur,
 Kelembaban (RH)
 Cahaya
 Klasifikasi Partikel Udara
Kelas At rest (non operasional) Operasional

Jumlah maksimum partikel/m3 yang diperbolehkan

untuk kelas setara atau lebih tinggi
≥ 0,5 µm ≥ 5 µm ≥ 0,5 µm ≥ 5 µm

A 20 3.520 20
3.520
B 29 352.000 2.900
3.520
C 2.900 3.520.000 29.000
352.000
D 3.520.000 29.000 Tidak Tidak
ditetapkan ditetapkan
E 3.520.000 29.000 Tidak Tidak
ditetapkan ditetapkan
Definisi Status HVAC Ruangan

as built at rest In operation

air air air

Desain Statik Dinamik

 Batas yang disarankan untuk Cemaran
Mikroorganisme Ruang Bersih (nilai rata-rata)
Batas Cemaran Mikroorganisme (nilai rata-rata)
Kelas Air sample Settle plate Contact plates Glove print 5
(dia.90 mm) fingers
(cfu/m3) cfu/4 jam *) (dia.55 mm) cfu/gloves
cfu/plate
A <1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -

D 200 100 50 -

*) Dapat dipaparkan kurang dari 4 jam

CNC = Controlled Nonclassified
 Produk dengan Sterilisasi Akhir
(terminal sterilization)
Pembuatan :
• Kelas D : untuk penyiapan bahan awal
• Kelas C : untuk penyiapan produk dengan risiko
kontaminasi tinggi
(misalnya produk yang secara aktif mendukung
pertumbuhan mikroba, produk yang diproses di dalam
tangki yang tidak tertutup)
 Produk dengan Sterilisasi Akhir
(terminal sterilization)
Pengisian :
• Kelas C : untuk pengisian pelbagai bentuk sediaan
(salap,krim,suspensi dan emulsi, sebelum sterilisasi akhir)
• Kelas A (latar belakang C) : untuk pengisian produk dengan risiko
kontaminasi tinggi :
- proses pengisian lambat,

- wadah dengan leher yg lebar,

- terbuka selama beberapa detik sebelum

penutupan.
A

C
 Sediaan Aseptik
• Penanganan bahan awal :
- Kelas D : untuk bahan awal setelah pencucian
- Kelas A ( latar belakang B) : untuk bahan awal dan komponen
steril.

• Pembuatan Larutan :
Dilakukan di :
- Kelas C : untuk larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi.
- Kelas A (latar belakang B) : untuk larutan (jika tidak dilakukan
filtrasi).
 Sediaan Aseptik
• Penanganan dan Pengisian :
Dilakukan di kelas A (latar belakang B) :

a. Untuk produk yang dibuat secara aseptik.

b. Untuk salap steril,krim,suspensi dan emulsi

(jika tidak dilakukan penyaringan)

B
 PENGOLAHAN
Minimalkan kontaminasi :
bahan awal
wadah dan komponen
cara bekerja
 PENGOLAHAN
Komponen, wadah dan peralatan
harus diberi identitas yang jelas
hindarkan re-kontaminasi
harus disterilkan dan dimasukkan melalaui
otoklav/oven berpintu ganda yang terpasang di
dinding ruangan
– perhatikan interval :
Pencucian – pengeringan – sterilisasi dan
penggunaan
- Harus secepat mungkin
- Buktikan dengan validasi
 PENGOLAHAN(2)
• Preparasi larutan :
1. Jeda waktu setelah penyampuran/
pelarutan dan sterilisasinya sependek
mungkin,
●Tetapkan waktu, buktikan dengan
validasi
2. Total volume larutan yang dibuat
●Jangan melebihi kemampuan mesin
pengisi/ hari,
●Hindarkan adanya sisa larutan.
●Isi dan sterilkan dalam 1 hari
 STERILISASI
Metode :
1. Uap panas basah,
2. Panas kering, atau
3. Filtrasi (proses pengisian aseptis)
4. Radiasi
5. Gas
Metode pilihan : uap panas basah
SUMBER KONTAMINASI
 Sterile Manufacturing Process
(Injection,terminal sterilization)
IPC

a. Starting dissolving Filtration

weighing
materials

A/C

Filling & sterilizing

b. WFI
sealing

c
c
F
D sterilizing

c. ampoules washing
 Sterile Manufacturing Process
(Injection,Aseptic)
IPC

a. Starting Dissolving Filtration

Weihging
Materials

A/B

Filling &
b. WFI Leak test
sealing

C
F
Sterilizing
D

c. Ampoules Washing
 Packaging
pass
Sterile QC
ampoules test selection
reject

Reprocess/ pass
QA Finished
destroy packaging appr goods

reject
Packaging
materials

F
 Studi Kasus
• Pada waktu sterilisasi akhir produk injeksi
dengan otoklaf aliran listrik terputus,
padahal proses sterilisasi baru
berlangsung 10 menit.
• Perbaikan otoklaf memerlukan waktu 1
jam.
• Tindakan apakah yang harus dilakukan
oleh industri tersebut ?